专利名称:制备硫基酰基脯氨酸的方法本发明涉及一种制备下列结构式之1-[3-巯基-(2S)-甲丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸 或其可药用盐类的新方法。已知式Ⅰ化合物国际间一般称为巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸(captopril)，其具有有价值的抗高血压活性。按照1，576，161号英国专利所述，卤酰基脯氨酸的囟原子可用各种试剂转变为巯基。反应是用阴离子R-S-(其中R代表氢，C1-4烷基，苯基-(C1-4烷基)，三苯基-(C1-2烷基)或结构式为 的基团，其中R1代表C1-4烷基或苯基)完成的。在不同的R-S-阴离子中，只有那些其中在卤原子取代反应中形成的化合物的硫原子取代基能够被除去者才适于制备硫基甲基氧丙基左旋脯氨酸，亦即它如同一个保护基团。R的下列意义属于这一类氢，叔丁基，苄基，三苯甲基和 ，其中R1如上定义。文中没有谈到关于R代表氢这样的最简单的情况。如果R代表叔丁基、苄基或三苯甲基，则所用试剂应为叔丁基硫醇、苄基硫醇或三苯甲基硫醇，所有这些试剂都是易燃的、致癌的和有毒性的化合物。为了进行卤原子的取代，必须将脯氨酸的羧基暂时保护起来。此外，该反应的收率极低。例如，K.Hofmann等人描述了十分相似于苄基硫醇的情况[J.Am.Chem.Soc.71，1253(1949)]使4-氯化丁基衍生物与苄基硫醇钠盐反应得到S-苄基-4-巯基丁基衍生物(产率为66%);通过在乙醇中的钠反应生成初生氢而除去保护基。因此，总产量可达34%。用叔丁基硫醇和三苯甲基硫醇任会得到不理想的结果，因为在这两种情况下位阻要强得多。一般来说，可以相反方向将这类保护基引入到分子中，即已有巯基化合物与异丁烯或亚硫酰氯反应[T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，p.193，1981]。如果R代表式
基团，则所制得的巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸产率极低。按照1，576，161号英国专利的实施例，用硫代苯甲酸可制得相似的1-(2-巯基乙酰)-脯氨酸，计算所得脯氨酸的产率可低至15%。
2，065，643号英国专利描述了这种情况，其中R代表氢使N-[3-卤代-(2S)-甲丙酰]-(S)-脯氨酸与氢硫化钠反应。经过较长时间的加热形成反应产物;然而，所产生之相应二硫化物的量为5克分子%。该副产物必须在酸存在条件下用一个独立的步骤用锌还原。产量为71%。如果将氢硫化钠溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，则上述产率减少到65%。实际上，用氢硫化铵水溶液可获得最佳结果，然而，反应产物和出现的副产物只能用柱层析加以分离。用这种方法也可获得92%巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸，6%二硫化物和0.5%对称硫化物的混合物。后者被副产物污染是不可逆的，即它不能转化为巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸。此外，该硫化物的溶解度接近于巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸的溶解度;因此，不能用简单的制备方法将它们分离开。M.Shimazaki等人的文章进一步肯定了以上事实[Chem.Pharm.Bull.，30，3129(1982)]。因此，后一种方法不适于工业规模的生产。
按照4，332，725号美国专利所述，可用硫代硫酸钠将囟原子转化为巯基基团。在这种情况下，首先形成所谓Bunte盐，然后与浓盐酸一起加热产生巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸，其产率为70%。
按照已公开的3526023号德国专利申请，在60-100℃下，使N-[3-卤代-(2S)-甲丙酰]-(S)-脯氨酸在水，链烷醇或含水链烷醇中与硫脲反应产生下式化合物
其中X代表卤原子。该化合物在反应混合物中，未经分离时，即用碱金属氢氧化物或碳酸盐水解。
然而，再现后-已知方法实际上是不可能的。
由下列结构式的ω-卤代酰基脯氨酸可经济地生产式Ⅰ化合物
其中X代表卤素，当使式Ⅲ的ω-卤代酰基脯氨酸或其盐与硫脲在有机偶极非质子传递溶剂中反应，产生下式的异硫脲鎓盐化合物
或它的氢卤化物，该化合物亦可在分离之后，进行水解，并且必要时，可使式Ⅰ的产物转化为盐或从盐中释出。
式Ⅰ化合物的游离羧基可用无机或有机碱转化为盐。如果用本发明的方法得到式Ⅰ化合物的盐，则可用已知的方法重新得到游离羧酸。
在式Ⅲ中，X代表卤原子，最好是溴原子。
式Ⅲ化合物或其盐与硫脲的反应只有在有机偶极非质子传递溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中进行。该反应可在大气压下、于20-28℃，最好50-70℃完成。反应时间通常为15-50小时，如果还使用有机碱这样的酸结合剂，则形成相应的氢囟化物加成盐。必要的话，可在下一步反应，即水解之前分离出式Ⅱ之化合物。通常式Ⅱ化合物的氢囟化物加成盐仍留在溶液中，因此，一般不经分离即可使之水解。
式Ⅱ的异硫脲鎓盐化合物或其氢囟化物加成盐最好在碱(如肼)存在条件下。于0-30℃、最好在10-15℃并在大气压下被水解。可用已知的方法(如提取和蒸发)将式Ⅰ的产物从反应混合物中分离出来。
式Ⅱ的异硫脲鎓盐化合物不但可得到而且能以接近定量的产率水解为巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸。即使后一种产物被重结晶，总产率仍在80%以上。得到的巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸不受相应的二硫化物或对称硫化物所污染，因此，其纯度至少为99.5%(用碘量法测得)。
通过下列非限制性实施例可进一步阐明本发明的方法。
起始化合物的制备1-[3-溴代-(2S)-甲基-丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸-水合物将3.34g(0.02摩尔)3-溴代-2-甲基丙酸和4.60g(0.02摩尔)吡咯烷＝(2S)-羧酸苄酯盐酸化物溶解在50ml无水二氯甲烷中。在0℃冷却条件下，往所得的搅拌混合物中加入1.9g溶于5ml无水二氯甲烷的三乙胺，然后在同样温度下加入3.29g(0.019摩尔)的N，N′-二环己基-碳化二亚胺(溶于20ml二氯甲烷中)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下再搅拌12小时。过滤后的混合物用20ml 9%的盐酸，20ml水，20ml5%的碳酸氢钠水溶液，再用20ml水抽提。在烧过的硫酸镁上干燥有机溶液并蒸发之，得到6.40g(95%)淡黄色油状1-(3-溴代-2-甲丙酰基)-吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯。
薄层层析(Tlc.)(硅胶，苯∶冰醋酸＝3∶1)∶两个斑点，Rf＝0.44和0.48，相当于非对映体比例为1∶1。
将此油状物溶于60ml乙酸乙酯中，并向所得溶液中加入0.6g10%的钯/碳催化剂。在大气压下使反应混合物氢化直到tlc.不显示有酯存在为止。经过过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗脱，蒸馏除去有机溶剂，用水将残留物重结晶。用这种方法，可获得2.00g(42.5%)标题化合物。熔点69-72℃。
25D＝-88.1°(C＝1;乙醇)实施例1
1-[3-巯基-(2S)-甲丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸将10.56g(0.0374摩尔)1-[3-溴代-(2S)-甲丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸和3.04g(0.040摩尔)硫脲溶于30ml N，N′-二甲基乙酰胺中。将反应混合物在60℃、氮气环境下搅拌15-20小时。减压除去有机溶剂，并将残留物溶于50ml蒸馏水中。在氮气环境向所得溶液中加入6.00g(0.12摩尔)水合肼，同时用冰水使烧瓶冷却。在冷却条件下将该反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。加入100ml 5%的硫酸，过滤出白色沉淀，用水洗涤，然后用二氯甲烷洗涤。各用30ml二氯甲烷抽提滤液四次，合并有机溶液，各用20ml的水洗涤两次，各用15ml的二氯甲烷抽提水相两次，合并有机相，在烧过的硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将7.54g(99%)的残余油状物从25ml三氯乙烯中结晶出来。用这种方法，可获得6.10g(80%)的标题化合物。熔点104-106℃。
25D＝-129.5°(C＝2;乙醇)实施例21-[3-巯基-(2S)-甲丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸将2.64g(0.010摩尔)1-[3-溴代-(2S)-甲丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸和0.76g(0.010摩尔)硫脲溶于10ml二甲基亚砜中。将该溶液在60-70℃下搅拌24小时，然后加入30ml 10%氢氧化钠水溶液，将该混合物再搅拌1小时。在冷却条件下用20%的盐酸使该混合物酸化，直到pH值达到1为止，然后用4×20ml二氯甲烷抽提。合并有机溶液，在烧过的硫酸镁上干燥，并减压蒸发。从三氯乙烯中结晶出残余的油状物。得到1.64g(81%)的标题化合物。熔点104-106℃。
25D＝-129.5°(C＝2;乙醇)
实施例31-[3-巯基-(2S)-甲丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸将5.28g(0.02摩尔)1-[3-溴代-(2S)-甲丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸和1.67g(0.022摩尔)硫脲溶于15ml N，N′-二甲基甲酰胺中，并在60℃下将化合物搅拌24小时。减压蒸馏除去有机溶剂，并将残留物溶解在30ml蒸馏水中。向用冰水冷却过的溶液中加入6.0g 50%的肼，在冰水冷却条件下搅拌反应混合物1小时。然后加入50ml 5%的硫酸，滤出沉淀物，用水和二氯甲烷洗涤。将10g氯化钠加到水相，并用4×30ml的二氯甲烷抽提水相。合并有机溶液，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余的油状物从20ml三氯乙烯中结晶出来，得到3.33g(82%)的标题化合物。熔点104-106℃。
25D＝-129.5°(C＝2，乙醇)实施例4A.1-[(2S)-甲基-3-异硫脲鎓盐丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸盐将5.64g(0.02摩尔)1-[3-溴代-(2S)-甲丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸-水合物溶于50ml二氯甲烷中，将所得溶液与5g烧过的硫酸镁一起搅拌1小时。滤除干燥剂并用10ml二氯甲烷洗涤，合并有机溶液并减压蒸发。将残留物溶解在15ml无水N，N-二甲基乙酰胺中，用1.52g(0.02摩尔)的硫脲处理并在氮气环境下搅拌24小时，同时将装有反应混合物的烧瓶放在70℃的油浴中。用冰水冷却该混合物并用150ml的乙腈稀释。向所得混合物中在充分搅拌下于30-40分钟之内逐滴加入2.8ml(0.02摩尔)的三乙胺(溶在20ml乙腈中)。再将反应混合物搅拌2小时，滤出所形成的沉淀物并悬浮于20ml乙腈中，过滤，再悬浮在20ml乙腈中，之后过滤并干燥即得到4.2g(81%)的标题化合物。熔点187-189℃[α]25D＝-107～-111°(C＝1;乙醇)薄层层析(6份20∶11∶6的吡啶，水和冰醋酸混合物，4份乙酸)Rf＝0.41(丁醇，冰醋酸和水之比为7∶1∶3的混合物)Rf＝0.2。
B.1-[3-巯基-(2S)-甲丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸将2ml(0.02摩尔)50%的肼逐滴加到2.59g(0.01摩尔)1-[(2S)-甲基-3-异硫脲鎓盐丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸酯在25ml水中在氮气和冰水冷却条件下搅拌过的溶液中。在冷却条件下将混合物再搅拌30分钟，然后移开冷却浴并继续搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却到10℃以下并用2ml浓盐酸和2ml水的混合物处理。将混合物搅拌30分钟，然后加入6-10g氯化钠并用3×20ml二氯甲烷抽提产物。合并有机溶液，用15ml水洗涤，并用5ml二氯甲烷抽提水相。合并有机相，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。从10ml三氯乙烯中结晶出2.03g残留的油状物。用正己烷洗涤产物并干燥，得到1.62g(80%)的标题化合物。熔点103-104℃。
25D＝-129～-130°(C＝2;乙醇)


本发明涉及一种制备下式(I)的1-[3-巯基-(2S)-甲丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸，或其具有有价值的抗高血压活性之可药用盐类的新方法。根据本发明，使III的ω-卤代酰基脯氨酸，其中X代表卤素，或其盐与硫脲在有机偶极非质子传递溶剂中反应产生II的异硫脲?盐化合物或它的氢卤化物，该化合物亦可在分离之后被水解，且必要时可使式I的产物转变为盐或从盐中释出。