专利名称：高溶解度小檗碱在制药中的应用的制作方法 随着人们生活水平的不断提高和人类平均寿命的不断延长，身体健康已被视为人生幸福的首要标志，但一些常见病、多发病、疑难病的患者不断增多。被世界卫生组织(WHO)和国际糖尿病联盟(IDF)列为危害人类健康的第三大疾病——糖尿病正在全球迅速蔓延。世界上糖尿病患者超过一亿五千万人，我国已达四千万，并有逐年增多的趋势。有关专家预言，糖尿病将在我国爆发性流行。目前治疗糖尿病的口服药主要是磺脲类、双胍类药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂。磺脲类药常会发生严重的低血糖反应和食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化系统反应及肝功损害等；双胍类药也会出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等副作用，并对肝肾功能有损害，严重者还会发生乳酸酸中毒；α-葡萄糖苷酶抑制剂常出现腹胀、腹泻、胀气等症状，个别出现严重肝损害(中国糖尿病杂志，1999；2125)。2001年我国上市了一种“新一代胰岛素增敏剂”——英国葛兰素史克制药公司花了二十年时间和数亿美元研制成功的噻唑烷二酮类新药——文迪雅(罗格列酮)。此药能使机体对胰岛素的敏感性增加，并能“直击胰岛素抵抗，长期控制2型糖尿病”，“与其它降血糖药物联合应用，加强了对2型糖尿病的血糖控制。”(文迪雅广告语)文迪雅这些独特疗效解决了医学上的重大难题，推动了治疗糖尿病技术的进展。为此，发明文迪雅的史蒂夫博士于2001年获得了代表医学界最高水平的“医药研究学会奖”。该药于2002年5月在北京召开的第5届国际糖尿病联盟西亚太区大会上被推荐为“糖尿病患者的一线基础用药。”此后我国几位医学专家相继发表文章赞扬“文迪雅的问世，无疑堪称一座新的丰碑，一座具有划时代意义的里程碑”，是“历史性突破”，“革命性药物”。由于文迪雅是世界上第一个显著降低胰岛素抵抗的药物，获此诸多殊荣，当之无愧。美中不足的是，文迪雅尚存某些不尽人意之处1、不大不小的“不良反应——轻、中度的贫血和水肿。有加重充血性心衰的危险。”(引号内为该药说明书原文)。另有多家研究报告和报道，应用文迪雅还出现“体重增加，上呼吸道感染，损伤，头痛等副作用。”(辽宁实用糖尿病杂志，2002；115、55。2002；355。中国医药报，2002.9.21，8版。)2、见效慢、疗程长——据文献记载，服用文迪雅26周，空腹血糖平均下降2.1～2.8mmoI/L；我国—项对442名2型糖尿病患者加用文迪雅24周后研究结果显示，空腹血糖平均下降1.5mmoI/L。(辽宁实用糖尿病杂志，2002；154。)因此，病人必须服药近半年之久才能获得这点疗效。3、价格昂贵-—每片高达17.09元。(糖尿病之友，2002；238。)糖尿病人每日用量1～2片(据报告，若此剂量不能有效控制血糖，可加量至每日3片)，即使单服此药，每月也要500～1000元费用。低收入患者可能有相当一部分会望价兴叹，受用不起。从上世纪八十年代起，一些学者对临床上常用的盐酸黄连素进行了大量的研究和报道并提出盐酸黄连素可以治疗糖尿病和癌症等疾病(见表1)，但因盐酸黄连素的溶解度很低，导致疗效太差，一些医学专家对此作的“临床研究并没有达到治疗效果”。为此，以上说法至今未能得到卫生部门的确认和实施。黄连素别名小檗碱，系异喹啉生物碱，是黄连等植物的有效成份。从黄连等中药提取得到的黄连总生物碱经进一步分离出的单体小檗碱主要有盐酸小檗碱(盐酸黄连素)、枸橼酸小檗碱(枸橼酸黄连素)、硫酸氢小檗碱(硫酸氢黄连素)、硫酸小檗碱(硫酸黄连素)和磷酸小檗碱(磷酸黄连素)。各种小檗碱的溶解度差异很大(见表2)。《中华人民共和国药典》一部、二部均在“凡例”中指出“溶解度是药品的一种物理性质，可在一定程度上反映药品的纯度。”据邓来送撰文“有些药材的有效成份难溶于水或不溶于水，也可能因互溶现象而溶解一点，但毕竟有些有效成份自白浪费了。”(中药制用经验录，中国中医药出版社，1992，64～65。)国际新药研究者近年非常重视生物药剂学分类系统(BCS)在药物研发过程中的重要作用。BCS把药物根据其溶解度和肠道的膜通透性的高低分为四类，将高溶解度列为第一类药物的首要标准。中药大多溶解度较低，膜通透性较高，属于BCS中的第二类药物。美国药学会一位前主席指出，药物的发现和研究人员从一开始就要关注药物的溶解度等情况，从而可以避免后期临床前和临床研究的失败，提高新药开发的成功率。(中国医药报，2002.8.10，8版。)因此，小檗碱溶解度的高低也同样能直接对其生物利用度和应用范围及临床疗效的大小具有举足轻重的影响。
部分小檗碱曾经生产注射剂作为人用抗菌药，因会发生严重不良反应，甚至致人死亡。为此，小檗碱注射剂在十多年前已被禁用。此后至今，人们仍长期服用盐酸小檗碱(见说明书附图的图1)，但其溶解度很小，口服吸收很差，血药浓度甚低，仅用于抗菌。其它几种溶解度较高的小檗碱虽易溶于水，口服吸收性好，可充分发挥药效，但只作兽用抗菌药(硫酸黄连素注射液，见图2)或作化学试剂。国家明文规定人药、兽药必须严格分离、禁止混用；化学试剂不属于药品，不可用于医疗。至今为止，在临床使用和药店销售的口服“黄连素”都是单一的盐酸黄连素。因此，人类长期服用的“黄连素”实际上还是盐酸黄连素，并未包括用作兽药和试剂的其它黄连素。人们常说的“黄连素”仅是对盐酸黄连素的简称，而在医药书刊和该药包装物上则标明其全称。长期以来，药用黄连素无论在国家药典或药物手册或兽药规范或该药瓶签上都只载明是“抗菌药，用于肠道感染。”就连生产各种小檗碱的制药企业在其产品(原料药或人、畜药品等)的使用说明及适用范围中除了抗菌之外都未提及可用于人类治疗糖尿病及其它疾病的用途。
根据上述情况并结合各图、表对比分析，可发现几条规律1.目前，不论是人用还是兽用的小檗碱都属于抗菌类药物，都未用于治疗糖尿病和其它医疗用途。
2.用于人体的只有溶解度很低的盐酸小檗碱，说明在临床应用和实验研究中使用的也是盐酸小檗碱。
3.对小檗碱，病人适宜口服，禁止注射；动物则相反不宜口服，适用注射。
4.小檗碱的溶解度越高，生物利用度越大，药理作用越强，治疗效果越好。
5.人类只服用低溶解度的小檗碱，兽类全使用高溶解度的小檗碱。
第5条中的在今天看来很不公平的现象以及人类不可服用兽药所形成的技术偏见至今已持续了几十年，导致人们不去考虑动物药用于治疗人体疾病的可能性，长期阻碍人们对该技术领域的研究和开发。如果将兽用的硫酸黄连素等高溶解度小檗碱改进剂型，制备为人用口服药品，极大改变该物质的给药途径，使其活性物质的生物利用度提高，毒性降低，稳定性增加，加上它们的溶解度比人用的盐酸小檗碱提高了许多倍，可以促进药物吸收，充分发挥药效，促使疗效大幅度提高，由此可扩大医疗用途，广泛用于治疗和预防人的糖尿病或其并发症等多种疾病。


本发明的目的在于提供除了盐酸小檗碱以外的其它小檗碱在制备治疗或预防糖尿病及其它某些疾病的药物中的新用途。所述小檗碱还包括高溶解度的小檗碱和枸椽酸小檗碱、硫酸氢小檗碱、硫酸小檗碱和磷酸小檗碱以及从植物中提取、化学合成或其它方法获得的上述小檗碱。
所述的高溶解度的小檗碱是指能在不到500份(重量)水中溶解的小檗碱，优选的小檗碱是在水中的溶解度为1∶100(重量)，最好是1∶30(重量)，甚至于1∶15(重量)。
实际上，本发明涉及高溶解度小檗碱在制备治疗或预防糖尿病或其并发症的药中的应用。
涉及高溶解度小檗碱在制备治疗或预防肿瘤或癌症的药中的应用。
涉及高溶解度小檗碱在制备人用抗菌药中的应用。
所述的糖尿病并发症包括高血压、高血脂、心律失常、胆囊炎、胃或十二指肠溃疡。由于糖尿病容易并发全身各科和多系统的感染，感染又可诱发或加重糖尿病，二者相互影响、互为因果。因此，本发明的高溶解度小檗碱还可用来治疗和预防糖尿病并发的消化系统或呼吸系统感染性疾病和外科或妇科或五官科感染性疾病(如胃炎、胆道感染，呼吸道感染、大叶性肺炎、小儿肺炎、肺脓疡、肺结核、急慢性支气管炎、白色念珠菌感染、肾盂、肾炎、肝炎，皮肤化脓性感染、痈、疖、痞、脓肿、淋巴腺炎、瘭疽、乳腺炎、脓疱疮、指骨髓炎、指或趾部化脓性感染、阴道炎、附件炎、宫颈糜烂，沙眼、结膜炎、眼缘睑炎、麦粒肿、角膜炎、中耳炎、外耳道炎、鼻炎、颌窦炎、急慢性扁桃体炎、口腔颌面部炎症、疮疹性口炎、复发性口炎、口腔粘膜溃疡等各种急性感染、重症感染、细菌性感染、病毒性感染性疾病以及多种不同病原体、不同部位甚至不同病变性质的感染性疾病)的药中的应用。

据《试剂手册》(中国医药公司上海化学试剂采购供应站编，上海科学技术出版社出版，1985年11月第二版)第178、179页记载，化学合成的硫酸氢小檗碱、硫酸小檗碱还可用于检验硝酸盐等的化学试剂。其结构式及有关说明见图3、图4。
在本发明的另一个实施方案中，选用任何一种或两种以上的除了盐酸小檗碱之外的其它小檗碱或者采用高溶解度(能在不到500份水中溶解的)小檗碱(其中包括枸橼酸小檗碱、硫酸氢小檗碱、硫酸小檗碱和磷酸小檗碱)原料药粉末按常规方法制备成药品；也可使用任何一种或两种以上的上述小檗碱原料药或其制剂与其它任何物质(药物或药剂学可接受的辅料组分)按常规方法组合或制备的药品用于治疗或预防糖尿病或其并发症、肿瘤与癌症以及制备人用抗菌药物等。其制剂是药剂学所述的除了注射剂之外的任何一种剂型——口服制剂包括胶囊剂和片剂，成人每次服小檗碱0.3～1.2g，每日3次，在每餐前2小时服用，必要时加服一次。疗程一般1～3个月。由于糖尿病系终身性疾病，在血糖正常后，需少量服药维持。内用、外用制剂包括散剂、膜剂、软膏剂等适用制剂，将药物直接应用于患处。上述药物和制剂不仅可用于治疗和预防糖尿病、肿瘤或癌症、人体各种感染，还可分别用于治疗和预防糖尿病并发症常见的高血压、高血脂、心律失常。胆囊炎、胃或十二指肠溃疡和呼吸系统或消化系统感染性疾病、外科或妇科或五官科感染性疾病。在上述小檗碱中，优选目前作为兽用注射剂的硫酸小檗碱，其它小檗碱也可使用。这些小檗碱在制药和应用中还可产生一系列的新产品，主要新产品名称见表3。
为了更好地理解本发明的实质，下面将应用硫酸小檗碱等治疗糖尿病的结果来说明其在制药领域中的新用途。
实施例1动物实验A1(硫酸氢黄连素)和A2(硫酸黄连素)抗高血糖试验报告1、实验目的通过动物试验，观察A1和A2对高血糖动物的降血糖作用。
2、受试药品A1和A2均系黄色粉末，试验前用温开水溶解到所需浓度供动物灌胃(i.g.)。
3、试验动物km小鼠购自上海复旦大学实验动物科学部，清洁级，许可证scxk沪2002-002号。
4、主要试剂链佐菌素(streptozotocin)系Sigma产品，分析纯，用0.05mol/L柠檬酸配成1.5％溶液。
5、试验方法取禁食24小时Km小鼠，雄性，体重18.0～22.5g，尾静脉注射链佐菌素150mg/kg，二日后从眼球后静脉取血按葡萄糖氧化酶法测定各鼠的空腹血糖值。选取空腹血糖超过9.5mmol/L的小鼠用于本实验。取高血糖Km小鼠40只，按血糖值随机分为4组，分别i.gA1 2.4g/kg，A2 2.4g/kg，优降糖50mg/kg(阳性对照组)以及水0.3ml/10g，另外，10只血糖值正常小鼠亦i.g水0.3ml/10g。以上均每日一次，连续七日，并于末次给药后24小时，所有小鼠再次取血测空腹血糖值，按下式计算血糖升高抑制率。实验结果进行t检验。
血糖升高抑制率(％)＝[1-(给药组血糖值-正常组血糖值)/(模型组血糖值-正常组血糖值)]×100％6、试验结果见表1表1A1和A2对高血糖小鼠的降血糖作用(n＝10)血糖(mmol/L) 血糖升高药 物 药前 药后 抑制率(％) P值(正常组)水0.3ml/10g6.06±0.59 6.11±0.49 ＜0.001(模型组)水0.3ml/10g13.56±1.9615.21±1.34优降糖50mg/kg 13.41±2.0511.52±1.3340.55＜0.001A12.4g/kg 13.56±2.0213.43±1.7419.56＜0.05A22.4g/kg 13.56±1.9413.31±1.5920.88＜0.057、试验结论A1、A2在剂量2.4g/kg连服七日，对链佐菌素诱发的小鼠高血糖症具有一定的降血糖作用，提示二药对2型糖尿病有一定疗效。
实施例2临床试验选择经确诊为2型糖尿病患者共35例，其中男性20例，女性15例；初发者25例，复治者10例；空腹血糖＜8.33mmol/L6例，8.33～13.9mmol/L24例，＞13.9mmol/L5例。患者均有不同程度的多饮、多食、多尿、易饥症状。在严格控制饮食的基础上，单用高溶解度的小檗碱治疗，将硫酸小檗碱等制成胶囊剂，每粒0.3g。根据各人病情轻重、病程长短和近日餐前空腹血糖水平等情况，每人每次服1～4粒(从最小剂量逐渐增加)，每日3次。个别原有黎明现象(凌晨4～8时血糖升高)，可在凌晨2时加服1次。疗程一般1～3个月。全部病例除2例因年龄较大及伴有严重并发症疗效不佳外，其余33例的空腹血糖均降至正常或接近正常水平，临床症状消失，无明显副作用，血糖正常后均未出现低血糖反应。其中12例伴发的高血压降至正常范围，9例高脂血症显著降低。如患者吴××，于1998年11月15日被医院确诊为2型糖尿病，当时空腹血糖12.7mmol/L。经服用硫酸小檗碱胶囊，每次3～4粒，每日3次。4周后血糖开始下降，8周后血糖稳定，至今已四年多空腹血糖保持在4.87～6.12mmol/L范围，长期未再上升。原有的高血压降至正常水平，血总胆固醇显著降低，心律失常、胸闷和手足麻痛等症状消失。现每次服1～2粒，每日3次，维持血糖保持正常。上述35例患者按照卫生部发布的《新药(中药)治疗消渴病(糖尿病)临床研究的技术指导原则》规定的疗效标准统计，总有效率达94.28％。表明应用高溶解度小檗碱治疗糖尿病的疗效确切，并可重复实现。
实施例3采用高溶解度小檗碱(优选硫酸小檗碱)与鱼腥草素联合制成的药物具有协同抗菌抗病毒作用且无拮抗作用并能大幅度降低它们对机体的抗药性，在防治病菌病毒性感染的疾病方面可获得更好的疗效。
制备其联合制剂的配方为优选重量百分比范围是硫酸小檗碱50～80％，鱼腥草素20～50％。
制备其联合制剂的配方的最佳重量百分比是硫酸小檗碱20％。鱼腥草素30％。
以上两药依量按常规混合制备成口服制剂(优选胶囊剂或片剂)。成人每次口服0.3～1.2g(从最小剂量起逐渐增加)，一日三次，在每次饭后各服一次，病情较重者在晚睡前加服一次。
上述配方中的鱼腥草素也可换用其它抗菌药与高溶解度小檗碱混合制备，但采用鱼腥草素的效果较佳且价格低廉。
几年来应用上述药物治疗40多例的扁桃体炎、流行性感冒、重症感冒、尿道炎等均获得满意疗效，特别是对提高机体免疫力和治疗或预防呼吸道感染性疾病，具有较好的效果。现正在试用于当前流行的非典型肺炎。
本发明应用的高溶解度小檗碱制备的药物还具有以下有益效果1、药物安全高效这些小檗碱易溶于水，能被机体完全吸收，故血药浓度增高，生物利用度随之提高，可充分发挥药效，在疗效上大幅度超过常用的盐酸小檗碱，特别是将硫酸黄连素改进为口服制剂，可避免经注射给药所带来的严重不良反应，服用非常安全。
2、可降餐后血糖糖尿病人普遍存在餐后血糖升高现象，在治疗中大多要加服α-葡萄糖苷酶抑制剂(目前只有德国的“拜糖苹”和日本的“倍欣”两种西药)。应用本发明所述的小檗碱制剂，在降低空腹血糖过程中还对餐后高血糖具有较强的控制作用。若在餐前约2小时服用，可获最佳效果，能在一定程度上控制餐后血糖升高，可不服或少服其它降餐后血糖药。若能同时严格控制饮食和甜食，餐后2小时血糖也可与空腹血糖一样能基本保持在正常或接近正常范围，这对于2型糖尿病人预防糖尿病大血管和微血管合并症的发生有着更重要的意义。
3、恢复胰岛功能它们对病变的胰岛具有修复作用，可促使胰岛β细胞再生及功能恢复，纠正代谢紊乱，激活β细胞正常分泌胰岛，对糖耐量低减(IGT)和轻、中症糖尿病患者的疗效非常明显；对病情较重的患者，通过延缓及阻断β细胞的破坏和衰竭，使病情不再呈进行性发展，达到长期控制糖尿病的目的。
4、调节酸碱平衡由于人们生活水平提高引起膳食结构改变，大量摄入高蛋白、高脂肪、高糖类食物，常使体液呈弱酸性。有关资料表明，70％的疾病发生在酸性体质的人身上。酸性体质导致组织器官功能下降，免疫力下降，胰岛素敏感性下降，容易引起和加重糖尿病、高血压等一系列疾病。小檗碱属于季铵型生物碱，也是一种有机碱，在治疗糖尿病的同时可调节体液酸碱平衡，改善体内环境，形成良性循环，有利于糖尿病及其并发症的治疗和预防。
5、具有缩尿作用糖尿病的典型症状是“三多一少”，血糖越高，尿量越多。应用本发明后，尿量明显减少，病情逐渐减轻。若在晚睡前加服一次，可减少夜尿次数。
6、降低胰岛素抵抗(IR)它们具有增加胰岛素敏感性的作用，可减轻胰岛素抵抗，还可对抗外源性葡萄糖引起的血糖升高并且不增加胰岛素分泌，其降糖机制与胰岛素无关，β细胞由于负担减少而得到休息和恢复。
本发明应用的小檗碱与文迪雅的作用机制基本相同，都可增加机体对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，避免β细胞功能衰竭。二者都具有降低空腹血糖和餐后血糖，单用只降低高血糖不引起低血糖，以及降低血压、血脂等作用。前者还可直接修复病损的胰腺组织，从源头上扶正祛邪，促使胰岛β细胞恢复正常分泌胰岛素功能，从根本上清除病源，其降糖效果并不低于文迪雅，还可同时防治各种感染及某些糖尿病并发症，并且不存在后者那三项缺点。
7、符合质量标准它们对糖尿病等疾病疗效确切，质量稳定，副作用轻微，无低血糖危险。由于其原料采用单味中药提取而得，有效成分清楚，作用明确，有可控的质量标准，符合药物应具备的“安全、有效、可控、稳定”的国际质量标准，也是中药现代化的惟一标准。
8、理想降糖药物本发明采用的小檗碱符合选择治疗糖尿病口服药物应具备的下列最理想条件①改善糖耐量和胰岛素抵抗；②降低高血糖不引起低血糖；③不刺激胰岛β细胞，不增加其负担，保护或恢复β细胞功能；④能改善血压、血脂异常；⑤不增加体重；⑥无严重的毒副作用。
9、利于防治肿瘤小檗碱具有抗癌活性，对艾氏腹水癌和淋巴瘤NK/LY细胞等有抑制作用，其机制在于抑制葡萄糖的利用及其与核酸的相互作用。高溶解度小檗碱可进一步提高机体抑癌、抗癌能力，对细菌毒素及癌细胞有更明显的解毒效应，可阻断促癌物质对具有潜在促癌细胞转变或真正的癌细胞，对防癌能发挥巨大作用。
10、医疗用途广泛糖尿病患者免疫力低下，容易诱发多种急慢性并发症和各种感染，本发明采用的小檗碱对人体的用途甚广，除了可降血糖、治疗肿瘤或癌症外，还对糖尿病合并的高血压、高血脂、心脏病等心血管疾病和多系统与各科感染性疾病等多种并发症具有较好的治疗和预防作用，对于减轻病情，促进康复具有积极的效果。
本发明的优点在于1、本发明对兽用抗菌药物和化学试剂等高溶解度小檗碱发掘了新的医药用途，开拓了多方面的应用前景。
2、本发明使用的药物原料来源丰富、制备工艺简单、生产成本低廉、药理作用甚强、应用范围广阔。四川省成都市高新植物原料药厂有生产各种小檗碱。
3、本发明对糖尿病轻中症患者可单独使用，病情严重者可与胰岛素等药物配合使用，减少了其它降糖药的用量，效果明显增加。


图1是人用药品盐酸黄连素片标签；图2是兽用药品硫酸黄连素注射液标签；图3是硫酸氢黄连素结构式及有关说明；图4是硫酸黄连素结构式及有关说明。
表1.研究盐酸小檗碱用于降糖等的部分资料

续表

续表

表2.主要小檗碱简况表

注 (1)溶解度数据引自《中药化学)》，吴立军主编，刘焱文撰文，中国医药科技出版社，2001，48。
(2)本发明中小檗碱溶解度高低的标准以人用药品盐酸小檗碱在水中的溶解度数据为分界线。
(3)本发明所述的高溶解度小檗碱是指能在不到500份水中溶解的各种小檗碱。
表3.应用高溶解度小檗碱可产生的主要新产品

注其它的内用、外用制剂根据不同的用途和剂型(如散剂、膜剂等)可产生不同的新产品及其相应的新名称。
表2.主要小檗碱简况表

注 (1)溶解度数据引自《中药化学》，吴立军主编，刘焱文撰文，中国医药科技出版社，2001，48。
(2)本发明中小檗碱溶解度高低的标准以人用药品盐酸小檗碱在水中的溶解度数据为分界线。
(3)本发明所述的高溶解度小檗碱是指能在不到500份水中溶解的各种小檗碱。
表3.应用高溶解度小檗碱可产生的主要新产品

注其它的内用、外用制剂根据不同的用途和剂型(如散剂、膜剂等)可产生不同的新产品及其相应的新名称。


本发明涉及高溶解度小檗碱在制备治疗或预防糖尿病及其并发症等药物中的应用，所述的小檗碱是除了盐酸小檗碱以外的其它小檗碱以及能在不到500份水中溶解的高溶解度小檗碱和兽用小檗碱，它们易溶于水，可促进机体对药物的吸收，充分发挥药效，促使疗效大幅度提高，具有降低血糖和治疗人体某些疾病的作用，可用于治疗和预防糖尿病及其并发症、肿瘤或癌症和人体各种感染性疾病。