专利名称：作为防腐剂用于农业、工业和其它用途的铋-硫醇的制作方法：本公开发明的实施方案涉及用于治疗微生物感染的组合物和方法。特别地，本实施方案涉及用于在农业、工业、制造业、临床、个人保健和其它情况下(包括细菌生物膜和其它病状的治疗中)控制细菌感染的改善的治疗。_5] 相关技术的描述促进应答以及抵抗微生物感染和/或促进复原或维持植物和动物(包括人)体组织的一系列协同的细胞和分子相互作用的组合通常可受各种外部因素的不利影响，例如机会性感染和医院感染(例如，可增加感染风险的临床方案)；抗生素的局部或系统施用(其可影响细胞生长、转移或其它功能以及也可选择抗生素抗性微生物)；和/或其它因素。 遗憾的是，系统或局部引入的抗生素通常对于治疗许多慢性感染无效，并且通常不被使用，除非存在急性细菌感染。目前的方法包括施用或应用抗生素，但此类疗法可能促进抗生素抗性菌菌株的出现和/或可能对于对抗细菌生物膜无效。因此，当检测到耐药菌(例如甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌((Staphylococcus aureus)或MRSA)时,使用抗菌剂可能变得特别重要。有许多广泛使用的抗菌剂，但是产生的细菌群或亚群可能对这些试剂不应答，或者对任何其它目前可用的治疗不应答。另外，许多抗菌剂在可有效抵抗所产生的细菌感染所需的浓度下对宿主细胞可能是毒性的，因此这些抗菌剂是不适合的。这一问题可能在尝试从天然表面清除感染的情况下特别突出，所述天然表面包括市售表面特征物和/或诸如许多作物的农业重要植物，还包括内上皮表面，例如呼吸道(例如，气道、鼻咽喉通道、气管、肺、支气管、细支气管、肺泡等)或胃肠道(例如，口腔、食管、胃、肠、直肠、肛门等)或其它上皮表面。特别有问题的是由细菌生物膜(最近得以认识的细菌组织)构成感染，借此游离的单细胞(“浮游的”)细菌通过细胞间粘附聚集成有组织的多细胞群落(生物膜(biofilm))，所述多细胞群落具有显著不同的行为模式、基因表达和对包括抗生素在内的环境物质的敏感性。生物膜可以采用未在浮游细菌中发现的生物防御机制，所述机制可以保护生物膜群落免受抗生素和宿主免疫应答。已形成的生物膜可以阻止组织愈合过程。在持续和潜在的有害感染下常见的微生物污染物包括金黄色葡萄球菌(其包括MRSA(甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌))、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、链球菌和鲍氏不动杆菌。这些微生物有些表现出在非营养性临床表面上存活数月的能力。已经显示金黄色葡萄球菌在干燥玻璃上存活四周，并且在干血和棉纤维上存活3至6个月(Domenico等，1999Infect.1mmun.67:664-669)。已经显示大肠杆菌和铜绿假单胞菌在干血和棉纤维上比金黄色葡萄球菌存活更长时间(如前所述)。微生物生物膜与对消毒剂和抗生素明显增加的抗性有夫。当细菌和/或真菌附着于表面时形成生物膜形态。该附着触发基因转录改变，导致非常有弾性且难以穿透的多糖基质的分泌，保护微生物。除了生物膜对抗生素非常显著的抗性外，它们对哺乳动物免疫系统的抗性強。生物膜一旦形成则非常难以根除，所以预防生物膜形成是非常重要的临床优先原则。最近研究已显示，开放性伤ロ可以被生物膜快速污染。这些微生物生物膜被认为可延迟伤ロ愈合，并且很可能与严重伤ロ感染的产生相关。完整的功能性皮肤和其它上皮组织(例如，一般在微生物与其外部环境之间形成屏障的非血管上皮表面，例如皮肤中存在的那些以及呼吸道和胃肠道的衬膜、腺组织等中存在的那些)的維持对于人和其它动物的健康和存活是重要的。铋硫醇-(BT)类抗菌剂许多具有抗微生物、特别是抗菌性质的天然产物(例如抗生素)和合成化学品是本领域已知的，并且已经至少部分地由化学结构和抗微生物作用来表征，所述抗微生物作用例如杀伤微生物的能力(“杀灭”作用，例如杀菌性质)，阻止或损害微生物生长的能力(“抑制”作用，例如抑菌性质)，或者干扰微生物功能，例如定植或感染部位、外泌多糖的细菌分泌和/或从浮游转化为生物膜群体或生物膜形成的扩展的能力。例如，U.S.6，582，719讨论了抗生素、消毒剂、抗菌剂等(包括铋-硫醇或BT化合物)，包括影响此类组合物的选择和使用的因素，包括例如杀菌或抑菌性质、有效浓度和对宿主组织的毒性风险。铋，V族金属 不适当的性质，因此取而代之，可通常与络合剂、载体和/或其它媒介物一起递送来施用，最常见的实例是Pept0 Bismol ,其中铋与碱式水杨酸盐组合(鳌合)。之前的研究已经确定，某些含硫醇-(-SH，巯基)化合物例如こニ硫醇与铋的组合提供示例性的铋硫醇(BT)化合物，与目前可用的其它铋制剂相比，改善了铋的抗微生物功效。有许多可用于产生BT的硫醇化合物(公开于例如Domenico等，200IAntimicrob.Agent.Chemotherap.45 (5):1417-1421, Domenico 等，1997Antimicrob.Agent.Chemother.41 (8): 1697-1703，和 U.S.RE37, 793，U.S.6，248，371，U.S.6，086，921 和U.S.6，380, 248 ;还參见例如U.S.6，582，719)，这些制剂中的几种能够抑制生物膜形成。已经证明BT化合物抗以下菌的活性:MRSA(甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌)、MRSE (甲氧西林抗性表皮葡萄球菌(methicillin resistant S.epidermidis))、结核丝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、药物抗性铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、肠产毒性大肠杆菌(enterotoxigenic E.coli)、肠出血性大肠杆菌(enterohemorrhagic E.col i)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile)、幽门螺杆菌(Heliobacter pylori)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、幾肠球菌(Enterococcus faecalis)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)和弗氏志贺菌(Shigella flexneri)(Domenico 等，1997Antimicrob.Agents Chemother.41:1697-1703)。还有抗巨细胞病毒、I 型单纯性症疹病毒(HSV-1)和HSV-2以及酵母和真菌例如白色念珠菌的证据。已经证明BT减少细菌致病性、抑制或杀伤广谱抗生素抗性微生物(革兰氏阳性和革兰氏阴性)、预防生物膜形成、预防败血性休克、治疗败血症和增加对之前对之表现出抗性的抗生素的细菌敏感性的作用(参见例如，Domenico 等，2OOlAgents Chemother.45:1417-1421; Domenico等，2000Infect.Med.17:123-127 ; Domenico 等，2003Res.Adv.1n Antimicrob.Agents& Chemother.3:79-85;Domenico 等，1997Antimicrob.Agents Chemother.41(8):1697-1703;Domenico 等，1999Infect.1mmun.67:664-669:Huang 等 1999J Antimicrob.Chemother.44:601-605;Veloira 等，2003J Antimicrob.Chemother.52:915-919;ffu 等，2002Am J Respir Cell Mot Biol.26:731-738)。尽管BT化合物已经存在超过十年了，但有效选择用于特定感染疾病适应症的适当BT化合物依然是难以实现的目标，其中针对特定微生物的特定BT的行为不能被预测，其中针对特定微生物的特定BT和特定抗生素的协同活性不能被预测，其中体外BT作用可能不总是预测体内BT作用，并且其中针对浮游(单细胞)微生物群体的BT作用可能不会预测针对微生物群落(例如组织成生物膜的细菌)的BT作用。此外，溶解度、组织通透性、生物利用度、生物分布等方面的限制可能在一些BT化合物中阻碍安全且有效递送临床益处的能力。本公开发明实施方案解决了这些需要并提供了其它相关优点。植物和农业产品的保护:相关技术的描述在农业和植物学领域中，对于在植物中降低生物膜和疾病的制剂以及对在例如种子、植物、果实和花、土壤上以及在切花、树木、果实、叶、茎和其它植物部分上使用这些制剂的方法有公认的需求。在农业上，由于形成生物膜每年损失数十亿美元的作物。在植物中炭疽病和生物膜相关疾病的问题众所周知，尽管尝试多种不令人满意的方法来解决它。植物疾病也影响在运输和保存水果、蔬菜、切花和树木以及其它植物产品中涉及的工业，因为完整存活植物所采用的正常保护机制在收获的产品中不再可行。因此，出于农业目的，需要降低在原位、在运输中或者销售点处叶、茎、果实和花的表面上微生物的生长量，同时维持对环境法规的依从性。同时，需要使在切花、植物和树木内水流动以维持植物组织膨胀度、完整性和质量，从而增强这些产品的所需特征。在植物中导致传染病的生物体包括真菌、细菌、病毒、原生动物、线虫和寄生植物。通过啃食植物组织以及通过暴露植物组织于微生物，昆虫和其它害虫也影响植物健康。通常在水性环境中(例如在水生条件或者在水滴中或者其它高湿度的条件下)，当细菌结合表面时，产生生物膜，并且在结合之后，生物膜形成物(biofilm former)开始排泄粘性物质，然后所述粘性物质可结合各种物质，包括金属、塑料、医学植入体和组织。在工业和农业环境中，这些生物膜可导致许多问题，包括物质的降解和管道的阻塞，以及在医学环境中产生时导致周围组织的感染。医学领域特别容易受到由生物膜形成所导致问题的影响；在生物膜中存在的细菌容易滤过植入的医疗装置、导管(尿、静脉、透析、心脏)和愈合缓慢的伤口。在农业上，生物膜可导致乳腺炎、皮尔斯病害(Pierce’s disease)、在土豆中的环腐病、在许多类型的植物中的各种作物枯萎病和炭疽病。生物 膜也降低切花和树木的质量和产品寿命。许多植物疾病由土壤生成的细菌产生的生物膜所致。在天然环境中大部分微生物存在于通常描述为生物膜的多细胞聚集体中。通过复杂基质使细胞粘附至表面以及彼此，所述复杂基质包含各种细胞外聚合物(EPS)，包括胞外多糖、蛋白和DNA。在发病和共生时以及在共生关系中植物相关的细菌与宿主组织表面相互作用。与植物相关细菌的观察日益掲示自小的细胞簇至大的生物膜均不同的生物膜类型结构。植物组织的表面性质、营养和水利用度以及定植细菌的倾向强烈影响所得生物膜结构(Ramey等,2004Curr OpinionMicrobiol.7:602-9)。陆地环境具备丰富多祥的微生物群体，这些微生物群体可竞争以及改变资源库。在该复杂和竞争性环境中，植物提供营养丰富的组织的保护绿洲。细菌定植在植物的叶、根、种子和内部维管结构上。各组织类型具有独特化学和物理性质，为微生物群体提供了挑战和机会。在附着或者随后阶段可形成生物膜，极有可能引起或调节植物-微生物相互作用。当许多微生物积极改变定植植物环境时会弓丨起另外的时间和空间复杂性。表面附着的细菌对农业具有显著影响。在发达国家，植物疾病所致损失高达作物产量的25%,该比例远远大于发展中国家。附生菌群落由储库(reservoir)和未来的感染来源组成，并且可在宿主和非宿主植物上发现。在这些植物的维管结构中葡萄树的细菌病原体葡萄木友菌(Xylophylus ampelinus)形成厚的生物膜(Grail和Manceau2003)。苛养木杆菌(Xylella fastidiosa)是葡萄树中皮尔斯病害的致病菌。苛养木杆菌能够在许多经济重要作物的木质部导管内形成生物膜。病原性机制主要由于通过苛养木杆菌聚集和生物膜形成所致木质部导管的阻塞。据认为，脉管阻塞是疾病发展的主要原因，其中木质部汁液提供促进葡萄树的皮尔斯病害和柑橘杂色褪绿病(citrus variegated chlorosis)的毒力的天然介质(Zaini 等，2009FEMS Microbiol LETT.295:129-34)。最相关植物病原体之一，丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)导致豆类的褐斑病。它以单独的小群(小于十个细胞)分散定植在叶面上，而更大群体(大于1000个细胞)主要在靠近具有更高营养利用度的毛状体或叶脉处发展。大聚集物比孤立细胞更好地抵抗脱水胁迫。当不会在宿主植物组织上导致感染时，丁香假单胞菌作为附生菌生存(即，植物的地上部分的定植物)(Monier 等，PNAS2003; 100:15977-82)。恶臭假单胞菌(Pseu domonas putida)可快速应答土壤中根系分泌物的存在,在根定植位置处聚集以及形成稳定生物膜(Espinosa-Urgel等Microbiol2002; 148:341-3)。野油菜黄单胞菌野油菜致病变种(Xanthomonas campestris pv.campestris)(Xcc)导致在十字花科植物上的黑腐病，通过在根中伤ロ位置到达维管结构。毒力包括降解胞外酶和胞外多糖黄单胞菌胶，其对于毒力是必须的(Dow等PNAS2003; 100:10995-1000)。地經草黄单胞菌菜豆变种(Xanthomonas smithii subsp.citri)是柑橘溃瘍疾病的原因。除了欧洲之外，该疾病在世界上大部分大洲中均已发现。在许多国家已然根除病原体。地毯草黄单胞菌形成在柑橘植物的果实、叶和细枝上溃疡病变。风夹雨可将细菌由来源地播散至多15km以通过气孔或伤ロ感染柑橘树(Sosnowski,等，PlantPathol2009;58:621-35)o玉米细菌性枯萎病菌(Pantoea stewartii subsp.Stewartii)导致玉米细菌性枯萎病(Stewart’s wilt disease)并且通过玉米跳甲传播。细菌主要停留在宿主木质部中并且产生大量的胞外多糖(von Bodman等PNAS1998; 95:7687-92)。青枯雷尔氏菌(Ralstonia solanacearum)是在许多植物上导致致命枯萎的土传病原体。毒力取决于通过复杂调节网络控制的EPS以及细胞壁降解酶(Kang等MolMicrobiol2002;46:427-37)。马铃薯环腐病菌(Clavibactermichiganensis subsp.Sepedonicus)是导致土豆中细菌环腐病的革兰氏阳性植物病原体。Marques和同事展示了大细菌，即附着至木质部导管的包住基质的聚集物(Marques等Phytopathol2003; 93: S57)。通过植物组织的快速浸溃,产生生物膜的菊欧氏杆菌(Erwinia chrysanthemi)导致软腐病。果胶酶的产生可以是群体感应(QS)调节的，因而不能形成细菌聚集物，这会阻止分解果胶酶(pectinolytic enzyme)分泌。相关的植物病原体梨火疫病菌(Erwiniaamylovora)感染约75种不同植物种属，所有均为蔷薇科。该细菌的宿主包括苹果、梨、黑莓、枸子、野苹果、火棘(火棘属)、山楂、日本海棠或贴梗海棠、欧洲花楸、梨、榲梓、覆盆子、唐棣和绣线菊。培植的苹果、梨和榲梓是感染最严重的种属。在2000年密歇根州一次火疫病传染病(fire blight epidemic)导致超过220，000树木死亡,达$4200万的总损失。每年美国火疫病损失以及控制费用评估超过$1亿(Norelli等，Plant Dis2003;87:26-32)。梨火疫病菌产生两种胞外多糖,胞外糖(amylovoran)和果聚糖,其在宿主植物中导致特征性火疫病枯萎症状(Koczan等Phytopathol2009; 99:1237-44)。此外，其它基因和它们编码的蛋白的特征在于梨火疫病菌的毒力因子，该毒力因子编码促进山梨糖醇代谢、蛋白水解活性和收获铁的酶(Oh 和 Beer.FEMS Microbiology Lett2005; 253:185—192)。无论植物的何部分受到诸如生物膜形成物的微生物植物病原体侵袭，该作用通常都会使植物变弱或杀死植物。通过感染叶，病原体降低植物生产食物的能力(例如，通过光合作用)。一些植物病原体堵塞供应叶的茎中的流体输送脉管，并且当这些病原体侵袭根时，水和宫养的摄取降低或者被完全中断。在土壤中生长植物和在花瓶水中切IllJ植物中植物维管结构的堵塞通常涉及产生生物膜的细菌，其阻塞水和营养物质流动。当植物受到这些微生物之一侵袭时，所造成的损伤提供另外的微生物入侵植物组织的机会，并且正是伴有的突击最终损坏和破坏植物。在诸如干旱或者营养缺乏的环境应激下，植物特别容易受到微生物侵袭。有时，微生物“感染”是共生的，其中两生物体均得到益处。一个好的实例是众所周知的固氮细菌(根瘤菌属)，其定植在豆类(豆科)植物的根上的瘤状体中一植物提供食物和保护，同时细菌从空气中吸收氮气以及将它转化以形成宿主可用的物质。作为另一实例，菌根是与植物根具有共生关系的整个目的真菌。鉴于这些互相有益的共生，保存或保护植物免受有害微生物病原体影响可合理地采用尽可能不会破坏这些共生关系的抗微生物剂。在分解死的有机体为腐殖质的过程中腐生真菌是必需的，所述腐殖质是良好土壤结构所需要的。腐生真菌不具有任何叶绿素，因而不能使用光来获得能量(例如，通过光合作用);取而代之腐生真菌通过分解活的或死的植物和动物体来获得其能量。腐生真菌也可与某些植物种属以共生关系生长，例如，在松柏科植物的细根中的菌根，没有它们其无法存活以摄取必需的营养物质。控制有害植物病原体的化学试剂的广泛使用可损伤这些有益真菌的平衡，并且与组织管理的原则相违背。然而，有其它更加不受欢迎的真菌，其侵袭活的植物并使它们变弱或者杀死它们。另一种微生物植物病原体，即病毒，可定 植在植物组织的细胞内，因而通常不能使用局部施用的化学物质来治疗，使得必须销毁受感染的植物。当前无治疗植物特异性开发的抗生素(虽然已经发现用于其它目的开发的一些抗生素用于植物上)，导致大量经济重要植物种属易受病原体细菌侵袭。例如，已经证实蔷薇科的多种植物种属的火疫病侵染无法治疗。相比之下，使用局部施用的化学物质可杀死许多有害真菌，而不会损伤植物宿主，因为真菌生长栖息地不同，即，大量不期望的病原体真菌倾向于在植物表面上生长而不是在植物组织内生长，其使用根状结构以提取营养物。因为杀死多种植物病原体通常困难或者不可能，所以用于保护植物抵抗有害微生物病原体的很多方法采用“预防优于治疗”的原理。通过观察培植和生长植物时的良好卫生条件，通过阻止形成微生物感染的机会可预防许多微生物植物疾病。通常，当预防性使用这些试剂而不是应答形成的感染吋，显著更少量的杀虫剂或杀微生物剂可以为有效的。如果它们不是生长在最佳或者接近最佳的条件下，例如，由于自身差的土壤质量(例如，缺乏营养物)或者同时有干旱或过量雨水或洪水，则植物也可更易感染疾病。例如，极湿环境可促进病原体真菌和/或细菌生长。例如，通过在叶面上的水利用度来表示在丁香假单胞菌中的群体感应(Dulla和Lindow.PNAS2008; 105:3-082-7)。当然，并非所有植物疾病均可通过良好农业卫生条件来预防，如在当ー些植物疾病通过昆虫传播以及其它为风传播的情况下。例如蚜虫和其它吸汁液昆虫是病毒的主要载体。在空气中以及在雨滴和溅水中带有真菌疾病的孢子。在种子和幼芽上生物膜细菌附着种子是強烈影响根圈定植的过程。种子供应商通常故意使用微生物生物膜包覆种子储备以接种发育中的根圏。相反，用于人食用的种子和幼芽上生物膜通常是胃肠道感染的常规来源。恶臭假单胞菌有效地粘附种子并将随后定植在根圏。在小麦组织中发现的非病原体放线菌的植物内生群体源于表面已灭菌的种子的放线菌的内部定植。有益固氮细菌的内生植物种子群体可帮助确保未来根圈定植。种子定植的其它研究已经报道在苜蓿种子和幼芽的扫描电子显微镜照片中EPS内嵌入的棒状和球状细菌。众所周知，生物膜耐受在种子和幼芽上洗涤和其它常见抗细菌处理。Fett等发现，在苜蓿幼芽上大肠杆菌0157:H7和沙门氏菌群体需要比简单水洗涤更加严格的处理以降低附着微生物的数目，并且始终无法达到完全去除。存活的细菌可能保留在生物膜内(Ramey等Curr OpinionMicrobiol2004;7:602-9)。切花和树木脉管病原体栖息于植物宿主的木质部或韧皮部并且通常依赖昆虫载体或伤ロ来散播。切割花或树木是特别容易被脉管感染的类似类型的伤ロ。生物膜细菌在切割表面处进入并阻塞维管结构，并且干扰水、矿物质和营养物质流动。稀释于花瓶水中的切花防腐剂通常含有水杨酸盐或阿司匹林以降低生物膜形成(Domenico等，J AntimicrobChemo 1991; 28:801-10; Salo 等，Infectionl995; 23:371-7)，并且提供低 pH 以防止细菌生长和破坏生物膜。农业中的抗微生物剂。植物病原体入侵的根除对保护植物エ业、养护花园和世界上的天然环境非常重要。病原体的地方性流行的后果可能很严重，在一些情况下会影响国家经济。目前根除病原体的方法依赖治疗、去除和处置受感染的宿主植物的技术。这些技术中有许多成功实例，但其中也有许多未成功。成功依赖对病原体的生物学和流行病学的良好理解及其 与宿主的相互作用。在检查世界范围内治疗植物病原体和感染疾病的宿主材料的实例中，特别是在澳大拉西亚，已经使用各种技术，包括燃烧、埋蔵、修剪、堆肥、土壤和生物熏蒸、日晒、蒸汽灭菌以及生物载体控制(Sosnowski,等,PlantPathol2009;58:621-35)0自20世纪50年代起也已经使用抗生素来控制高价水果、蔬菜和观赏植物的某些细菌疾病。如今，在植物上通常使用的抗生素是土霉素和链霉素。在美国，施加至植物的抗生素占使用的抗生素总和的0.5%以下。植物病原体对土霉素的抗性很少见，但梨火疫病菌、恶臭假单胞菌和野油菜黄单胞菌的链霉素抗性菌株的出现已经妨碍了对某些重要疾病的控制。因此，在人药物的抗生素抗性风险中抗生素使用对植物的作用是讨论的主题(McManus 等 Annu Rev Phytopathol2002;40:443-65) 链霉素抗性(SmK)植物病原体的出现使对植物的细菌疾病控制复杂化。例如，在美国，在西红柿和胡椒上可使用链霉素来控制番爺疮痂病辣椒斑点病菌(X.campestrispv.vesicatoria),但由于抗性菌株现在广泛存在所以很少将其用于该目的。在梨火疫病菌(火疫病病原体)中的抗性具有广 泛的经济和政治影响。其中报道SmK的其它植物病原体细菌包括胡萝卜果胶杆菌(Pectobacterium carotovora)、菊苣假单胞菌(Pseudomonaschichorii)、黄瓜细菌角斑病菌(Pseudomonas Iachrymans)、丁香假单胞菌疱疫致病变种(Pseudomonas syringae pv.papulans)、丁香假单胞菌丁香致病变种(Pseudomonassyringae pv.syringae)和花叶刀年青黄单胞菌(Xanthomonas dieffenbachiae； (McManus等Annu Rev Phytopathol2002; 40:443-65)。在美国西部和密歇根州SmK梨火疫病菌的出现加剧了火疫病流行。链霉素和土霉素由美国环境保护局(U.S.Environmental Protection Agency)(EPA)指定为毒性最低种类，并且两抗生素均未观察到致癌或致突变活性。可获得抗生素替代品并且至少一定程度上可行。实际上，在大部分耕作体系中细菌疾病管理基于宿主遗传抗性、环境卫生(避免或去除种菌)以及产生不利疾病发展的环境的栽培技术的结合。使用细菌和真菌的各种种属对植物的生物控制引起越来越多的关注。根圈细菌被认为是根区中有效的微生物竞争者。已经引入许多不同细菌属的代表种类至土壌中、种子、根、块茎或其它植物块上以改善作物生长。这些细菌属包括不动杆菌属(Acinetobacter)、土壤杆菌属(Agrobacterium)、节细菌属(Arthrobacter)、固氮螺菌属(Azospirillum)、芽孢杆菌属(Bacillus)、慢生根瘤菌属(Bradyrhizobium)、弗兰克氏菌属(Frankia)、假单胞杆菌属、根瘤菌属(Rhizobium)、沙雷氏菌属(Serratia)、硫杆菌属(Thiobacillus)以及许多其它菌属。例如，芽孢杆菌属的某些种属可在许多植物中诱导系统抗性(Choudhary 和 Johr1.Microbiol Res2009; 164:493一513)。尽管某些种类对铜抵抗(CookseyAnnu Rev Phytopatholl990; 28:201-14),但铜化合物的应用对一些细菌植物病原体的群体降低有效，并且大部分果树作物对铜损伤敏感。对于各种植物疾病存在大量合成和天然疗法。天然疗法包括用于叶斑病、霉病和结疤的苹果醋；用于炭疽病、早期西红柿枯萎、叶枯萎、白粉病以及作为通常杀菌剂的小苏打喷雾；印度楝树油；硫磺；大蒜；过氧化氢；堆肥茶等。多种合成化学物质用于预防或治疗植物疾病，其为水溶性或者水不溶性制剂。杀微生物剂包括吩噁砒或吩砒嗪、马来酰亚胺、异吲哚ニ甲酰亚胺、卤代芳基烷醇、4-硫代嘧啶衍生物(美国专利6384040)、杂环有机硅化合物和异噻唑啉酮。将许多杀微生物剂与巯氧吡啶衍生物组合以制备协同化合物(例如，EP1468607)。某些异噻唑氨甲酰可用于植物害虫的控制(例如，US6552056 ；W02001/064644)。意识到在粉末或晶体形式中杀微生物剂的毒性问题，美国专利参考第29，409号教导将杀微生物剂溶解于液体溶剂中，可将其加至制剂混合物，由其制备最终使用树脂组合物。尽管在制备最终使用树脂组合物的位置处可安全使用液体分散体，不细心使用或者处置液体也可导致环境和健康危害。可选地，也可在水溶性热塑性树脂中施用杀微生物剂。可将杀微生物剂添加至刚性热塑性树脂组合物以及赋予杀生物活性，从而抑制在其表面上的微生物生长(US5，229，124)。这是基本由溶解在载体树脂中的杀微生物剂组成的固体、熔体共混的溶液，该载体树脂是乙烯醇和(亚烷基氧基)丙烯酸酯的共聚物。尽管杀微生物剂可以是高毒性化学物质，但在最终使用产品中它的低浓度以及其通过树脂组合物的保留时间确保在最终使用产品中杀微生物剂对人和动物无危害。异噻唑啉酮通常在农业中用作杀微生物剂，例如，N-烷基苯磺酰基氨基甲酰基-5-氯代异噻唑衍生物(例如，US5, 045, 555)。该杀微生物剂广泛用于例如造纸工业、纺织工业中，用于生产涂料和粘合剂，用于油漆、金属加工，用于树脂工业、木材工业、建筑工业、农业、林业、渔业、食品工业和石油工业中以及在医药业中。它表现出广泛的杀微生物作用，以及可以合适的量添加至加工用水、循环水、原材料或产品。而且，可将其用于消毒或灭菌设施、工厂、畜舍或仪器以及种子、幼苗和原材料。异噻唑酮的其它衍生物也是已知的(美国专利 N0.3, 523, 121 和 J.Heterocyclic Chem., 8, 587 (1971))。然而,每种已知衍生化合物均对动物和鱼类具有高毒性，这显著限制它们的应用。当施用至植物时发现碳酸氢钠通常也具有杀真菌性质，但通常需要频繁再应用以实现功效。已经阐述在不同于分别由菊欧氏杆菌和梨火疫病菌所引起的软腐病和火疫病的疾病中铁对植物宿主-寄生物关系的作用(Expert.Annu RevPhytopatholl999;37:307 -34)o因为其在生物系统中独特位置，铁决定植物病原体的活性。通过病原体的铁载体产生不仅提供了从宿主组织中获取铁的有效方法，也可用作抵抗铁毒性的防护剂。在发病时宿主与金属结合以及可能螯合的需求是另一中心问题。干扰细菌铁摄取和细胞呼吸的抗微生物剂在植物消毒中起重要作用。具有抗微生物、防腐以及尤其是抗细菌性质的许多天然产物(例如，抗生素)合成化学物质是已知的，并且其至少部分具有化学和生物特征。示例性特征包括杀死微生物的能力(杀菌作用);停止或损害微生物生长(抑菌作用)的能力；或者干扰微生物功能的能力，例如定植或感染位置、代谢产物的细菌分泌(其中一些有恶臭)和/或由浮游至生物膜群体的转化或者生物膜结构的扩张(抗生物膜作用)。在u.S.6，582，719中讨论抗生素、消毒剂、防腐剂等(包括铋-硫醇或BT化合物)，包括影响这些组合物的选择和使用的因素，包括例如杀菌、抑菌或者抗生物膜效价、有效浓度以及对宿主组织毒性的风险。保护在生物膜内的细菌小菌落通常抵抗防腐剂或消毒剂。例如，杀死游离浮游菌的抗生素剂量需要增加至多达1，500倍以杀死生物膜细菌。在该高浓度下，一些抗微生物可能为毒性。例如，氧化溴化和氯化的化合物为高毒性和腐蚀性。花枯病阶段的抑制是管理火疫病的关键。对于出现的花感染，在附生菌阶段中需要使梨火疫病菌在柱头表面上增殖。雨水是感染所必需的，因为其将隐头花序上的糖稀释至对梨火疫病菌无抑制的滲透势。雨水也是细菌由柱头再分布至隐头花序的重要物质。这些观察表明，使用抗生素喷雾的最佳时间是在该附生菌阶段中，以及在过量降水之后(Johnson 和 Stockwell.Annu Rev Phytopathol1998;36:227-48)。 其它细菌附生菌也定植柱头，在柱头上它们可相互作用以及抑制病原体的附生菌生长。梨火疫病菌的市售细菌拮抗剂(BlightBan，荧光极毛杆菌A506)可包括在抗生素喷雾方案中。细菌拮抗剂与化学方法的结合抑制病原体的群体，并且伴随地填补通过柱头与非病原体提供的生态位，竞争微生物(Johnson和Stockwell.Annu RevPhytopathol1998;36:227-48)。 疏氧批唳是源于2_疏基批唳-N-氧化物(CAS号1121-31-9)的共辄喊，批啶-N-氧化物的衍生物。其抗真菌作用在于其通过阻断为转运机制提供能量的质子泵来破坏膜转运的能力。实验表明:低浓度的真菌能够使巯氧卩比唳失活(Chandler和Segel.Antimicrob.Agents Chemother 1978; 14:60-8) 卩比硫锌是锌的配位络合物。该无色固体用作抗真菌和抗细菌试剂。由于它在水中溶解性差(在中性pH下8ppm)，吡硫锌适合于用作户外涂料、粘合剂和其它产品，提供对霉病和藻类的防护。它是有效的杀藻剂。然而，它与依靠金属羧酸盐固化剂的涂料不相客。当在包含水(含有大量的鉄)的乳胶漆中使用吋，则需要优选结合铁离子的螯合剤。在农业中特别的问题是由细菌生物膜构成的感染，所述细菌生物膜是相对最近识别的细菌组织，游离的单细胞(“浮游”)细菌经该组织通过细胞间粘附聚集至有组织的多细胞群体(生物膜)内，所述有组织的多细胞群体具有显著不同的行为模式、基因表达和对包括抗生素的环境试剂的敏感性。生物膜可采用在浮游细菌中未发现的生物防御机制，所述机制可保护生物膜群体免受抗生素和宿主免疫应答影响。形成的生物膜可阻止植物的生长、发育或伤ロ愈合过程。 微生物生物膜与对消毒剂和抗生素明显增加的抗性有夫。当细菌和/或真菌附着于表面时形成生物膜形态。该附着触发基因转录改变，导致非常有弾性且难以穿透的多糖基质的分泌，保护微生物。除了生物膜对抗生素非常显著的抗性外，它们对植物免疫防御机制的抗性強。生物膜一旦形成则非常难以根除，所以预防生物膜形成是非常重要的农业优先原则。最近研究已显示，开放性伤ロ可以被生物膜快速污染。这些微生物生物膜被认为可阻碍生长、发育和/或伤ロ愈合，并且很可能与严重并且经常难治的感染的产生相关。显然，对于治疗和预防在植物之中和之上的微生物感染需要有改进的组合物和方法，包括作为生物膜出现的微生物感染。本文所描述的某些实施方案解决该需求并且提供其它相关的优势。发明概要如本文所公开并且不期望受理论束缚，根据本文首次描述的某些实施方案，铋-硫醇(BT)化合物可以用作用于多种农业、エ业、制造业和其它环境下使用的防腐剤，以及用于感染疾病和相关病状的和个人保健，同时还减少此类感染治疗所产生的费用，包括节省通过至少部分由BT介导的预防或预防来实现的那些费用。而且，在本文描述的某些实施方案中，涉及用于治疗含有细菌生物膜或者与生物膜形成相关的细菌(例如，能够形成或者另外促进生物膜的细菌)的植物或植物组织(例如，根、鳞茎、茎、叶、树枝、藤、长匐茎、芽、花或其部分、嫩芽(greentip)、果实、种子、种荚等)以及动物组织和/或天然以及人造表面的制剂，所述制剂包含一种或多种BT化合物和一种或多种抗生素化合物，其中根据非限制性理论，基于本公开内容BT化合物和抗生素的适当选定的组合物提供该制剂的迄今未预测的抗菌(包括抗生物膜)作用，和/或用于预防、预防和/或治疗性有效治疗针对包括含有细菌生物膜的感染在内的微生物感染的未预测的增强作用。本文也提供的在这些和相关实施方案中使用的是有利地包含基本上单分散微粒悬浮液的铋-硫醇组合物，以及它们合成和使用的方法。根据本文所述本发明的某些实施方案，在此有提供用于保护植物抵抗细菌、真菌或病毒病原体的方法，所述方法包括使植物或其部位(例如，所有或部分的根、鳞茎、茎、叶、树枝、藤、长匐茎、芽、花或其部分、嫩芽、果实、种子、种荚等)与有效量的铋-硫醇(BT)组合物在足以满足以下一种或多种的条件和时间下接触:(i)预防植物被细菌、真菌或病毒病原体感染，(ii)抑制细菌、真菌或病毒病原体的基本上所有浮游细胞的细胞活力或细胞生长，(iii)抑制由细菌、真菌或病毒病原体的生物膜形成，以及(iv)抑制细菌、真菌或病毒病原体的基本上所有生物膜形式细胞的生物膜活力或生物膜生长，其中BT组合物包含微粒的基本上单分散混悬物，所述微粒的基本上单分散混悬物包含BT化合物，所述微粒具有约0.4 ii m至约10 ii m的体积平均直径。在进一步的实施方案中，细菌病原体包含梨火疫病菌细胞。在另一实施方案中，细菌病原体选自梨火疫病菌、野油菜黄单胞菌花叶万年青致病变种(Xanthomonas campestris pv dieffenbachiae)、丁香假单胞菌、苛养木杆菌、葡萄木友菌、桃褐腐病菌(Monilinia fructicola)、玉米细菌性枯萎病菌、青枯雷尔氏菌以及马铃薯环腐病菌。在某些实施方案中，细菌病原体表现出抗生素抗性。在某些实施方案中，细菌病原体表现出链霉素抗性。在某些实施方案中，植物是食物作物，在某些进一步的实施方案中，所述食物作物是果树。在某些又进一步的实施方案中，果树选自苹果树、梨树、桃树、油桃树、李树、杏树。在某些其它实施方案中，食物作物是芭蕉属的香蕉树。在某些其它实施方案中，食物作物是选自块茎类植物、豆科植物和禾本科谷类植物的植物。在某些进一步的实施方案中，块莖类植物选自 马铃薯(Solanum tuberosum) (土豆)和番薯(Ipomoea batatas)(甘薯)。在上述方法的某些实施方案中，进行一次或多次接触步骤。在某些进一步的实施方案中，至少一个接触步骤包括喷雾、浸溃、涂覆和涂抹植物中的一者。在某些其它进一步的实施方案中，在植物的花开放、嫩芽或生长位置处进行至少一个接触步骤。在某些实施方案中，在植物上第一次花开放的24、48或72小时内进行至少一个接触步骤。在上述方法的某些实施方案中，BT组合物包含选自以下的的一种或多种BT化合物:BisBAL, BisEDT、Bis- 二巯基丙醇、Bis-DTT、Bis-2-巯基乙醇、Bis-DTE, Bis-Pyr、Bis-Ery> Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal> Bis-Pyr/BDT> Bis-Pyr/EDT> Bis-Pyr/PDT, Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/EryJi1-1-巯基 _2_ 丙醇和 Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇。在某些实施方案中，细菌病原体表现出抗生素抗性。在上述方法的某些进一步实施方案中，所述方法包括与植物和BT组合物接触步骤同时或依次且以任何顺序，使植物与协同或增强性抗生素接触。在某些实施方案中，协同或增强抗生素包括选自以下的抗生素:氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头孢菌素类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、青霉素酶抗性青霉素类抗生素和氨基青霉素类抗生素。在某些实施方案中，协同或增强性抗生素是选自以下的氨基糖苷类抗生素:阿米卡星、阿贝卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、红链霉素、链霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。根据某些其它实施方案，提供用于在其中或其上存在抗生素抗性菌植物病原体的植物中克服抗生素抗性的方法，该方法包括:(a)在足以满足以下ー种或多种的条件和时间下使植物与有效量的BT组合物接触:(i)预防植物被抗生素抗性菌病原体感染，(ii)抑制抗生素抗性菌病原体的基本上所有浮游细胞的细胞活力或细胞生长，(iii)抑制由所述抗生素抗性菌病原体的生物膜形成，以及(iv)抑制抗生素抗性菌病原体的基本上所有生物膜形式细胞的生物膜活力或生物膜生长，其中BT组合物包含微粒的基本上单分散混悬物，微粒的基本上单分散混悬物包含BT化合物，微粒具有约0.5 ii m至约10 ii m的体积平均直径；以及(b)与所述植物与所述BT组合物接触步骤同时或依次且以任何顺序，使植物与协同或增强性抗生素接触。 在上述方法的某些实施方案中，铋-硫醇组合物包含多个微粒，所述多个微粒包含铋-硫醇(BT)化合物，基本上所有所述微粒具有约0.4 y m至约5 y m的体积平均直径，并且通过包括以下步骤的过程产生:(a)在足以获得基本上不含固体沉淀的溶液的条件和时间下混合:(i)包含铋浓度至少50mM的铋盐并且不含亲水性、极性或有机增溶剂的酸性水溶液，与(ii)足以获得包含按体积计约25%こ醇的混合物的量的こ醇；以及(b)在足以形成包含含有BT化合物的微粒的沉淀的条件和时间下，向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的こ醇溶液以获得反应溶液，其中含硫醇的化合物在反应溶液中以相对于铋约1:3至约3:1的摩尔比存在。在某些实施方案中，铋盐是Bi(N03)3。在某些实施方案中，酸性水溶液包含按重量计至少5%、10%、15%、20%、22%或22.5%铋。在某些实施方案中，酸性水溶液包含按重量计至少0.5%、1%、I 5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%硝酸。在某些实施方案中，含硫醇的化合物包含选自以下的一种或多种试剂:1，2-乙ニ硫醇；2，3- ニ巯基丙醇；巯氧批唳；ニ硫赤藓糖醇；3，4-ニ巯基甲苯；2，3-丁ニ硫醇；1,3-丙ニ硫醇；2-轻基丙硫醇；1-巯基-2-丙醇；ニ硫赤藓糖醇；a -硫辛酸；ニ硫苏糖醇；甲硫醇(CH3SH[m_硫醇]);二硫醇(C2H5SH[e-硫醇]);1_ 丙硫醇(C3H7SH[n-P 硫醇]);2_ 丙硫醇(CH3CH (SH) CH3 [2C3 硫醇]);丁硫醇(C4H9SH([n-丁基硫醇]);叔丁基硫醇(C(CH3)3SH[t-丁基硫醇]);戊硫醇(C5H11SHt戊基硫醇]);辅酶A ;硫辛酰胺；谷胱甘肽；半胱氨酸；胱氨酸；2_巯基こ醇；ニ硫苏糖醇；ニ硫赤藓糖醇；2_巯基吲哚；转谷氨酰胺酶；(11-巯基i^一烷基)六(こニ醇)；(11-疏基十一烧基)四(乙二醇)；(11_疏基十一烧基)四(乙二醇)官能化的金纳米粒子；1，I’，4’，1〃-三联苯基-4-硫醇；1，11-十一烷ニ硫醇；1，16-十六烷ニ硫醇；エ业级1,2-二ニ硫醇；1，3_丙ニ硫醇；1，4-苯ニ甲硫醇；1，4_ 丁ニ硫醇；1，4-丁ニ硫醇ニこ酸酷；1，5-戊ニ硫醇；1，6-己ニ硫醇；1，8-辛ニ硫醇；1，9-壬ニ硫醇；金刚烷硫醇；1- 丁硫醇；1-癸硫醇；1-十二烷硫醇；1-庚硫醇；纯1-庚硫醇；1-十六烷硫醇；1-己硫醇；1-巯基-(三乙ニ醇)；1_巯基_(三こニ醇)甲醚官能化的金納米粒子；1-巯基-2-丙醇；1-壬硫醇；1_十八烧硫醇；1_羊硫醇；1_羊硫醇；1_十五烧硫醇；1_戍硫醇；1_丙硫醇；1-十四烷硫醇；纯1-十四烷硫醇；l_十一烷硫醇；11-(1H-吡咯-1-基)十一烷-1-硫醇；I1-氨基_1_十一烧硫醇盐酸盐；11_溴_1_十一烧硫醇；11_疏基_1_十一烧醇；11-疏基-1-1^一烷醇；11-巯基i^一烷酸；11-巯基i^一烷酸；11-巯基i^一烷基三氟乙酸盐；11-巯基十一烷基磷酸；12_巯基十二烷酸；12_巯基十二烷酸；15_巯基十五烷酸；16_巯基十六烷酸；16_巯基十六烷酸；1H，1H, 2H, 2H-全氟癸硫醇；2，2’ -(亚乙二氧基)二乙硫醇；
2,3- 丁二硫醇；2_ 丁硫醇；2_乙基己硫醇；2_甲基-1-丙硫醇；2_甲基_2_丙硫醇；2_苯乙硫醇；纯3，3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 6-九氣-1-己硫醇；3_( 二甲氧基甲基甲娃烧基)_1_丙硫醇；3-氯-1-丙硫醇；3_疏基-1-丙醇；3_疏基-2- 丁醇；3_疏基-N-壬基丙酸胺；3_疏基丙酸；3_巯基丙基官能化的硅胶；3_甲基-1- 丁硫醇；4，4’ -双(巯基甲基)联苯；4，4’ - 二巯基均二苯代乙烯；4-(6_巯基己氧基)苄醇；4_氰基-1-丁硫醇；4_巯基-1-丁醇；6-(二茂铁基)己硫醇；6_巯基-1-己醇；6_巯基己酸；8_巯基-1-辛醇；8_巯基辛酸；9_巯基-1-壬醇；联苯基_4，4’ - 二硫醇；3_巯基丙酸丁酯；1_ 丁硫醇铜(I);环己硫醇；环戊硫醇；癸硫醇官能化的银纳米粒子；十~■烧硫醇官能化的金纳米粒子；十~■烧硫醇官能化的银纳米粒子；六(乙二醇)单-11-(乙酰基硫基)十一烷基醚；巯基琥珀酸；3_巯基丙酸甲酉旨；nano Tether BPA-HH ；Nano Thinks 18 ；Nano Thinks 8 ；Nano Thinks ACIDll ；NanoThinks ACID16 ；Nano Thinks ALCOll ；Nano Thinks TH108 ;辛硫醇官能化的金纳米粒子；PEG 二硫醇平均Mn8，000 ；PEG 二硫醇平均摩尔分子量1，500 ；PEG 二硫醇平均平均摩尔分子量3，400 ;S-(11-溴十一烷基)硫代乙酸酯；S-(4-氰基丁基)硫代乙酸酯；苯硫酚；三乙二醇单-11-巯基十一烷基醚；三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)；[11-(甲基羰基硫基)i^一烷基]四(乙二醇)；间碳硼烷-9-硫醇；对三联苯基_4，4〃-二硫醇；叔十二烷基硫醇；以及叔壬基硫醇。在某些实施方案中，所述细菌病原体包含以下至少一种:(i) 一种或多种革兰氏阴性菌；(ii) 一种或多种革兰氏阳性菌；(iii) 一种或多种抗生素敏感菌；(iv) —种或多种抗生素抗性菌；(V)选自金黄色葡萄球菌(S.aureus)、MRSA (甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌)、表皮葡萄球菌、MRSE (甲氧西林抗性表皮葡萄球菌)、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、铜绿假单胞菌、药物抗性铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肠产毒性大肠杆菌、肠出血性大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、艰难梭状芽胞杆菌、幽门螺杆菌、嗜肺性军团病杆菌、粪肠球菌、甲氧西林敏感粪肠球菌、阴沟肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、普通变形杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、霍乱弧菌、弗氏志贺菌、万古霉素抗性肠球菌(Enterococcus) (VRE)、洋葱伯克霍尔德菌群(Burkholderia cepacia complex)、土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、鼠疫耶尔森氏杆菌(Yersinia pestis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、万古霉素抗性肠球菌、肺炎链球菌、青霉素抗性肺炎链球菌、大肠杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、多曬伯克霍尔德菌(Bukholderia multivorans)、耻垢分支杆菌(Mycobacterium smegmatis)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的细菌病原体。在某些实施方案中，所述方法包括与植物和BT组合物接触步骤同时或依次且以任何顺序，使植物与(i)协同抗生素和(ii)合作性抗微 生物功效增强性抗生素中的至少一种接触。在某些进一步的实施方案中，协同抗生素或合作性抗微生物功效增强性抗生素包括选自以下的抗生素:氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头孢菌素类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、糖肽类抗生素、林肯酰胺类抗生素、青霉素酶抗性青霉素类抗生素以及氨基青霉素类抗生素。在某些进一步的实施方案中，协同抗生素或合作性抗微生物功效增强性抗生素是选自以下的氨基糖苷类抗生素:阿米卡星、阿贝卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、红链霉素、链霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。在某些其它实施方案中，提供用于在其中或其上存在抗生素抗性的细菌病原体的植物中克服抗生素抗性的方法，所述方法包括:在足以满足以下ー种或多种的条件和时间下，使植物同时或依次且以任何顺序与有效量的(I)至少ー种铋-硫醇(BT)组合物和(2)至少ー种能够增强或与至少ー种BT组合物协同作用的抗生素接触:(i)预防植物被细菌病原体感染，(ii)抑制细菌病原体的基本上所有浮游细胞的细胞活力或细胞生长，(iii)抑制由细菌病原体的生物膜形成，以及(iv)抑制细菌病原体的基本上所有生物膜形式细胞的生物膜活力或生物膜生长，其中BT组合物包含多个包含铋-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有约0.4 y m至约5 y m的体积平均直径；并从而克服在上皮组织表面上的抗生素抗性。在某些进ー步的实施方案中，细菌病原体表现出对选自以下的抗生素的抗性:甲氧西林、万古霉素、萘夫西林、庆大霉素、氨苄西林、氯霉素、多西环素、妥布霉素、克林霉素和加替沙星。在某些其它实施方案中，BT组合物包含选自以下的ー种或多种BT化合物:BisBAL、BisEDT, Bis- ニ巯基丙醇、Bis-DIT、Bis-2-巯基こ醇、Bis-DTE、Bis-Pyr,Bis-Ery> Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT> Bis-Pyr/EDT> Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、 铋-1-巯基-2-丙醇以及 Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇。在某些实施方案中，协同或增强性抗生素包括选自以下的抗生素:克林霉素、加替沙星、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头孢菌素类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、青霉素酶抗性青霉素类抗生素以及氨基青霉素类抗生素。在某些进ー步的实施方案中，协同或增强性抗生素是选自以下的氨基糖苷类抗生素:阿米卡星、阿贝卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、红链霉素、链霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。根据某些其它实施方案，提供包含多个微粒的铋-硫醇组合物，所述多个微粒包含铋-硫醇(BT)化合物，基本上所有所述微粒具有约0.4 y m至约5 y m的体积平均直径，其中BT化合物包含铋或铋盐以及含硫醇的化合物。在另外的实施方案中，提供包含多个微粒的铋-硫醇组合物，所述多个微粒包含铋-硫醇(BT)化合物，基本上所有所述微粒具有约0.4 y m至约5 y m的体积平均直径并且通过包括以下步骤的过程产生形成:(a)在足以获得基本上不含固体沉淀的溶液的条 件和时间下混合，(i)包含铋浓度至少50mM的铋盐并且不含亲水性、极性或有机增溶剂的酸性水溶液，与(ii)足以获得包含按体积计至少约5%、10%、15%、20%、25%或30%こ醇的混合物的量的こ醇；以及(b)在足以形成包含含有所述BT化合物的微粒的沉淀的条件和时间下，向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的こ醇溶液以获得反应溶液，其中含硫醇的化合物在反应溶液中以相对于铋约1:3至约3:1的摩尔比存在。在某些实施方案中，铋盐是Bi (NO3) 3。在某些实施方案中，酸性水溶液包含按重量计至少5%、10%、15%、20%、22%或22.5%铋。在某些实施方案中，酸性水溶液包含按重量计至少0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%硝酸。在某些实施方案中，含硫醇的化合物包含选自以下的一种或多种试剂:1，2-こニ硫醇、2，3- ニ巯基丙醇、巯氧吡啶、ニ硫赤鲜糖醇、3，4- ニ疏基甲苯、2，3- 丁ニ硫醇、1，3-丙ニ硫醇、2_轻基丙硫醇、1_疏基-2-丙醇、ニ硫赤藓糖醇、a -硫辛酸和ニ硫苏糖醇。在另ー实施方案中，提供了一种用于制备铋-硫醇组合物的方法，所述铋-硫醇组合物包含多个微粒，所述多个微粒包含铋-硫醇(BT)化合物，基本上所有的所述微粒具有约0.4 i! m至约5 i! m的体积平均直径，所述方法包括以下步骤:(a)在足以获得基本上不含固体沉淀的溶液的条件和时间下混合，(i)包含铋浓度至少50mM的铋盐并且不含亲水性、极性或有机增溶剂的酸性水溶液，与(ii)足以获得包含按体积计至少约5%、10%、15%、20%、25%或30%乙醇的混合物的量的乙醇；以及(b)在足以形成包含含有所述BT化合物的微粒的沉淀的条件和时间下，向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的乙醇溶液以获得反应溶液，其中所述含硫醇的化合物在所述反应溶液中以相对于铋约1:3至约3:1的摩尔比存在。在某些实施方案中，所述方法进一步包括回收沉淀以去除杂质。在某些实施方案中，铋盐是Bi (NO3) 3。在某些实施方案中，酸性水溶液包含按重量计至少5%、10%、15%、20%、22%或22.5%铋。在某些实施方案中，酸性水溶液包含按重量计至少0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%硝酸。在某些实施方案中，含硫醇的化合物包含选自以下的一种或多种试剂:1，2-乙二硫醇；2，3- 二巯基丙醇；巯氧吡啶；二硫赤藓糖醇；3，4- 二巯基甲苯；2，3- 丁二硫醇；1·，3-丙二硫醇；2_羟基丙硫醇；1-巯基-2-丙醇；二硫赤藓糖醇；ct -硫辛酸；二硫苏糖醇；甲硫醇(CH3SH[m-硫醇])；乙硫醇(C2H5SH[e-硫醇]);1-丙硫醇(C3H7SH[n-P 硫醇]);2_ 丙硫醇(CH3CH (SH) CH3 [2(:3硫醇]);丁硫醇(C4H9SH ([n_ 丁基硫醇]);叔丁基硫醇(C (CH3) 3SH[t-丁基硫醇]);戊硫醇(C5H11SH [戊基硫醇]);辅酶AAt辛酰胺；谷胱甘肽；半胱氨酸；胱氨酸；2_巯基乙醇；二硫苏糖醇；二硫赤藓糖醇；2_巯基吲哚；转谷氨酰胺酶；(I 1-巯基十一烷基)六(乙二醇)；(I 1-巯基十一烷基)四(乙二醇)；(11-巯基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金纳米粒子；1，I’，4’，1〃-三联苯基-4-硫醇；1，11-十一烧二硫醇；1，16-十六烧二硫醇；工业级1，2-乙二硫醇；1，3-丙二硫醇；I, 4-苯二甲硫醇；1，4-丁二硫醇；1，4-丁二硫醇二乙酸酯；1，5-戍二硫醇；1，6-己二硫醇；I, 8-羊二硫醇；1，9-壬二硫醇；金刚烧硫醇；1-丁硫醇；1-癸硫醇；1_十二烧硫醇；1_庚硫醇；纯1_庚硫醇；1_十六烷硫醇；1-己硫醇；1_巯基_(三乙二醇)；1_巯基_(三乙二醇)甲醚官能化的金纳米粒子；1_巯基-2-丙醇；1_壬硫醇；1_十八烷硫醇；1_辛硫醇；1-辛硫醇；1_十五烧硫醇；1_戍硫醇；1_丙硫醇；1_十四烧硫醇；纯1_十四烧硫醇；1_十一烧硫醇；11-(1H-吡咯-1-基)i^一烷-1-硫醇；11_氨基-l_i^一烷硫醇盐酸盐；11_溴-l_i^一烧硫醇；11-疏基_1_十一烧醇；11-疏基_1_十一烧醇；11-疏基十一烧酸；11-疏基十一烷酸；ll-巯基^^一烷基三氟乙酸盐；ll-巯基^^一烷基磷酸；12-巯基十二烷酸；12_巯基十二烷酸；15-巯基十五烷酸；16-巯基十六烷酸；16-巯基十六烷酸；1H，1H, 2H, 2H-全氟癸硫醇；2，2’ _(亚乙二氧基)二乙硫醇；2，3- 丁二硫醇；2_ 丁硫醇；2-乙基己硫醇；2-甲基_1_丙硫醇；2-甲基-2-丙硫醇；2_苯乙硫醇；纯3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 6-九氣-1-己硫醇；3-(二甲氧基甲基甲娃烧基)-1-丙硫醇；3_氯-1-丙硫醇；3_疏基-1-丙醇；3_疏基-2-丁醇；3_巯基-N-壬基丙酰胺；3_巯基丙酸；3_巯基丙基官能化的硅胶；3_甲基-1- 丁硫醇；4，4’ -双(巯基甲基)联苯；4，4’ - 二巯基均二苯代乙烯；4-(6_巯基己氧基)苄醇；4_氰基-1- 丁硫醇；4_巯基-1- 丁醇；6-( 二茂铁基)己硫醇；6_巯基-1-己醇；6_巯基己酸；8-巯基-1-辛醇；8_巯基辛酸；9_巯基-1-壬醇；联苯基-4，4’ - 二硫醇；3_巯基丙酸丁酯丁硫醇铜(I);环己硫醇；环戊硫醇；癸硫醇官能化的银纳米粒子；十二烷硫醇官能化的金纳米粒子；十二烧硫醇官能化的银纳米粒子；六(乙二醇)单-11-(乙酰基硫基)十一烧基醚；巯基琥拍酸；3_巯基丙酸甲酯；nano Tether BPA-HH ；Nano Thinks 18 ；NanoThinks 8 ；Nano Thinks ACIDll ；Nano Thinks ACID16 ；Nano Thinks ALCOlI；NanoThinks TH108 ;辛硫醇官能化的金纳米粒子；PEG ニ硫醇平均Mn8，OOO ；PEG ニ硫醇平均摩尔分子量1，500 ;PEGニ硫醇平均平均摩尔分子量3，400 ;S-(11_溴十一烷基)硫代こ酸酯；S-(4-氰基丁基)硫代こ酸酯；苯硫酚；三こニ醇单-11-巯基十一烷基醚；三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酷)；[11_(甲基羰基硫基)十一烷基]四(こニ醇)；间碳硼烷-9-硫醇；对三联苯基-4，4〃- ニ硫醇；叔十二烷基硫醇；以及叔壬基硫醇。在另ー实施方案中，提供保护包括诸如植物表面(例如，所有或部分的根、鱗茎、茎、叶、树枝、藤、长匐茎、芽、花或其部分、嫩芽、果实、种子、种荚等的表面)或者上皮组织表面的生物组织表面的天然或人造表面抵抗细菌病原体、真菌病原体和病毒病原体的ー种或多种的方法，包括使上皮组织表面与有效量的BT组合物在足以满足以下一种或多种的条件和时间下接触:(i)预防表面被细菌、真菌或病毒病原体感染，(ii)抑制细菌、真菌或病毒病原体的基本上所有浮游细胞的细胞活力或细胞生长，(iii)抑制由细菌、真菌或病毒病原体的生物膜形成，以及(iv)抑制细菌、真菌或病毒病原体的基本上所有生物膜形式细胞的生物膜活力或生物膜生长，其中BT组合物包含多个包含铋-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有约0.4 ii m至约5 ii m的体积平均直径。在某些实施方案中，细菌病原体包含以下至少ー种:(i) ー种或多种革兰氏阴性菌；(ii) 一种或多种革兰氏阳性菌；
(iii)一种或多种抗生素敏感菌；(iv) —种或多种抗生素抗性菌；(V)选自金黄色葡萄球菌(S.aureus)、MRSA(甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌)、表皮葡萄球菌、MRSE(甲氧西林抗性表皮葡萄球菌)、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、铜绿假单胞菌、药物抗性铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肠产毒性大肠杆菌、肠出血性大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、艰难梭状芽胞杆菌、幽门螺杆菌、嗜肺性军团病杆菌、粪肠球菌、甲氧西林敏感粪肠球菌、阴沟肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、普通变形杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、霍乱弧菌、弗氏志贺菌、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、洋葱伯克霍尔德菌群、土拉弗朗西斯氏菌、炭疽杆菌、鼠疫耶尔森氏杆菌、铜绿假单胞菌、万古霉素抗性肠球菌、肺炎链球菌、青霉素抗性肺炎链球菌、大肠杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、多噬伯克霍尔德菌、耻垢分支杆菌和鲍氏不动杆菌的细菌病原体。在某些实施方案中，细菌病原体表现出抗生素抗性。在某些实施方案中，细菌病原体表现出对选自以下的抗生素的抗性:甲氧西林、万古霉 素、萘夫西林、庆大霉素、氨苄西林、氯霉素、多西环素和妥布霉素。在某些实施方案中，天然或人造表面包括口腔/颊腔表面；假肢器官；陶瓷；塑料；聚合物；橡胶；金属制品；涂漆面；海上建筑物(包括船体、舵、螺旋桨、锚、船舱、压载舱、船坞、干船坞、码头、板桩、舱壁)；或者其它天然或人造表面。在某些实施方案中，所述表面包括上皮组织表面，所述上皮组织包括选自以下的组织:表皮、真皮、呼吸道、胃肠道和腺村。在某些实施方案中，接触步骤进行一次或多次。在某些实施方案中，至少ー个接触步骤包括喷雾、浸溃、涂覆和涂抹天然或人工表面中的一者。在某些实施方案中，至少ー个接触步骤包括吸入、摄取和口腔冲洗中的一者。在某些实施方案中，至少ー个接触步骤包括通过选自局部、腹膜内、ロ服、胃肠外、静脉内、动脉内、透皮、舌下、皮下、肌内、经颊、鼻内、经吸入、眼内、心房内、心室内、皮下、脂肪内、关节内和鞘内的途径施用。在某些实施方案中，BT组合物包含选自以下的ー种或多种BT化合物:BisBAL、BisEDT, Bis- ニ巯基丙醇、Bis-DTT、Bis-2-巯基こ醇、Bis-DTE, Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT,Bis-Pyr/Bal> Bis-Pyr/BDT> Bis-Pyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol> Bis-Pyr/Ery>秘_1_疏基_2_丙醇和Bis-EDT/2-轻基-1-丙硫醇。在某些实施方案中，细菌病原体表现出抗生素抗性。在某些其它实施方案中，上述方法进一步包括与所述表面和所述BT组合物接触步骤同时或依次且以任何顺序，使天然或人造表面与协同抗生素和/或增强性抗生素接触。在某些实施方案中，协同和/或增强性抗生素包括选自以下的抗生素:氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头孢菌素类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、糖肽类抗生素、林肯酰胺类抗生素、青霉素酶抗性青霉素类抗生素以及氨基青霉素类抗生素。在某些实施方案中，协同和/或增强性抗生素为选自以下的氨基糖苷类抗生素:阿米卡星、阿贝卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、红链霉素(rhodostreptomycin)、链霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。在本文所述的本发明的另一实施方案中，提供了一种用于在存在抗生素抗性菌病原体的天然表面上克服抗生素抗性(例如，对于抗至少一种对抵抗相同细菌菌种的细菌具有抗菌作用的已知抗生素的至少一种抗菌作用的细菌病原体，提供对抗生素敏感的这种病原体)的方法，其包括在足以满足以下一种或多种的条件和时间下，使表面同时或依次且以任何顺序与有效量的(1)至少一种铋-硫醇(BT)组合物和(2)至少一种通过和/或能够与至少一种BT组合物协同作用而增强的至少一种抗生素接触:(i)预防表面被细菌病原体感染，(ii)抑制细菌病原体的基本上所有浮游细胞的细胞活力或细胞生长，(iii)抑制由细菌病原体的生物膜形成，以及(iv)抑制细菌病原体的基本上所有生物膜形式细胞的生物膜活力或生物膜生长，其中BT组合物包含多个包含铋-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有所述微粒具有约0.4 y m至约5 y m的体积平均直径；并由此在上皮组织表面上克服抗生素抗性。在某些实施方案中，细菌病原体包含以下至少一种:(i) 一种或多种革兰氏阴性菌；(ii) 一种或多种革兰氏阳性菌；(iii) 一种或多种抗生素敏感菌；(iv) —种或多种抗生素抗性菌；(V)选 自金黄色葡萄球菌(S.aureus)、MRSA(甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌)、表皮葡萄球菌、MRSE (甲氧西林抗性表皮葡萄球菌)、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、铜绿假单胞菌、药物抗性铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肠产毒性大肠杆菌、肠出血性大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、艰难梭状芽胞杆菌、幽门螺杆菌、嗜肺性军团病杆菌、粪肠球菌、甲氧西林敏感粪肠球菌、阴沟肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、普通变形杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、霍乱弧菌、弗氏志贺菌、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、洋葱伯克霍尔德菌群、土拉弗朗西斯氏菌、炭疽杆菌、鼠疫耶尔森氏杆菌、铜绿假单胞菌、万古霉素抗性肠球菌、肺炎链球菌、青霉素抗性肺炎链球菌、大肠杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、多噬伯克霍尔德菌、耻垢分支杆菌和鲍氏不动杆菌的细菌病原体。在某些实施方案中，细菌病原体表现出对选自以下的抗生素的抗性:甲氧西林、万古霉素、萘夫西林、庆大霉素、氨苄西林、氯霉素、多西环素、妥布霉素、克林霉素和加替沙星。在某些实施方案中，天然或人造表面包括口腔/颊腔表面；假肢器官；陶瓷；塑料；聚合物；橡胶；金属制品；涂漆面；海上建筑物(包括船体、舵、螺旋桨、锚、船舱、压载舱、船坞、干船坞、码头、板桩、舱壁)；或者其它天然或人造表面。在某些实施方案中，表面包含选自表皮、真皮、呼吸道、胃肠道和腺衬的组织。在某些实施方案中，接触步骤进行一次或多次。在某些实施方案中，至少一个接触步骤包括喷雾、冲洗、浸溃和涂抹表面的一者。在某些其它实施方案中，至少一个接触步骤包括吸入、摄取和口腔冲洗的一者。在某些实施方案中，至少ー个接触步骤包括通过选自局部、腹膜内、ロ服、胃肠タ卜、静脉内、动脉内、透皮、舌下、皮下、肌内、经颊、鼻内、经吸入、眼内、心房内、心室内、皮下、脂肪内、关节内和鞘内的途径施用。在某些实施方案中，BT组合物包含选自以下的ー种或多种BT化合物:BisBAL、BisEDT, Bis- ニ巯基丙醇、Bis-DTT, Bis-2-巯基こ醇、Bis-DTE、Bis-Pyr> Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal> Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery,铋-1-巯基 _2_ 丙醇和Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇。在某些实施方案中，协同和/或增强抗生素包括选自以下的抗生素:克林霉素、加替沙星、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头孢菌素类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、糖肽类抗生素、林肯酰胺类抗生素、青霉素酶抗性青霉素类抗生素和氨基青霉素类抗生素。在某些实施方案中，协同和/或增强性抗生素是选自以下的氨基糖苷类抗生素:阿米卡星、阿贝卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、红链霉素、链霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。至于另ー实施方案，提供防腐剂组合物，其包含:(a)至少ー种BT化合物；(b)通过BT化合物增强和/或与BT化合物能够协同作用的至少ー种抗生素化合物；以及(c)药学上可接受的赋形剂或载体，包括局部使用的载体。在某些实施方案中，BT化合物选自:BisBAL、BisEDT、BiS-ニ巯基丙醇、BiS-DIT、Bis-2-巯基こ醇、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT, Bis-Pyr/Bal, Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT, Bis-Pyr/PDT,Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/EryJi1-1-巯基 _2_ 丙醇和 Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇。在某些实施方案中，BT组合物包含多个包含铋-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有所述微粒具有约0.4 ii m至约5 ii m的体积平均直径。在某些实施方案中，BT化合物选自BisEDT和BisBAL0在某些实施方案中，抗生素化合物包括选自以下的抗生素: