消炎的大环内酯制作方法
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专利名称:消炎的大环内酯的制作方法炎症为多种损伤,例如感染、外伤、和人体的变态反应的最终共同途径。其特征在于激活具有募集反应的免疫系统,并激活炎症细胞和产生促炎症反应介体。多数炎性疾病特征在于不同比例的炎症细胞增强的蓄积,所述炎症细胞包括单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、血浆细胞、淋巴细胞和血小板。连同组织内皮细胞和成纤维细胞,这些炎症细胞释放一系列复杂的脂质、生长因子、细胞因子和引起局部组织损伤的破坏性酶。炎症反应的一种形式是中性粒细胞炎症,其特征在于发炎组织被嗜中性多形核白细胞(PMN,即中性粒细胞)渗透,后者是宿主防御的主要组分。中性粒细胞被许多种刺激激活,并与许多临床病症和疾病有关,其中它们起到关键作用。此类疾病可根据主要中性粒细胞-激活的事件进行分类(V. Witko-Sarsat 等,Laboratory Investigation (2000) 80 (5),617-653中的表3,第638页)。组织被细胞外细菌感染代表了该炎性反应的原型。另一方面,多种非-感染性疾病特征在于中性粒细胞在血管外募集。这些非-感染性炎性疾病可为潜在的免疫功能障碍产生的炎症信号的周期性复发(例如自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎的突发),或持续发生(例如慢性阻塞性肺病(COPD))的结果。非-感染性炎性疾病包括C0PD、囊性纤维化病(CF)、弥漫性全细支气管炎(DPB)、闭塞性细支气管炎(BOS)、支气管炎、支气管扩张、肺气肿、急性呼吸性窘迫综合征(ARDS,还称为成人呼吸性窘迫综合征或呼吸性窘迫综合征,RDS)、以及肾小球肾炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、溃疡性结肠炎、一些皮肤病例如牛皮癣和脉管炎。在这些病症中,认为中性粒细胞在组织损伤的发展中起到关键作用,当持续时,其可导致不可逆的正常组织结构破坏,并有作为结果的器官功能障碍。因此,在痰或支气管肺泡灌洗液的中性粒细胞数量与疾病严重性和肺功能的降低之间的关系在患有以下疾病的患者中得以证明慢性阻塞性肺病(Di Stefano等,Am J Respir Crit Care Med. (1998), 158(4) 1277-U85)、囊性纤维化病(Sagel SD等,J Pediatr. (2002),141(6) :811-817)、弥漫性全细支气管炎(Yanagihara K 等,IntJ Antimicrob Agents. (2001), 18 Suppl 1 :S83_87)、闭塞性细支气管炎(DevouassouxG 等,Transpl Immunol. (2002),10(4) :303-310)、支气管炎(Thompson AB 等,Am RevRespir Dis. (1989),140 (6) 1527-1537)、支气管扩张(S印per R等,Chest (1995),107 (6)1641-1647)、急性呼吸性窘迫综合征(ffeiland JE等,Am Rev Respir Dis. (1986),133(2)218-22 ,仅举少数。另外,越来越多的证据证明在哮喘患者,尤其是具有严重疾病的患者以及吸烟的患者中存在中性粒细胞炎症(JatakanonA等,Am J Respir Crit Care Med.(1999),160 :1532-1539 ;Chalmers GW 等,Chest Q001),120 :1917-1922)。中性粒细胞在几种肺病中的重要性的证据已经推动了抑制中性粒细胞渗透至肺并因此产生炎症的药物的研究(综述参见 Barnes PJ, J Allergy Clin Immunol. (2007), 119(5) :1055-1062)。已知许多抗生素,尤其是基于红霉素的大环内酯类,具有消炎性质以及其抗菌活个生(Clin. Immunother. (1996)6,454-464), J. Antimicrob. Chemother. (1998)41, Supp1.B37-46)。在国际专利申请公布W002/087596(Pliva)中,描述了 15-元氮杂内酯类抗菌剂阿奇霉素的消炎活性。因此,科学研究的关注已经转向红霉素及其衍生物的消炎和免疫调节性质(J. Antimicrob. Chemother. (1998),41,Suppl. B,37-46)。该活性在临床研究中以及在体内和体外实验中充分得以证明。例如,已经发现大环内酯在治疗炎性疾病例如全细支气管炎(Thorax (1997),52,915-918)、支气管哮喘(Chest, (1991),99,670-673)和囊性纤维化病(The Lancet (1998) 351,420)中有效,无论在炎症动物模型,例如酵母多糖-诱导的小鼠腹膜炎(J. Antimicrob. Chemother. (1992) 30,339-348)和内毒素-诱导的大鼠气管的中性粒细胞蓄积(Antimicrobial and Chmotherapy (1994) 38,1641-1643]中,还是对免疫系统细胞,例如中性粒细胞的体外研究(J. . Immunology (1997) 159,3395-4005)中。在常规的消炎药物,例如皮质类固醇已经无效的疾病中(Thorax (1997) 52,915-918,已经引用),大环内酯化合物的特殊治疗效果引起了该新的可能消炎药的极大兴趣。然而,常规的大环内酯化合物的强抗菌活性不允许广泛用于慢性治疗非病原微生物引起的炎症过程,因为这会导致耐药菌株的快速出现。基于上述,存在鉴定具有生物性质的化合物的重要需求,所述化合物经证明能够抑制中性粒细胞主导的炎症同时不具有抗-菌活性。该化合物还应具有稳定性,使得他们适合以治疗处理研发。W006/87644公开了下式(I)表示的大环内酯化合物本发明涉及式(I)化合物3’-N-脱甲基-4″-O-(2-二乙基氨基乙酰基)-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A或其盐,包括该化合物的组合物,其在治疗中性白细胞主导的炎性疾病中的用途,及其制备方法。
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