专利名称：一种药物控释纳米纤维及其制备方法在传统的肌肉注射和口服给药的方式 中，药物进入血液，药剂成分在血液中的浓度大幅度上升，然后，在循环系统、泌尿系统及肝降解等作用下，大部分药物就会被排出体夕卜，使得血液中药物浓度降低到初始水平，这样的给药方式有着明显的缺点药物对机体细胞的毒害作用大；增大了肝肾系统的负担；药物的副作用过大，生物利用率低；药物释放速度过快，维持的药物有效浓度时间短，导致需要频繁给药，使身体产生耐药性，抗药性。改善这些缺点的方法就是开发合适的药物载体，使药物发挥作用不再仅仅依靠药物本身的性质，而是通过药物载体改变药物在体内分布并将药物输送到靶向器官，起到治疗疾病的作用。根据病理学界的共识，药物和封装药物的胶囊尺寸越小，药物就越容易被人体吸收，药物和药物载体的表面积越大，药物颗粒的分散速度就越快。纳米纤维的比表面积很大，利用其作为载药材料，可以使得一些原先难于被人体吸收的药物缓慢地分解释放，起到治疗效果。随着静电纺丝技术的应用与发展，使用生物可降解高分子材料制备的纳米纤维作为药物载体，得到了广泛的重视。静电纺丝是目前能够制备直径低至几个纳米连续纤维的唯一方法。利用静电纺丝制备的高分子纳米纤维，是一种新型的较为理想的药物载体，它能够携带多种化学药物，足够的药量，通过对药物的吸附、包裹和结合，控制药物在人体的释放速度和释放周期，实现对药物靶向传输，降低对机体的副作用，提高药物的生物利用率。但是，在使用静电纺丝制备的纳米纤维进行载药时，必须实现纤维能控制释药，而且希望药物的释放速率能达到一定的精确效果，这样才能应用于临床医学，而目前的各种制备方法均未达到此目的。因此设计具有药物控释纳米纤维的制备方法已成为缓释技术实现临床应用的迫切要求。中国专利CN-03109880. 0公开了 “超细纤维药物剂型及其制备方法”，但在该专利中仅仅提供了超细纤维药物剂型的制备方法，并没有对其在药物控释以及对药物控释如何影响等方面进行研究，因此，本发明在该专利的基础上，针对所有水溶性和脂溶性的药物， 提出的一种制备药物控释纳米纤维的方法。
本发明目的是提供一种新型附载药物控释纳米纤维及其制备方法，通过选用不同聚合度来实现控制其附载药物释放速率和剂量的目的，并且适用于所有性质药物的控释， 制备得到的控释纳米纤维适用于术后粘合伤口，达到局部化疗的目的。根据本发明的药物控释纳米纤维，所述纳米纤维静电纺丝原料为脂溶性或水溶性药物以及该药物的脂溶性或水溶性的生物相容性高分子聚合物的载体；其中高分子聚合物的分子量为5 100万。根据本发明的药物控释纳米纤维，所述高分子聚合物作为药物控释载体，不仅可被体内多种酶生物降解，降解产物无毒，能被生物体完全吸收，而且能促进皮肤生长，伤口愈合后没有疤痕，当载体高分子材料完全降解吸收后，从病灶部分消失，不需要二次手术取出。它们是以下聚合物中的一种或其中两种的混合物壳聚糖(CS)、聚氧乙烯(PEO)和聚乳酸(PLA)。根据本发明的药物控释纳米纤维，所述静电纺丝的混合溶液使用的溶剂同时为高分子聚合物载体和药物的良溶剂，其中水溶性药物的溶剂包括水、醋酸、乙醇或者它们的混合溶剂；脂溶性药物的溶剂包 括氯仿、丙酮、二氯甲烷，或者它们的混合溶剂。它们必须是所附载药物的良溶剂，单独使用或者使用两种及两种以上混合物。根据本发明的药物控释纳米纤维，所述高分子聚合物分子量在5 100万之间，优选10 60万；电纺丝溶液中的药物与高分子的质量比例可以根据医用要求来确定，范围为0 100%，优选 0. 5 50%。本发明还提供了一种制备药物控释纳米纤维的方法，所述方法包括以下步骤I)配制高分子聚合物载体和药物的混合溶液；2)将步骤I)中的混合溶液进行静电纺丝，得到包裹药物的纳米纤维，形成载药的纤维无纺布；3)将步骤2)中纤维无纺布充分干燥，进行切割，得到药物控释纳米纤维；所述步骤I)中高分子聚合物载体的分子量为5 100万。根据本发明制备药物控释纳米纤维的方法，所述步骤I)高分子聚合物作为药物控释载体，不仅可被体内多种酶生物降解，降解产物无毒，能被生物体完全吸收，而且能促进皮肤生长，伤口愈合后没有疤痕，当载体高分子材料完全降解吸收后，从病灶部分消失，不需要二次手术取出。它们是以下聚合物中的一种或其中两种的混合物壳聚糖(CS)、聚氧乙烯(PEO)和聚乳酸(PLA)。其中高分子聚合物分子量在5 100万之间，优选10 60万；高分子聚合物溶液的质量浓度在I 20%范围，优选2 10%;电纺丝溶液中的药物与高分子的质量比例可以根据医用要求来确定，范围为0 100%，优选0. 5 50%。根据本发明制备药物控释纳米纤维的方法，所述步骤2)中静电纺丝的混合溶液使用的溶剂同时为高分子聚合物载体和药物的良溶剂，其中水溶性药物的溶剂包括水、醋酸、乙醇或者它们的混合溶剂；脂溶性药物的溶剂包括氯仿、丙酮、二氯甲烧，或者它们的混合溶剂。它们必须是所附载药物的良溶剂，单独使用或者使用两种及两种以上混合物。根据本发明制备药物控释纳米纤维的方法，所述步骤3)中静电纺丝工艺参数为针孔的直径为0. I 1mm，优选直径为0. 3 0. 8mm ;直流电压为5 80KV，优选电压为10 30KV ;温度控制为10 60°C，优选温度为20 50°C。针对具体附载的药物和载体以及溶剂体系，采用试验方法确定。根据所附载药物溶解性质的不同，采用不同的可生物降解高分子作为载体材料，以确保药物均匀分散其中并且缓慢释放。对于水溶性药物，以治疗癌症常见的药物5-氟脲嘧啶为例，将5-氟脲嘧啶溶解为水溶液，选用生物可降解材料壳聚糖(CS)和聚氧乙烯(PEO)混合作为药物载体材料。将5-氟脲嘧啶的水溶液与两种高分子材料的醋酸水溶液混合，然后使用静电纺丝设备将混合溶液纺成纳米纤维；通过控制高分子材料的分子量、配t匕、电纺工艺参数、以及药物添加的量，得到在机体内缓释速率和剂量不同的静电纺丝纳米纤维，这种纤维适用于附载水溶性药物的控释；对于脂溶性的药物，以抗结核药物利福平为例，选用壳聚糖和聚乳酸(PLA)作为药物载体材料，溶剂为氯仿，将抗结核药物利福平一起混合溶解成溶液。然后使用静电纺丝设备将混合溶液纺成纳米纤维。通过控制高分子材料的分子量、配比、电纺工艺参数、以及药物添加的量，得到在机体内控释速率和剂量不同的静电纺丝纳米纤维，这种纤维适用于附载脂溶性药物的控释。本发明使用静电纺丝技术制备纳米纤维，静电纺丝的基本设备是一台高压发生器，一个可以推进注射器的压力泵，其中高压发生器的一端接在注射器针头上，另一端接在高压发生器接地端的纤维接受屏上，如图I所示。喷丝口与接受屏之间的距离为10 50cm，它们之间的电压为0 80KV，泵的前进速率为0. 5 10ml/h。喷射出的溶液带有同种电荷，在高压电场的作用下，电场力克服表面张力，形成一股带电的喷射流，在此喷射过程中，溶剂迅速挥发，因而最终在接受屏上得到干燥纤维，药物被包裹在纤维中。本发明通过选取分子量为5 100万的高分子聚合物作为药物的载体，优选分子量为10 60万。因为药物的控释是通过高分子聚合物载体的分解来实现的，当高分子聚合物的分子量过小则分解速度过快，起不到对药物的缓释作用；如果分子量过高时会影响其缓释效果，造成药物不能有效的释放，因此通过控制高分子聚合物的分子量，并优化高分子聚合物载体之间的配比、载体和药物的配比以及电纺丝工艺参数，使制备得到的纳米纤维对附载的药物具有良好的控释效果，解决了以往药物在机体内不能有效控释，满足临床医用的剂量和剂率的要求。 本发明制备的药物控释纳米纤维的方法，可以在很大范围内调控添加到纤维中的药物的剂量，以适应不同病人的需要，满足临床医用的剂量和剂率的要求。图I静电纺丝示意图；图2为本发明实施例I中制备得到内含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纤维在PBS溶液(模拟体液)的释放曲线图，其中CS/PE0质量比为70/30，CS分子量为60万，PEO分子量为60万，溶菌酶的浓度为5mg/ml ；图3为本发明实施例2中制备得到内含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纤维在PBS溶液(模拟体液)中的释放曲线图，其中CS/PE0质量比为70/30，CS分子量为20万，PEO分子量为60万，溶菌酶的浓度为5mg/ml ；图4为本发明实施例3中制备得到内含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纤维在PBS溶液(模拟体液)中的释放曲线图，其中CS/PE0质量比为70/30，CS分子量为10万，PEO分子量为60万，溶菌酶的浓度为5mg/ml ；图5为本发明实施例4中制备得到内含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纤维在PBS溶液(模拟体液)中的释放曲线图，其中CS/PE0质量比为70/30，CS分子量为10万，PEO分子量为30万，溶菌酶的浓度为5mg/ml ；图6为本发明实施例5中制备得到内含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纤维在PBS溶液(模拟体液)中的释放曲线图，其中CS/PE0质量比为50/50，CS分子量为10万，PEO分子量为30万，溶菌酶的浓度为5mg/ml ；图7为本发明实施例6中制备得到内含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纤维在PBS溶液(模拟体液)中的释放曲线图，其中静电纺丝电压为50KV，针孔直径为0. 3mm，溶菌酶的浓度为 5mg/ml ；图8为本发明实施例7中制备得到内含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纤维在PBS溶液 (模拟体液)中的释放曲线图，其中静电纺丝电压为10KV，溶菌酶的浓度为5mg/ml ；图9为本发明实施例8中制备得到内含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纤维在PBS溶液 (模拟体液)中的释放曲线图，其中CS/PE0质量比为90/10，CS分子量为5万，PEO分子量为100万，溶菌酶的浓度为5mg/ml ；图10为本发明实施例9中制备得到内含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纤维在PBS溶液 (模拟体液)中的释放曲线图，其中CS/PE0质量比为10/90，CS分子量为100万，PEO分子量为5万，溶菌酶的浓度为5mg/ml ；图11为本发明实施例I中制备得到的AFM下静电纺丝纤维的形态；图12为本发明实施例I中制备得到的AFM下静电纺丝纤维的形态(放大图)。附图标识I、注射器泵 2、注射器 3、混合溶液4、高压电源 5、接收屏 6、射流7、喷丝口



本发明涉及一种药物控释纳米纤维及其制备方法。根据本发明的药物控释纳米纤维，其静电纺丝原料为脂溶性或水溶性药物以及该药物脂溶性或水溶性的生物相容性高分子聚合物载体；所述高分子聚合物的分子量为5～100万。本发明通过选取分子量为5～100万的高分子聚合物作为药物的载体，优选分子量为10～60万，并通过优化高分子聚合物载体之间的配比、载体和药物的配比以及电纺工艺参数，使制备得到纳米纤维具有良好的药物控释的效果，满足临床医用的剂量和剂率的要求。