专利名称:一种纳米羟基磷灰石杂化材料及其制备方法有机/无机杂化材料的研究无论是在理论上或者是应用上都得到了广泛关注。通 过在无机纳米粒子表面接枝聚合物、有机分子可以有效地调控无机纳米粒子表面的亲水 性、黏附性以及表面活性等主要性质(Biomaterials 2007,28,550 J. Mater. Chem. 2007, 17,174 ;Chem. Mater. 2006,18,5864.),尤其是在纳米粒子表面构建具有刺激响应型界面, 获得具有温度敏感性的杂化材料,因其在人工器官、药物控制释放、再生医学、微流体技术、 生物分离等领域具有重要应用前景而备受重视(Soft matter 2008,4,714 ;Science 2002, 297,964)。聚(N-异丙基丙烯酰胺)是一类典型的刺激响应型智能高分子材料,具有优良的 温敏性。当聚(N-异丙基丙烯酰胺)水溶液在升温过程中,在32°C附近(LCST)出现相转 变,即当温度低于LCST时,表现出很好的水溶性,当温度高于LCST时,聚(N-异丙基丙烯 酰胺)转变为疏水状态。当细胞在聚(N-异丙基丙烯酰胺)表面生长时,可以通过降低温 度到LCST以下,来实现细胞从聚(N-异丙基丙烯酰胺)剥离,因此,在组织工程领域,利用 聚(N-异丙基丙烯酰胺)构筑温敏型界面,利用聚(N-异丙基丙烯酰胺)作为分子开关,通 过温度来控制细胞的黏附与剥离(Biomaterials 2006,27,607 ;Biomaterials 2001,22, 1213)。羟基磷灰石(HA)是一种重要的无机物,具有优良的生物相容性和骨传导性,是脊 椎动物骨和齿的主要成分,例如,人体骨中HA质量百分含量接近60%,人牙齿的珐琅质表 面HA质量分数约占90%以上。因此,HA是理想的骨组织替代材料,但是HA脆性大、韧性 不足、力学性能差。近年来,羟基磷灰石/聚合物复合材料有效地结合了 HA的骨传导性和 聚合物的韧性、可生物降解性等优点而成为骨修复材料的热点(Biomaterials 1994,15, 1197 ;Composites Science and Technology 2005,65,2385-2406 ;Biomaterials 2009, 30,58)。羟基磷灰石/聚合物复合材料的力学性能在很大程度上取决于无机粒子与聚合 物的界面结合力,单纯的羟基磷灰石纳米粒子易团聚,与聚合物界面粘附力差,降低了复合 材料的力学性能。因此对羟基磷灰石表面进行化学修饰引入有机分子,从而制备羟基磷灰 石杂化材料具有重要意义(Chem. Mater. 2006,18,5111)。通过硅烷偶联剂(J. Biomed. Mater. Res. 1996,30,231.)、聚乳酸(Polymer 2004,45,6699)、异腈酸酯(J. Biomed. Mater. Res. 1998,40,358)、聚多肽(Macromol. Biosci. 2009,9,631)等对纳米羟基磷灰石 进行表面处理,制备羟基磷灰石杂化纳米材料材料的杂化材料已有报道。基于纳米羟基磷 灰石-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的复合材料也有报道(J. Mater. Chem. 2007,17,238);最近, 中科院长春应化所陈学思课题组制备了表面接枝有聚(N-异丙基丙烯酰胺)分子刷的纳米 羟基磷灰石杂化材料(Macromol. Biosci. 2009,9,1237.),研究表明此类杂化材料具有良好的生物相容性和温度敏感性。但是,要想实现纳米羟基磷灰石-聚(N-异丙基丙烯酰胺) 杂化材料在药物控释方面的应用,需要将纳米羟基磷灰石表面接枝的聚(N-异丙基丙烯酰 胺)制成交联网状结构,通过表面的聚合物交联网络及其温度敏感性实现药物分子的可控 释放。目前,通过原子转移自由基聚合方法,在纳米羟基磷灰石表面接枝交联型的聚 (N-异丙基丙烯酰胺)来制备具有温度敏感性的纳米羟基磷灰石杂化材料还没有报道。
本发明的目的是提供一种具有温度敏感性的纳米羟基磷灰石杂化材料及制备方法。本发明是通过以下技术方案实现的。本发明所述的具有温度敏感性的纳米羟基磷灰石杂化材料,是在纳米羟基磷灰石 表面接枝具有温度敏感性的聚(N-异丙基丙烯酰胺)。其接枝量为每克纳米羟基磷灰石 表面接枝聚(N-异丙基丙烯酰胺)0. 187-2. 890克。本发明所述的制备方法是(1)将硅烷偶联剂Y -氨基丙基三乙氧基硅烷(简记为APS)溶解于乙醇和水的 混合溶剂,室温下搅拌,然后将质量为0. 5 3倍于硅烷偶联剂(APQ的纳米羟基磷灰石粉 末加入到硅烷偶联剂溶液中。室温反应3 5小时,然后用氢氧化钠或氨水调节反应体系 的PH值到9 10 ;继续反应3小时。抽滤得到的固体物质于130°C烘箱中加热,然后用乙 醇洗涤,干燥,得到表面含有氨基的纳米羟基磷灰石(简记为HA-APS)。(2)在氮气或氩气保护下,将表面含有氨基的纳米羟基磷灰石(HA-APQ与溴异丁 酰溴在三乙胺存在下,以无水二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,反应2 5小时,得到表面含有 溴的纳米羟基磷灰石(HA-Br)。(3)以溴化亚铜(CuBr)/2-2’联吡啶(bpy)为催化剂,N, N-亚甲基双丙烯酰胺 (BIS)为交联剂,含有溴的纳米羟基磷灰石为引发剂,引发N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)聚 合。反应过程要求无氧操作,反应在水中进行,反应时间0. 5-Mh,反应在室温至70°C,可获 得表面接枝有温度敏感性的聚(N-异丙基丙烯酰胺)的纳米羟基磷灰石杂化材料。本发明涉及的所有反应均可在室温进行,条件温和,简单易行。与单纯的纳米羟基 磷灰石相比,表面面接枝聚(N-异丙基丙烯酰胺)的纳米羟基磷灰石杂化材料具有温敏性, 在32°C附近出现亲水-疏水的可逆转变,并且表现出良好的生物活性。体外细胞培养结果 显示,这种表面接枝面接枝聚(N-异丙基丙烯酰胺)的纳米羟基磷灰石杂化材料具有很好 的生物相容性。可见这种杂化材料在组织工程、药物控释领域具有很好的应用前景。一种纳米羟基磷灰石杂化材料,其特征是在纳米羟基磷灰石表面接枝具有温度敏感性的聚N-异丙基丙烯酰胺;制备方法(1)将硅烷偶联剂γ-氨基丙基三乙氧基硅烷溶于乙醇和水,将质量为0.5~3倍于硅烷偶联剂的纳米羟基磷灰石加入到上述溶液中,反应3~5h,调节pH9~10,再反应3h,抽滤,乙醇洗涤,干燥;(2)氮气或氩气保护下,将上述产物与溴异丁酰溴在三乙胺存在下,在无水二甲基甲酰胺中反应2~5h;(3)以上述产物为引发剂,溴化亚铜/2-2’联吡啶为催化剂,N,N-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂,无氧、水中,室温至70℃下反应0.5-24h。本发明反应条件温和,产物具有良好的生物活性、很好的生物相容性和温度敏感性,在32℃附近出现亲水-疏水的可逆转变。
一种纳米羟基磷灰石杂化材料及其制备方法
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