专利名称：复方维生素b在制备治疗结核病药物中的应用的制作方法 结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。结核病又称为痨病和“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，自有人类以来就有结核病。在历史上，它曾在全世界广泛流行，曾经是危害人类的主要杀手，夺去了数亿人的生命。1882年科霍发现了结核病的病原菌为结核杆菌，但由于没有有效的治疗药物，仍然在全球广泛流行。自五十年代以来，不断发现有效的抗结核药物，使流行得到了一定的控制。但是，近年来，由于不少国家对结核病的忽视，减少了财政投入、再加上人口的增长、流动人口的增加、艾滋病毒感染的传播，使结核病流行下降缓慢，有的国家和地区还有所回升。据世界卫生组织报道，全球已有近1/3的人口已经感染了结核菌，每年新发生结核病人870万例，每年死于结核病达200万例。全球目前有结核病病人2000万例。据2000年全国结核病流行病学抽样调查数据显示全人口结核感染率为44.5％，主要集中在25岁及以上人群；活动性和涂阳肺结核的患病率分别为367/10万和122/10万，估算全国有活动性肺结核病人500万，其中涂阳肺结核病人150万；每年约有13万人死于结核病，死亡平均年龄为55.2岁。结核病疫情在经济不发达的中西部地区最高，比经济发达的东部沿海省份高2倍；农村人口的活动性和涂阳肺结核患病率分别为397/10万和131/10万，均高于城市、城镇人口。在现有的治疗结核病的药物中，一线药物有异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等，二线药物有乙硫异烟胺、卡那霉素、环丝氨酸、卷曲霉素、氨硫脲、对氨基水杨酸、氧氟沙星等。为了提高疗效，上述药物一般都合并用药，但是都存在着很大的毒副作用，在加之用药时间长，很容易发生严重的不良反应。申请号为CN200410081179.4的专利文献公开了一种维生素药物组合物及其用途，其中公开了由维生素B1、维生素B6、维生素B12三种B族维生素组配而成的冻干粉针制剂，以及在治疗周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、坐骨神经痛、妊娠、放射病、抗肿瘤药所致的呕吐、脂溢性皮炎、恶性贫血、营养性贫血等疾病方面的用途。《国家药品标准》第三册中的三维B注射液，用于单发或多发性神经炎、神经痛，Wernicke氏脑病、脊髓亚急性联合变性以及周围神经损害。在资料检索中未见有上述复方维生素B在治疗结核病方面的报道。
针对以上现有技术的不足，本发明研究人员在临床治疗中意外的发现，复方维生素B具有很好的治疗结核病的作用。
本发明的目的是公开复方维生素B的一种新用途，即复方维生素B在制备治疗结核病药物中的应用。
上述的复方维生素B为维生素B1、维生素B6、维生素B12中的一种或两种或三种的混合物；优选为维生素B6与维生素B1或/和维生素B12的混合物。
上述的复方维生素B制备成的药物制剂，包括口服制剂和注射制剂。其中口服制剂可以是片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。其中注射剂可以是小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂。
上述的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。
上述的各种剂型中可以根据需要，加入药学上可接受的附加剂，例如抗氧剂、增溶剂，等渗调节剂、赋形剂等。
复方维生素B有效成分容易被氧化，可以加入抗氧剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。
用于调节渗透压的等渗调节剂，常用于静脉注射剂和大输液，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等，优选为氯化钠和/或葡萄糖。粉针中可以加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
在片剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂可以是淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉等。润湿剂可以是水和/或乙醇。粘合剂可以是聚维酮、淀粉浆、纤维素等。崩解剂可以是交联聚维酮、CC-Na、淀粉或CMC-Na等。润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁钙、硬脂酸镁等。
在颗粒剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂等。
溶液型液体剂中可以加入防腐剂、矫味剂。
糖浆剂中还应加入浓蔗糖水溶液。
混悬剂中可以根据需要加入助悬剂、润湿剂、絮凝剂等。助悬剂可以是阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、聚维酮、纤维素类、卡波普、丙烯酸钠。
口服乳剂中可以加入乳化剂、防腐剂、矫味剂等。
不同的药物制剂，药理作用可以有所不同；为了提高维生素B治疗结核病的效果，在上述的口服制剂和注射制剂中，优选使用注射制剂。
上述的复方维生素B冻干粉针制剂可以将维生素B1、维生素B6、维生素B12按照申请号为CN200410081179.4的专利文献中的处方和方法制备而成。
上述的复方维生素B注射液可以按照《国家药品标准》第三册中的三维B注射液中的处方和方法制备而成。
上述的复方维生素B片剂可以按照《国家药品标准》第三册中的三维B片中的处方和方法制备而成。
上述的复方维生素B制剂对于肺结核、骨结核、关节结核等结核疾病均具有很好的治疗作用。
将本发明的复方维生素B和具有治疗结核作用的一线药物异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等，二线药物乙硫异烟胺、卡那霉素、环丝氨酸、卷曲霉素、氨硫脲、对氨基水杨酸、氧氟沙星联合用药，具有协同增效的作用，可以很好的治疗结核病；在提高治疗效果的同时，本发明复方维生素B还可以减弱上述药物的不良反应。
本发明研究人员将上述复方维生素B制剂进行了以下的药效学实验。
实验菌改良罗氏培养基上生长良好的人型结核分支杆菌H37RV的培养物。实验动物昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组15只。
1、试管内抑菌实验经流通蒸汽灭菌后定量加入培养基中，试验菌在培养基中的浓度在改良苏通半流体培养基中为10-2mg/ml和10-3mg/ml；在改良罗氏培养基斜面上接种10-3mg/ml的菌悬液0.1ml。在37℃培养箱中，以培养四周的结果为准。结果在本实验条件下，维生素B具有很好的抗结核作用。
2、对小鼠实验性结核的治疗作用取指定结核菌培养物，制成5mg/ml的均匀菌悬液(含0.55％吐温80的灭菌生理盐水溶液)，于每只小鼠尾静脉内注射0.2ml。将依照实施例制备的复方维生素B冻干粉针和三维B注射液药物制剂注射给药。空白对照组注射给予生理盐水。各组于感染的第二天开始注射给药，每天一次，至空白对照组死亡半数为止。及时记录各组动物死亡数，求得各组半数动物存活时间(ST50)。结果在本实验条件下，复方维生素B冻干粉针和三维B注射液均能显著延长小鼠的半数动物存活时间。
临床资料将经临床、X线及生化确诊后结核病人共80例，随机分为两组，对照组40例，男25例，女15例，年龄18～70岁，平均35.3岁，其中III型肺结核26例，结核性胸膜炎12例，结核性脑膜炎2例；观察组40例，男25例，女15例，年龄17～70岁，平均36.2岁，III型肺结核25例，结核性胸膜炎13例，结核性脑膜炎2例。对照组给予异烟肼常规剂量进行治疗，3片，每日3次；观察组除给予异烟肼之外，静脉滴注给予复方维生素B冻干粉针剂，每天1次或2次，疗程为10天。以症状(发热、头痛、咳嗽、咯血)肺部及神经系统体征，X线(肺部病灶明显吸收，腹水消失)及痰菌阴性为判断标准。结果对照组显效12例，有效21例，无效7例；观察组显效28例，有效9例，无效3例，未见有不良反应的发生。由此可见，在结核病的治疗中，复合维生素B具有很好的治疗作用。它不但可以提高现有药物的治疗效果，而且还可以大大降低现有药物的不良反应的发生。

将维生素B1、维生素B6、维生素B12按照申请号为CN200410081179.4的专利文献中的方法制备成冻干粉针制剂，具体为称取硝酸硫胺20g、盐酸吡哆辛300g、维生素B1225mg，可配成10000ml药液，最终制成冻干粉针剂10000支。取配制量50％的注射用水加入到配制罐中，向配制罐中先后加入硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、维生素B12，搅拌溶解后补加注射用水至配制量，调节pH值为3.2，中间体检验合格，药液经终端过滤后灌装(装量1.0ml/支)于西林瓶中，半加塞后放入冻干箱内，使冻干箱温度迅速降至-40℃，使药液冷却，维持1小时，使其完全冻结；药液完全冻结后，将冻干箱内压力降至5Pa，冷凝器制冷，使其降温，至-65℃；连通冻干箱、冷凝器、真空泵使药液中的水分升华为水蒸气，并使水蒸气在冷凝器的冷凝管上结霜，升华时冻干箱搁板缓慢加热，保持真空度15Pa和冷凝器温度-60℃，进行升华15小时，再干燥时将冻干箱搁板加热使制品温度逐渐升到35℃，维持2小时，真空下压塞，再轧铝盖密封即得冻干粉针制品。


本发明属于制药技术领域，具体公开了复方维生素B在制备治疗结核病药物中的应用。复方维生素B为维生素B