专利名称：小檗碱的药用用途的制作方法小檗碱为一种异喹啉生物碱，分子式[C20H18NO4]+，又称黄连素、小蘖碱、 小檗硷、盐酸黄连素、盐酸小蘖碱、盐酸小檗碱、盐酸小檗硷，存在于小檗科等4 科10属的许多植物中，小檗碱从乙醚中可析出黄色针状晶体。熔点145"C。溶于 水，难溶于苯、乙醚和氯仿。小檗碱为一种季铵生物碱，其盐类在水中的溶解度 都比较小，例如盐酸盐为1 : 500，硫酸盐为1 : 30。小檗碱从水或稀乙醇中析出 的晶休带有5.5分子结晶水；若从氯仿、丙酮或苯中结晶，也带有相应的结晶溶剂 分子。小檗碱用不同的碱处理，可得到季铵式、醛式和醇式等三种不同形式的小 檗碱，其中以季铵式最稳定。小檗碱对溶血性链球齒、金黄色葡萄球菌、淋球菌和弗氏、志贺氏痢疾杆菌均有抗菌作用，并有增强白rfn.球吞噬作用。小檗碱的盐酸盐(俗称盐酸黄连素)已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定疗效；抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑菌作用，其中对溶血性链球菌、金葡菌、霍乱弧菌。脑膜炎球 菌、志贺痢疾杆菌、伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用，低浓度时抑菌， 高浓度时杀菌。对流感病毒、阿米巴原虫、钩端螺旋体、某些皮肤真菌也有一定 抑制作用。体外实验证实黄连素能增强白细胞及肝网状内皮系统的吞噬能力。痢 疾杆菌、溶血性链球菌、金葡菌等极易对本品产生耐药性。本品与青霉素、链霉 素等并无交叉耐药性。口服吸收差。注射后迅速进入各器官与组织中，血药浓度 维持不久。肌注后的血药浓度低于最低抑菌浓度。药物分布广，以心、骨、肺、肝中为多。在组织中滞留的时间短暂，24小时后仅剩微量，绝大部分药物在体内代谢清除，48小时内以原形排出仅占给药量的5%以下。
我们在临床研究中，意外的发现小檗碱具有治疗心血管疾病的作用，特别是 针对冠心病具有很好的治疗作用，药效学实验表明，小檗碱在治疗心血管疾病具 有优良的药理活性。
本发明通过以下技术方案实现的。
小檗碱在制备治疗心血管疾病药物中的应用。
其中所述的心血管疾病为冠心病。
药理实验 实施例1
对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用 实验方法
取健康SD，体重240-260g，随机分组空白对照组、复方丹参滴丸组、小檗 碱组。置于相同环境预词养2天，自由饮食。预词养结束后，进行实验，动物称 重，乌拉坦按腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸 机。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、 皮下组织、胸前肌肉及筋膜，用1血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌，打开胸腔 及心包膜，记录心电图，撑开肋骨,用左手四指托住大鼠右恻胸腔，助手用眼禾斗镊 将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左 心耳下方用无创小圆针带丝线穿线，进针深度为，宽，穿线后记录心电图，经灌 胃给予药物，给药10min后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位， 两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或II导联S-T段弓背向上抬高大于O.lmv并持续0.5h以上为结扎成功标志(S-T段无改变者淘汰)。 结扎后lOmin再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，并记录 再灌注即刻心电图，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主 呼吸，气管切口不做处理，采解剖取心脏，冰生理盐水洗去残血，剪去心房及右 心室，立即放入冰箱中冷冻。将心脏在冰箱中冷冻，自心尖向心底平行房室沟方 向将左室切成相等厚度的5片，放入1XTTC染液屮，37"C染色10min，未坏死区 为暗红色，坏死区呈灰白色。数码相机拍照。将坏死区和非坏死区分别称重，计 算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围。
检测指标分别为，心肌梗死范围。实验结果详见表l:
表1对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致心肌缺血/再灌注损伤心肌梗死范围
(%)的影响(x ±s)
组别剂量(mg/kg)心肌梗死范围(％)
对照组—26.94±9.51
复方丹参滴丸组507.99±2.52**
小檗碱组508.17±1.22**
注:与对照组相比，*P<0.05，** PO.Ol,*** P<0.001 。
实施例2
对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致大鼠心肌缺血/再灌注模型血清中
SOD活性、MDA含量的影响
表2对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致大鼠心肌缺血/再灌注模型血清中SOD
活性、MDA含量的影响
组别 剂量(mg/kg) SOD (U/ml) MDA (nmol/ml)
对照组 ^ 199.33±肌57 20.34±9.85
复方丹参滴丸組 50 271.30±50.20* 7.64iU8**
小檗碱组 50 269.57±48.57* 7.89±1.03** 注与对照组相比，*P<0.05,**P<0.01。
实施例3
对狗心肌缺血保护作用实验动物Beagle狗，体重7.5-10kg。
实验方法取实验狗，分为生理盐水组、复方丹参滴丸组、小檗碱组，给药 组分别在狗灌胃给药，给药量每次25mg/kg，生理盐水组等容不等量，每天给药3 次，连续给药7天，给药第3天后用戊巴比妥钠静脉麻醉，气管插管，接人工呼 吸机加以正压呼吸，从左侧第五肋开胸，剪开心包，暴露心脏，将心包切开缘缝 于胸壁，在左冠状动脉前降支分二期结扎，并缓慢iv利多卡闲以防结扎前可能引 起的心室颤动，随后缝合心包及胸壁。心梗后24h，狗经戊巴比妥钠麻醉后处死， 迅速取出心脏，切除大血管和脂肪组织，核对前降支结扎点的位置，称全心重， 然后切除右心室和左右心房，留下室中隔及左心房，称得左心室重，从心尖和开 始与前降支垂直方向将左心室切成2-3mm厚的肌片，浸于硝基四唑蓝溶液(NBT) 中染色30min，剪下缺血区心肌组织称重，计算心肌梗塞范围，即心梗范围=缺 血区重/左心室重x100。/。，结果见表3。
表3对狗心室梗塞范围的影响
组别全心重 (g)左室重 〔g)缺血区重(g)心梗范ffl (%)
生理盐水组68.17±5.8241.91±5.6914.03±1.8233.48±1.69
复方丹参滴丸组66.51±4.3440.99^5.067.65±1.1318.67±1.24**
小檗碱组66.92±5.2240.84±4.817.60±1.2418.61±1.32**
注与生理盐水组比较，**P 〈0.01。
临床实验例
临床冠心病志愿者30例，其中男性19例，女性11例，平均年龄53.7岁，给 予小檗碱10天，有效率达到93.34%。


本发明公开了一种药物的新用途，其特征在于小檗碱在制备治疗心血管疾病药物中的应用，特别是冠心病药物中的应用；药理学和临床实验研究表明，本发明小檗碱对心血管疾病具有很好的治疗作用。