一种放疗后皮肤反应干预药物及其制备方法[0002]肿瘤放射治疗(放疗)是利用放射线如放射性同位素产生的α、β、Y射线和各类X射线治疗机或加速器产生的X射线、电子线、质子束及其它粒子束等治疗恶性肿瘤的一种方法。放射性皮肤损伤(radiation injuries of skin)是大面积照射时或照射皮肤的皱褶及潮湿处最常见的放疗副作用，与皮肤对射线的耐受量与所用放射源、照射面积和部位有关。皮肤反应分为三度:(1) I度反应:红斑、有烧灼和刺痒感，继续照射时皮肤由鲜红渐变为暗红色，以后有脱屑，称干反应。⑵II度反应:高度充血，水肿、水泡形成，有渗出液、糜烂，称湿反应。⑶III度反应:溃疡形成或坏死，侵犯至真皮，造成放射性损伤，难以愈合。[0003]目前临床预防放疗后皮肤损伤没有特异性方法，多为注意局部皮肤清洁干燥，忌用肥皂，不可涂酒精、碘酒、红汞，并避免冷热刺激，防止日光照晒等等。中药预防放射性皮肤反应大多用祛风润燥凉血之品，方剂如银黄散，药物如土黄连，并不能对“放射性损伤”这个根本病因进行对因治疗。
[0004]本发明的技术任务是针对以上现有技术的不足，提供一种疗效肯定且副作用小的放疗后皮肤反应干预药物及其制备方法。[0005]本发明解决其技术问题的技术方案是:一种预防放射治疗后皮肤反应的药物组合物，其特征在于由下列重量配比的原料药制备而成:隔山消10-30份、麦斛6~12份、面根藤3^10份、豨莶草6~12份、海茜3~10份、海燕6~12份、木瓜6~12份、天目木兰6~12份、芦根6~12份、葱白I~5份、石胆3~10份、黄明胶10~25份。[0006]本发明中药可按下列方法制备而成: (1)葱白煎煮0.5~1小时，煮液滤过，煮液中加入粉碎后的黄明胶粗粉，加热80-100 V至黄明胶完全熔化，浓缩至相对密度1.2^1.3，乘热逐滴滴入冷水中冷却，取出阴干成为制月父珠备用；
(2)将面根藤、豨莶草粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣备
用；
(3)隔山消、石胆、木瓜、麦斛、海茜、海燕、芦根、天目木兰和步骤2中所得药渣混匀加5倍水量，加水煎煮2次，每次I小时,合并煎液,静置；然后往煎液中加入3~4倍药液的95%的乙醇，静置15分钟，然后以3000rpm/min离心20分钟，取上清液；
(4)将步骤3中所得上清液浓缩至相对密度1.05^1.2，加热80°C搅拌下加入步骤I所得制胶珠研磨使之溶解；冷却至40°C时搅拌下加入步骤2所得混合挥发油，混匀成初料；
(5)将步骤4所得初料干燥粉碎，过100目筛，得药粉。
[0007] 其中所述的:隔山消，为萝蘑科植物耳叶牛皮消Cynanchum wilfordii (Maxim.)Hemsl.的块根。性味甘；微苦；性微温；归脾；胃；肾经。功可补肝肾；强筋骨；健脾胃；解毒。
[0008]麦斛，为兰科石豆兰属植物麦斛Bulbophyllum inconspicuum Maxim.,以全草入药。性味甘、淡，凉。功可滋阴清热，化痰止咳。
[0009]面根藤，为双子叶植物药旋花科植物打碗花Calystegia hederacea Wall.的全草或根。性味甘微苦；平。归肝；肾经。功可健脾；利湿；调经。
[0010]豨莶草，为菊科植物豨莶Siegesbeckia orientalis L.、腺梗豨莶 Siegesbeckiapubescens Makino 或毛梗豨莶 Siegesbeckia glabrescens Makino 的地上部分。性味苦；辛；性寒；小毒。归肝；肾经。功可祛风湿；通经络；清热解毒。
[0011]海菌，为马尾藻科植物马尾藻Sargassum enerve C.Ag.、亨氏马尾藻Sargassumhenslowianum C.Ag.、鼠尾藻 Sargassum thunbergii (Mert.) 0.Kuntze 或铜藻 ar gas sumhorneri (Turn.) C.Ag的藻体。性味咸；寒。归肝；胃；肾经。功可软坚散结；清热化痰。
[0012]海燕，为棘皮动物门海燕科海燕Asterina pectinifera Miller et Troschel,以全体(去内脏)入药。性味咸，温，无毒。功可滋阴，壮阳，祛风湿。
[0013]木瓜,为蔷薇科植物贴梗海棠Chaenomeles speciosa的干燥近成熟果实。性味酸，温。归肝、脾经。功可平肝舒筋，和胃化湿。
[0014]天目木兰，为木兰科头目木兰Magnolia amoena Cheng,以花蕾入药。性味苦,寒。功可利尿，消肿，润肺止咳。
[0015]芦根，为禾本科植物芦苇的根茎。性味甘，寒。入肺、胃经。功可清肺胃热，生津止渴。
[0016]葱白，为百合科葱属植物葱的假茎，功可发表通阳，解毒杀虫。
[0017]石胆，为天然或人工制造的含水硫酸铜结晶体。酸、辛，寒。去腐；解毒。
[0018]黄明胶，为牛科动物黄牛Bos taurus domesticus Gmelin的皮制成的胶。味甘；性平。归肺；大肠经。功可滋阴润燥；养血止血；活血消肿；解毒。
[0019]组方原理:目前临床预防放疗后皮肤损伤没有特异性方法，多为注意局部皮肤清洁干燥，忌用肥皂，不可涂酒精、碘酒、红汞，并避免冷热刺激，防止日光照晒等等。中药预防放射性皮肤反应大多根据症状，认为属于“火毒”，火炽血燔，用祛风润燥凉血之品，方剂如银黄散，药物如土黄连，并不能对“放射性损伤”这个根本病因进行对因治疗。但是放射剂量不同、个体皮肤反应存在很大差异，往往随放射剂量产生干反应和湿反应的交替。该种以症状而生预防不符合中医“治病求因” “治未病”的原则。放射治疗后皮肤反应的病因其实是基底干细胞的DNA受到射线的破坏，细胞再生受阻。发明人认为，放疗并不等同于“火毒”，射线对细胞的损伤到蛋白质变性方为“火伤”，但是在一般的治疗剂量下，I度、II度放射后皮肤反应尚未到达该种情况，更多的是局部受累，阴不能御阳而致皮肤脉络不通，皮络不通，营气津液不能达于皮肤，这种病机过程与西医所述的细胞再生受阻相吻合。故其预防，应护正、祛痰、散结、通络并进，方可防止放射治疗后皮肤反应的出现。 [0020]与现有技术相比较，本发明具有以下特点。
[0021]1、组方独特:方中取隔山消、麦斛为君，所述的隔山消、麦斛配合，一温一凉，针对放射治疗后皮肤反应而言，其作用在于扶正固本，纠正阴不护阳的病理问题，且又不会过于滋腻；隔山消、麦斛以2:1混合之水煎剂治疗豚鼠放射性皮肤损伤，有效率为78.33% (龙胆紫组为50，22%)。
[0022]2、方中取面根藤、豨莶草、海茜、海燕为臣，面根藤、海燕助隔山消扶正；豨莶草通经解毒；海茜软坚散结；实验研究表明:20-40mg/kg豨莶草水提液可以对抗放射线蛋白热凝固法产生的实验性皮肤损伤，其作用可能与豨莶苦味质及生物碱有关。而海燕为血管双向调节药物，有助于平复放疗后局部皮肤过激造成的毛细血管反应。
[0023]3、佐助药物少而精，木瓜舒筋；天目木兰消肿；芦根生津；葱白通阳。
[0024]4、石胆为含水硫酸铜结晶体，实验室结果证明，对于豚鼠放射性皮肤损伤，本发明组方加入石胆与未加入石胆比较，皮肤损伤发生率降低了 29.31%。
[0025]5、黄明胶的作用在于对抗豨莶的寒气猛烈，定窜开泄。
[0026]6、本发明药物原料用量是经发明人进行大量摸索总结得出的，各原料用量为在下述重量份范围都具有较好的疗效。

[0027]以下结合实际情况，对本发明的作详细说明。
[0028]实施例1，原料药重量配比:隔山消20份、麦斛10份、面根藤6份、豨莶草10份、海茜6份、海燕10份、木瓜10份、天 目木兰10份、芦根10份、葱白2份、石胆6份、黄明胶20份。
[0029]实施例1的制备方法是:将隔山消、麦斛、面根藤、豨莶草、海茜、海燕、木瓜、天目木兰、芦根、葱白、石胆混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合并后烊化黄明胶，局部湿敷，每次半小时，每天两次。
[0030]实施例2，原料药重量配比:隔山消10份、麦斛6份、面根藤3份、豨莶草6份、海茜3份、海燕6份、木瓜6份、天目木兰6份、芦根6份、葱白1份、石胆3份、黄明胶10份。
[0031]实施例3，原料药重量配比:隔山消20份、麦斛10份、面根藤6份、豨莶草10份、海茜6份、海燕10份、木瓜10份、天目木兰10份、芦根10份、葱白2份、石胆6份、黄明胶20份。
[0032]实施例4，原料药重量配比:隔山消30份、麦斛12份、面根藤10份、豨莶草12份、海茜10份、海燕12份、木瓜12份、天目木兰12份、芦根12份、葱白5份、石胆10份、黄明胶25份。
[0033]实施例2~4的中药可按下列方法制备而成:
(O葱白煎煮0.5^1小时，煮液滤过，煮液中加入粉碎后的黄明胶粗粉，加热8(TlO(TC至黄明胶完全熔化，浓缩至相对密度1.2^1.3，乘热逐滴滴入冷水中冷却，取出阴干成为制月父珠备用；
(2)将面根藤、豨莶草粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣备
用；
(3)隔山消、石胆、木瓜、麦斛、海茜、海燕、芦根、天目木兰和步骤2中所得药渣混匀加5倍水量，加水煎煮2次，每次I小时,合并煎液,静置；然后往煎液中加入3~4倍药液的95%的乙醇，静置15分钟，然后以3000rpm/min离心20分钟，取上清液；
(4)将步骤3中所得上清液浓缩至相对密度1.05^1.2，加热80°C搅拌下加入步骤I所得制胶珠研磨使之溶解；冷却至40°C时搅拌下加入步骤2所得混合挥发油，混匀成初料；(5)将步骤4所得初料干燥粉碎，过100目筛，得药粉。
[0034]使用时用净水溶解后调敷局部。
[0035]上述药物的有效组合，互相协调，扶正、祛痰、散结、通络，有效达到预防放射治疗后皮肤反应之目的，且副作用较少。上述结果为临床资料充分证明，有关资料如下。
[0036]I对象与方法。
[0037]1.1 对象。
[0038]1.1.1病例选择:2010年3月~2013年10月经病理检查确诊的首程放疗的头颈部恶性肿瘤79例，其中男性44例，女性35例，年龄24~77岁。鼻咽癌39例，喉癌16例，下咽癌11例，舌癌及口咽癌各7例，韦氏环淋巴瘤6例。所有病例均为初治首程放疗，放射采用6MVX线，200cGy/f，5f/w,总剂量D50~70Gy。所有患者随机分为对照组26例，湿敷组25例，调敷组28例。三组患者性别、年龄、病种、分期、放疗剂量上比较，差异无统计学意义(Ρ>0.05)，具有可比性。
[0039]1.2 方法。
[0040]1.2.1干预 方法:对照组采取常规放疗皮肤护理。在此基础上，湿敷组以本发明实施例I中所得汤剂湿敷，调敷组以本发明实施例3中所得粉剂调敷，2次/d，至放疗结束。湿敷组和调敷组放疗期间于每日放疗前3h停用干预药物，净水清洗(避免使用肥皂等刺激性清洗剂)，及时用软布或棉签拭干。
[0041]1.2.2皮肤反应评价标准:根据RTOG急性放射性皮肤损伤分级标准，O级:无变化；1级:表现为皮肤滤泡样暗红色斑或脱发或干性脱皮或出汗减少；II级:表现为皮肤触痛性或鲜色红斑或片状湿性脱皮或中度水肿；ιπ级:表现为皮肤皱褶以外部位的融合性湿性脱皮或凹陷性水肿;IV级:表现为溃疡或出血、坏死。
[0042]1.2.3统计学分析:SPSS15.0进行统计学分析。计量资料用t检验，计数资料用X 2检验。
[0043]2 结果。
[0044]2.1急性放射性皮肤损伤发生率:见下表，
组别 I例数|1级|11级IiII ^Iiv^
对照组_ 26 4 (15.4%) 11 (42.3%) 一 8 (30.8%) 3 (11.5%)
湿敷组 —25 10 (40.0%).12 (48.0%) 一 3 (12.0%) O (0%)
调敷组 |28 |l0 (35.7%) |l5 (53.6%) |3 (10.7%) |θ (0%)
结果显示:三组放疗后皮肤反应出现率均为100%。但轻度放射反应(I+II级)，对照组
57.7%，湿敷组88.0%，调敷组89.3% ;重度放射性反应分别为42.3%、12.0%、10.7%。湿敷组
和调敷组的严重程度显著低于对照组(P值〈0.05)。
[0045]2.2三组患者不良反应发生率比较:三组均未出现明显不良反应。
[0046]3.结论。
[0047]本研究结果显示，服用本发明的湿敷组和调敷组的放疗后皮肤反应严重程度明显低于对照组，说明本发明方法制备的药物组合物在预防放射治疗后皮肤反应方面拥有疗效好、安全性较高的优点。