用于治疗肥胖症和其它代谢性疾病的ppar节制性噻唑烷二酮和组合制作方法

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专利名称

用于治疗肥胖症和其它代谢性疾病的ppar节制性噻唑烷二酮和组合制作方法
发明者

G.R.科尔卡, R.F.克莱特齐恩, S.P.塔尼斯, S.D.拉森
公开日

2013年2月6日
申请日期

2010年12月15日
优先权日

2009年12月15日
申请人

新陈代谢解决方案开发公司
文档编号

A61K31/4436GK102917705SQ201080063930
关键字

肥胖症代谢性其它疾病治疗用于
权利要求

1.治疗肥胖症或延迟其发作的方法，所述方法包括向患者给药式I化合物或其药用盐2.权利要求I的方法，其中R4SH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙氧基、-cf3、-ochf2或-OCF33.权利要求I或2的方法，其中R4为H4.权利要求1-3中任一项的方法，其中R1为H、烷基、卤素或烷氧基5.权利要求1-4中任一项的方法，其中R1为H6.权利要求1-4中任一项的方法，其中R1为卤素7.权利要求1-4中任一项的方法，其中R1为Cu烷基8.权利要求1-7中任一项的方法，其中环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代9.权利要求1-7中任一项的方法，其中环A为吡啶-2-基或吡啶-3-基，所述基团中的任意一个在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代10.权利要求8的方法，其中环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接11.权利要求10的方法，其中环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的间位连接12.权利要求9的方法，其中环A为吡啶-2-基且R1或R4中的一个与所述环的5位连接13.权利要求9的方法，其中环A为吡啶-3-基且R1或R4中的一个与所述环的6位连接14.权利要求10的方法，其中R1与环A的对位或间位连接15.权利要求14的方法，其中R1SF或Cl16.权利要求14的方法，其中R1为烷氧基17.权利要求16的方法，其中R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基18.权利要求8的方法，其中环A为苯基且R1与所述苯基环的间位或邻位连接19.权利要求18的方法，其中环A为苯基且R1与所述苯基环的邻位连接20.权利要求19的方法，其中环A为苯基且R1为甲氧基、乙氧基或异丙氧基21.权利要求19的方法，其中R1为-CF3、-OCH3、-OCHF2或-OCF322.权利要求12的方法，其中环A为吡啶-2-基且R1与所述环的5位连接23.权利要求22的方法，其中R1为烷基或烷氧基24.权利要求23的方法，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基25.权利要求1-24中任一项的方法，其中R’2为H26.权利要求1-25中任一项的方法，其中R2为羟基27.权利要求1-25中任一项的方法，其中R2为-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基28.权利要求1-24中任一项的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代29.权利要求I的方法，其中式I化合物选自30.权利要求I的方法，其中式I化合物选自31.权利要求I的方法，其中式I化合物选自32.权利要求I的方法，其中式I化合物选自33.权利要求I的方法，其中式I化合物选自34.权利要求I的方法，其中式I化合物选自35.权利要求I的方法，其中式I化合物选自36.权利要求I的方法，其中式I化合物选自37.权利要求I的方法，其中式I化合物选自38.权利要求I的方法，其中式I化合物选自39.权利要求I的方法，其中式I化合物选自40.权利要求I的方法，其中式I化合物选自41.权利要求I的方法，其中式I化合物选自42.治疗肥胖症或延迟其发作的方法，所述方法包括向患者给药式I化合物的碱土金属盐43.权利要求42的方法，其中所述碱土金属包括钠44.权利要求42的方法，其中所述碱土金属包括钾45.权利要求42-44中任一项的方法，其中R4为H、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2 或-OCF346.权利要求42-45中任一项的方法，其中R4为H47.权利要求42-46中任一项的方法，其中R1为H、烷基、卤素或烷氧基48.权利要求42-47中任一项的方法，其中R1为H49.权利要求42-47中任一项的方法，其中R1为卤素50.权利要求42-47中任一项的方法，其中R1为Cu烷基51.权利要求42-50中任一项的方法，其中环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代52.权利要求42-50中任一项的方法，其中环A为吡啶-2-基或吡啶_3_基，所述基团中的任意一个在环A的任意化学可行的位置被R1和R4基团取代53.权利要求51的方法，其中环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接54.权利要求53的方法，其中环A为苯基且R1或R4中的一个与环A的间位连接55.权利要求52的方法，其中环A为吡啶-2-基且R1或R4中的一个与所述环的5位连接56.权利要求52的方法，其中环A为吡啶-3-基且R1或R4中的一个与所述环的6位连接57.权利要求53的方法，其中R1与环A的对位或间位连接58.权利要求57的方法，其中R1SF或Cl59.权利要求57的方法，其中R1为烷氧基60.权利要求59的方法，其中R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基61.权利要求51的方法，其中环A为苯基且R1与所述苯基环的间位或邻位连接62.权利要求61的方法，其中环A为苯基且R1与所述苯基环的邻位连接63.权利要求52的方法，其中环A为苯基且R1为甲氧基、乙氧基或异丙氧基64.权利要求52的方法，其中R1为-CF3、-OCH3>-OCHF2或_0CF365.权利要求55的方法，其中环A为吡啶-2-基且R1与所述环的5位连接66.权利要求65的方法，其中R1为烷基或烷氧基67.权利要求66的方法，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基68.权利要求42-67中任一项的方法，其中R’2为H69.权利要求42-68中任一项的方法，其中R2为羟基70.权利要求42-68中任一项的方法，其中R2为-O-酰基、_0_芳酰基或_0_杂芳酰基71.权利要求42-67中任一项的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代72.权利要求42-44中任一项的方法，其中式I化合物选自73.减轻患者体重的方法，所述方法包括向患者给药权利要求1-72中任一项的化合物74.权利要求73的方法，所述方法还包括向患者给药活性为增加患者中cAMP的第二药物75.权利要求74的方法，其中所述第二药物还包括β-肾上腺素能激动剂76.权利要求75的方法，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括β I-肾上腺素能激动齐U、β 2-肾上腺素能激动剂、β 3-肾上腺素能激动剂或其任意组合77.权利要求75的方法，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，特布他林，吡布特罗，丙卡特罗，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗、福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，索拉贝容，异丙去甲肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，海索那林，去甲乌药碱，乙基异丙肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗，雷托巴胺，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥洛特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗或其任意组合78.权利要求1-72中任一项的方法，其中所治疗或延迟的肥胖症为向心性肥胖症79.权利要求1-78中任一项的方法，所述方法还包括限制患者的饮食80.权利要求1-79中任一项的方法,所述方法还包括增加患者体力活动的持续时间或强度81.一种药物组合物，其包含权利要求1-72中任一项的式I化合物或其碱土金属盐、活性为增加患者中cAMP的第二药物及药用载体82.权利要求81的药物组合物，其中所述第二药物包括肾上腺素能激动剂83.权利要求82的药物组合物，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括βI-肾上腺素能激动剂、β 2-肾上腺素能激动剂、β 3-肾上腺素能激动剂或其任意组合84.权利要求82的药物组合物，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，特布他林，吡布特罗，丙卡特罗，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗、福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，索拉贝容，异丙去甲肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，海索那林，去甲乌药碱，乙基异丙肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗，雷托巴胺，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥洛特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗或其任意组合85.一种药物组合物，其包含选自下述的化合物、活性为增加患者中cAMP的第二药物及药用载体86.—种药物组合物，其包含选自下述的化合物的碱土金属盐、活性为增加患者中cAMP的第二药物及药用载体87.权利要求86的组合物，其中所述碱土金属为钠88.权利要求86的组合物，其中所述碱土金属为钾89.治疗肥胖症或延迟其发作的方法，所述方法包括向患者给药选自下述的化合物的碱土金属盐90.权利要求89的方法，其中所述碱土金属为钠或钾91.权利要求90的方法,所述方法还包括向患者给药活性为增加患者中cAMP的第二药物
技术领域

本发明提供噻唑烷二酮类似物和含有噻唑烷二酮类似物的药物组合物，其用于治疗和/或预防肥胖症或其它代谢性病症(例如糖尿病)
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法律状态

专利名称：用于治疗肥胖症和其它代谢性疾病的ppar节制性噻唑烷二酮和组合的制作方法在过去的几十年中，科学家已假定PPARy是胰岛素增敏性噻唑烷二酮化合物的普遍接受的作用位点。过氧化物增殖物激活受体(PeroxisomeProliferator ActivatedReceptor, PPAR)是核激素受体超家族中的成员，其是调节基因表达的由配体激活的转录因子。PPAR参与自身免疫性疾病及其它疾病即糖尿病、心血管和胃肠疾病及阿尔茨海默病。PPARy是脂肪细胞分化和脂质代谢的关键调节剂。PPARy也在其它细胞类型中被发现，包括纤维母细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体细胞和巨噬细胞/单核细胞。另夕卜，已在动脉粥样硬化斑块的巨噬泡沫细胞中发现PPAR Y。噻唑烷二酮(最初被开发用于治疗II型糖尿病)作为PPAR Y配体通常显示出高亲合性。噻唑烷二酮可通过直接与PPAR Y相互作用来介导它们的治疗作用，该发现有助于建立以下概念即PPARy是葡萄糖和脂质稳态的关键调节剂。然而，与PPAR Y活化相关的化合物也引发钠再吸收及其它不希望的副作用。褐色脂肪组织(BAT)负责由寒冷和饮食引起的产热，所述产热对体温和能量消耗的控制有显著的贡献。Physiol Rev. 2004; 84:277-3590文献报道表明，BAT产热主要依赖于由β -肾上腺素能介导的脂解作用的活化及随后的脂肪酸的降解，所述脂肪酸的降解依赖于解偶联蛋白I(UCPl)而产热，而解偶联蛋白I使线粒体氧化磷酸化解偶联，从而以热的形式而不是ATP合成的形式来消耗电化学梯度。Diabetes 2009; 58:1526-1531 噻唑烷二酮，例如吡格列酮，能够在哺乳动物中增加BAT的分化及增加BAT贮存。BiochemicalPharmacology 1996; 52:639-701。然而,就临床开发而进行评价的多种噻唑烧二酮被证实使PPAR Y活化，这最终在患者中使对钠再吸收、流体贮留和体重增加有促进作用的基因得以转录。Guan, Y.等人，Nat. Med. (2005) 11:861-866。通常认为，该PPAR Y激动作用也负责这些化合物的生物活性，包括BAT的分化。Petrovic等人，Am. J. Physiol. Endocrinol.Meta. (2008) 295: E287-E296。最近的研究表明，这些BAT贮存与体重指数成反比，而体重指数是肥胖症的指数。N. Engl. J. Med.，2009; 360:1500-1508。
本发明涉及对核转录因子PPARy的结合和/或活化是降低的化合物。与文献的教导相反，本发明PPARy节制性化合物能够刺激BAT的分化及增加UCPl蛋白的量。本发明化合物对核转录因子PPAR Y的结合和/或活化是降低的，不增加钠再吸收且可用于治疗或预防肥胖症和/或糖尿病。有利的是，与具有较高PPAR Y活性水平的化合物相比，具有较低PPARy活性的化合物显示出较少的副作用。最具体地，这些化合物由于缺乏PPAR Y结合和/或活化活性而尤其可用于治疗和/或预防肥胖症或糖尿病，其呈单一治疗剂形式或与影响细胞周期核苷酸水平的其它药物(包括磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺素能激动剂或各种激素)联用。在一个方面，本发明提供治疗肥胖症(例如向心性肥胖症)或延迟其发作的方法，所述方法包括向患者给药式I化合物或其药用盐(例如碱土金属盐)本发明涉及式I噻唑烷二酮类似物和药物组合物，其可用于治疗和/或预防肥胖症或糖尿病及任选结合有第二治疗例如限制饮食或增加体力活动的持续时间或强度。

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