专利名称:一种多孔羟基磷灰石及其制备方法与应用的制作方法口服制剂由于顺应性强、稳定性好、且经济安全等优点,使其在市场销售比列中占有绝对优势,是目前大多数药物的首选给药途径。然而,在收录药品最多的美国药典中有 1/3以上的药物是水难溶性的药物;同时在创新药物研究中,约有40%药物为水难溶性药物,这些药物由于水溶性差,胃肠道溶出困难,极大的影响了其口服生物利用度。尤其是生物药剂学分类中的II类药物,即难溶解易吸收的药物,口服应用时溶解速度就成为影响其口服生物利用度的主要因素。因此要使难溶性药物最大限度地发挥药效,如何采用新技术来提高该类药物的溶解度和生物利用度,是新药创制和现有药物功效改善亟需解决的重大科学问题。羟基磷灰石是一种微溶于水的弱碱性磷酸的钙盐,其分子式为Caltl (PO4) 6 (OH)2,具有优良的生物相容性和生物活性,并且是脊椎动物的骨骼和牙齿的主要成分。羟基磷灰石表面存在大量的磷酸根和羟基基团,具有良好的亲水性并且其表面容易引入不同的化学基团以实验不同的功能。羟基磷灰石的表面同人体组织可通过键的结合达到完全的亲合或者部分或全部被人体组织吸收和取代,可作为安全有效的生物医用材料,并且已经广泛应用于骨移植和骨替代材料和载蛋白类药物用于缓释的研究,然而作为难溶性药物载体口服给药,用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度的研究未见相关报道。与传统控制药物晶形和粒径稳定性的载体,如环糊精包合物、脂质体、聚合物纳米粒等相比,多孔羟基磷灰石作为新型药物载体具有以下优势第一,羟基磷灰石常作为骨骼代替材料和补钙剂,具有无毒无副作用,生理相容性好,可自身降解等优点;第二,自身形态及粒子大小、稳定性及表面功能化方面具有可控性;第三,多孔羟基磷灰石具有较大的比表面积,药物均匀分散在载体孔径内部或吸附在载体表面,能够提高药物的稳定性和增加载药量,药物在载体中可以分子态、无定型或微晶状态存在,使药物的溶出速率加快。第四,羟基磷灰石表面分布着大量的亲水基团,能够增加难溶性药物的亲水性和润湿性;第五,载药纳米粒子具有较好的粘附性,可延长药物在胃肠道中的滞留时间,增加药物的吸收面积, 提高药物的溶出速率,从而提高药物的生物利用度;第六,其表面羟基的存在,便于对其进行表面基团修饰,从而提高药物的载药量,并调控药物的体外释放行为。并且羟基磷灰石还具有原料来源广泛,价格低廉,容易制备等特点,研究开发羟基磷灰石作为药物载体的研究对于开发新型的药物辅料具有深远的意义。
本发明的目的是I、提供一种多孔羟基磷灰石;2、提供一种制备具有生物活性和生理兼容性的多孔羟基磷灰石材料的新方法;3、提供多孔羟基磷灰石做为难溶性药物载体方面的应用;4、提供了一种适用于难溶性药物的多孔羟基磷灰石给药体系。本发明所提供的多孔羟基磷灰石粒径大小均一,尺寸在纳米级别,孔径在l-80nm, 长度在100-300nm,结构为球形或棒状结构、稳定不坍塌,其比表面积在30-100m2/g之间。 (由附图1、4和表I可以看出)合成多孔羟基磷灰石按下式反应完成10Ca2+ + 6P043_ + 20H_ — Caltl (PO4) 6 (OH) 2,步骤如下(I)取一定量的三段共聚物普朗尼克F127和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)做为表面活性剂,加入到30-1000 ml溶剂中,加热使其完全溶解。(2)向溶液中加入磷源物质和钙源物质(摩尔比为5:3),调节溶液pH至碱性条件, 搅拌使溶液充分混合反应。(3)将反应后的溶液加入到高压釜中水热6_48h,用抽滤或离心方法得到沉淀物质,真空干燥,400-600°C高温煅烧4-8h除去有机模板得到纳米多孔的羟基磷灰石。步骤(I)所述的表面活性剂的用量为O. 3g — IOg之间,优选O. 5g — 3g,F127和 CTAB的质量比I: I一5:1 ;溶剂包括纯水,水和短链醇等与水互溶物质的混合溶液,水和烷烃类等油相物质的混合溶液,优选纯水作为溶剂;步骤(2)中可选用的磷源物质包括磷酸氢二铵、磷酸二氢钠、磷酸、磷酸三乙酯和磷酸三甲酯等含有磷酸根离子的物质,可选用的钙源物质包括无水氯化钙、四水合硝酸钙、氧化钙、氢氧化钙等物质,所述碱性条件为PH范围在7-12之间。本发明制备出的多孔羟基磷灰石比单独使用F127或CTAB有更大的比表面积和孔容,而且生产工艺简单,生产成本低。具体图形和数据见
中的图4和表I。此种结构的优势在于(I)纳米孔能够控制药物粒子在纳米尺寸,提高药物的比表面积及分散性,从而提高其溶出速率;(2)不仅单个粒子内部的孔径可以装载药物,而且粒子与粒子之间的距离也可以用于载药,从而提高载药量和抑制药物在载体表面的重结晶,使药物以无定形或者亚稳定形存在,物理稳定性好;(3)羟基磷灰石是弱碱性磷酸盐复合物,在胃液的酸性条件下可以完全溶解,载体骨架溶解后降低了药物的扩散阻力,提高了药物的溶出速率。本发明制备的多孔羟基磷灰石适于做为难溶性药物载体。本发明还提供了一种适用于难溶性药物的多孔羟基磷灰石给药体系,所述给药体系中药物与多孔羟基磷灰石的比例为I :9-9 :1,药物全部以无定形或主要以无定形的形式存在。最后给药体系的存在形式为流动性较好的粉末或者颗粒,直径在500 μ m以下,优选 5-150 μ m,(通过过不同目的筛网控制)且药物均匀分散在载体表面或包裹在载体内部。所述难溶性药物是指具有较低水溶性和较高的脂溶性的生物活性物质,属生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system, BCS)
II类药物,其特征是,水溶性差,口服生物利用度低。制备所述给药体系采用的载药方法有溶剂法和熔融法,具体实施方案如下
(I)溶剂法载药药物溶解于易挥发的良溶剂中制成一定浓度溶液,加入比例量纳米多孔羟基磷灰石,超声使其均匀分散,室温密闭条件下搅拌平衡12小时以上,之后快速挥发除去溶剂,然后放置在真空干燥箱中干燥24-48h。
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(2)熔融法载药将药物和载体按比例量物理混合均匀,置于温度在药物熔点
5-150C以上的油浴中,使药物熔融之后置于冰浴或液氮中骤冷。本发明所构建的给药体系,在药物规定的溶出介质中,具有快速释放的特征,体外溶出试验结果表明,15min或者更短时间内溶出度不低于50%。该给药体系实现药物以纳米晶、无定形或分子形存在,减少药物的粒径,增加其亲水性,从而提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度。在用于口服给药时,所得固体粉末或者颗粒可以直接使用,或者在保证药物快速释放特征不变的前提下进行胶囊的填充、 压片或者包衣,如果需要可以包肠溶衣。本发明的有益效果是本发明针对难溶性药物水溶性差,生物利用度低的特点,有针对性地开发了一种具有生物活性的多孔羟基磷灰石作为难溶性药物的新载体,通过溶剂法和熔融法制备出适合口服给药的制剂。制备出的载体具有颗粒均匀、比表面积大、流动性和压缩性好、无毒副作用、生理相容性好和可降解等优点,并且其表面多亲水性基团和在胃液中可全部溶解,能大大增强难溶性药物的水溶性和提高溶出速率,这使得多孔羟基磷灰石成为口服难溶性药物的理想载体。同时工艺操作简单,易于实施。本发明将多孔无机载体作为一种通用性较强的载体用于解决难溶性药物水溶性差,口服生物利用度低的难题, 拓展新型无机材料在药剂学领域的应用,为药剂学的发展提供了一个全新的思路。
本发明属于医药技术领域,涉及一种多孔羟基磷灰石(poroushydroxyapatite)、其制备工艺及适用于难溶性药物给药体系的应用。该工艺采用水热模板法制备,即以三段共聚物F127和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板,在水热条件下制备多孔羟基磷灰石,其比表面积大、性质稳定、无毒无副作用、生物相容性好和表面多亲水基团,使其适合做为难溶性药物的载体。本发明采用溶剂法和熔融法进行药物的包埋、吸附,以实现药物在载体孔径内部及表面的均匀分散。该给药体系能够显著增强难溶性药物的水溶性,提高溶出速率,以提高其口服生物利用度。
一种多孔羟基磷灰石及其制备方法与应用制作方法
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