专利名称：藿香油在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的用途的制作方法细菌感染性疾病为目前常见的感染性疾病之一，它是细菌在一定条件下侵入人体 一些部位时，所引发的感染性疾病，例如因侵入部位不同，会发生各类腹膜炎、胆囊炎、膀胱 炎、阑尾炎、肺炎、新生儿脑膜炎等；还可侵入血液，进入体循环，从而引起宿主发热、毒血 症、败血症、心包炎、肝周炎、气囊炎等，甚至会引起休克死亡。目前，针对细菌感染性疾病多采用抗生素治疗。抗生素的发展和运用曾使细菌性 疾病得到有效的控制，但随着抗生素的滥用，多数细菌已对目前常用的抗生素产生了抗药 性，有的细菌还具有多重抗药性，甚至还出现了对绝大多数抗生素均有抗药性的“超级细 菌”。耐药性这一难题给广大国内外科技工作者提出了更大的挑战，积极开发新的抗菌药及 从天然药物中寻找“抗生素替代品”等研究成了目前国内外的研究热点和难点。中药作为 祖国医学的宝贵遗产，具有独特的资源优势，且毒副作用小、不易产生抗药性。针对目前细 菌耐药性问题，筛选抗菌中药，用于防治由耐药菌所致的感染性疾病显得尤为必要。广藿香为唇形科多年生草本植物广藿香[Pogostemon cablin (Blanco) Benth.], 又名枝香，原产菲律宾等热带亚洲，现广泛分布在中国、印度、日本、印度尼西亚、马来西亚、 马达加斯加、巴西、巴拉圭和俄罗斯等。在中国，该植物广泛分布(栽培或野生)于广东省 和海南省。其味辛，性微温，归脾、胃、肺经，以全草入药，具有芳香化浊、开胃止呕、发表解暑 之功效。常用于湿浊中阻、脘痞呕吐，暑湿倦怠、胸闷不舒、寒湿闭暑、腹痛吐泻、鼻渊头痛、 外感风寒。藿香为唇形科植物藿香Agastache rugosa (Fisch. Et Mey. )0. Ktze.的干燥地 上部分，含有挥发油，功效同广藿香。除了上述常用功效外，药材内所含的挥发油还有一定 抗菌、抗螺旋体和抗病毒等作用。现有研究认为，广藿香及藿香挥发油对多种真菌和细菌体外均有抑制作用。 Osawa (1990)等报道，藿香油(Agastache rugosa (Fisch. Et Mey. )0. Ktze.)可抑制放线杆 菌属、梭杆菌属、噬二氧化碳细胞菌属、埃肯菌属及类杆菌属等多种牙周病菌。杨得坡，藿 香和广藿香挥发油的抗皮肤细菌活性与化学成分的研究，《微生物学杂志》，1998年18卷4 期，研究发现，中国广藿香(P. cablin)油对皮肤癣菌有很好的特异选择性抑制作用，MIC在 50 400μ 1/L之间；刘晓蓉等，广藿香挥发油的提取及抑菌活性成分稳定性的研究，《中 国酿造》，2009年8期，以水蒸汽蒸馏法从广藿香中提取挥发油，对挥发油的抑菌性能进行 了研究，结果表明，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和痢疾杆菌的最低抑菌浓度(MIC)分别为 0. 5mg/ml、0. 25mg/ml和lmg/ml，对三者的最低杀菌浓度(MBC)都是ang/ml。苏镜娱等，广藿 香精油化学成分分析与抗菌活性研究(I )，《中草药》，2001年第32卷第3期，研究发现了， 广藿香(广西梧州产)精油对黄曲霉和黑曲霉的抑制能力较差；但其对新型隐球菌、球毛壳霉和短柄帚霉的生长抑制比较显著，其MIC低于0. lml/L,对白色念珠菌的MIC为0. 4ml/L, 对枯草杆菌、白葡萄球菌、四联球菌和金黄色葡萄球菌都有一定抑制作用。同时，研究发现 藿香油的抑菌活性较广藿香油弱(刘亮锋，等，广藿香油及藿香油的研究概况，《中国中医药 信息杂志》，2009年16卷2期)。然而，现有的报道均是针对广藿香或藿香挥发油的体外抗 菌试验，且多是针对标准菌株(对目前常用的抗生素无抗药性)，还未见将其用于治疗临床 耐药菌株所引起的细菌感染性疾病的报道。由于广藿香和藿香挥发油具有良好的体外抑菌作用，也有部分学者希望将广藿香 油用于抑制大肠埃希菌，治疗感染大肠埃希菌所引起的疾病。但在目前的研究报道中，均发 现广藿香油对大肠埃希菌不敏感，体外抑制大肠埃希菌效果不佳。(苏镜娱，等，广藿香精油 化学成分分析与抗菌活性研究(I )，《中草药》，2001年第32卷第3期；张广文，等，广藿香 精油化学成分分析与抗菌活性研究(II )，《中草药》，2002年第33卷第3期；刘琥琥，等，广 东高要与吴川产广藿香提取物对肠道致病菌抗菌作用的比较研究，《中药材》，1999年第22 卷第8期.)。目前还未见使用广藿香油(Pogostemon cabl in (Blanco) Benth.)、藿香油 (Agastache rugosa(Fisch. et Mey) 0. ktze.)有效治疗大肠埃希菌所引起的细菌感染性疾 病的报道。
本发明的技术方案是提供了藿香油的新用途。本发明还提供了一种治疗细菌感染 性疾病的药物组合物。本发明提供了藿香油在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的用途。其中，所述的细菌感染性疾病是指临床耐药菌引起的感染性疾病；临床耐药菌为 葡萄球菌、链球菌、粪肠球菌、巨型球菌、吉氏库特氏菌、棒状杆属、芽孢杆菌、大肠埃希菌、 阴沟肠杆菌、鲁氏不动杆菌、产吲哚金黄杆菌、单胞菌或普通变形菌。进一步地，所述的临床耐药菌为凝固酶阴性葡萄球菌或金黄色葡萄球菌。其中，所述的细菌感染性疾病是指大肠埃希菌引起的感染性疾病。进一步地，所述的细菌感染性疾病是指大肠埃希菌耐药株或敏感株引起的感染性 疾病。其中，所述的藿香油来源于广藿香Pogostemon cabl in (Blanco) Benth.或唇形科 藿香属植物(土)藿香Agastache rugosa (Fisch. et Mey) 0. ktze.中提取的挥发油。进一步优选地，所述的藿香油来源于广藿香Pogostemon cabl in (Blanco) Benth. 提取的挥发油，该挥发油中含百秋李醇不得低于26. 0% Wi本发明还提供了一种治疗细菌感染性疾病的药物组合物，它是由藿香油为活性 成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂；藿香油是由以下方法制 备得到的取广藿香药材(Pogostemon cabl in (Blanco) Benth.)或藿香药材(Agastache rugosa (Fisch. Et Mey. ) 0. Ktze.)，粉碎成粗粉，加入10-14倍重量的蒸馏水，浸泡1-5小时 后，采用水蒸气蒸馏法提取2-6小时，即得藿香油。其中，所述的药剂是口服制剂、注射制剂、乳池灌注制剂或外用制剂等各种制剂， 其中，乳池灌注制剂指适用于乳池灌注的各类制剂。其中，所述的制剂中含有藿香油的含量为0. 100% w/w。本发明所指的临床耐药菌株是指金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、吉氏库 特氏菌、巨型球菌、链球菌、棒状杆菌、粪肠球菌、芽孢杆菌、大肠埃希菌、单胞菌、鲁氏不动 杆菌、阴沟肠杆菌、产吲哚金黄杆菌、弗氏志贺氏菌或普通变形菌等细菌中，对内酰胺 类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类等5类抗生素已产生不同程度的抗药性 的耐药菌株。本发明药物对革兰氏阳性菌和阴性菌中的耐药株以及大肠埃希菌耐药株和敏感 株均有较强的体内、外抗菌活性，能有效治疗临床革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中的耐药 菌株以及大肠埃希菌耐药株和敏感株所致的感染性疾病，为临床提供了一种新的用药选 择。藿香油。本发明藿香油也可按照药典(2005年版)附录》)挥发油测定法提取，还可采用有 机溶剂提取、超临界CO2萃取等现有技术进行提取，或者通过购买市售产品获得。实施例1、 2对本发明藿香油的制备方法，不应理解为是对本发明保护范围的限制，凡基于上述技术思 想，利用本领域普通技术知识和惯用手段所做的修改、替换、变更均属于本发明的范围。以下通过药效学试验进一步证明本发明的有益效果。试验例11材料及仪器1. 1实验菌株①标准菌株大肠埃希菌标准株(ATCC25922)和金黄色葡萄球菌标准 株(ATCC25923)；大肠埃希菌标准株[CMCC (B) 44102]和金黄色葡萄球菌标准株 [CMCC(B) 26003]；绿脓杆菌标准株(NCTC10662)。②受试菌株见表1。采用美国临床实验室标准化协会(CLSI)推荐的K-B法测定其对β -内酰胺类(青 霉素、头孢噻吩、头孢噻肟)、氨基糖苷类(链霉素、庆大霉素)、大环内酯类(红霉素)、四环 素类(四环素)、喹诺酮类(环丙沙星)共5类抗菌药物的敏感性，其耐药性分析见表2。表1 受试菌株的种类和数量
本发明提供了藿香油在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的用途。本发明还提供了一种治疗细菌感染性疾病的药物组合物。本发明药物对革兰氏阳性菌和阴性菌中的耐药株以及大肠埃希菌均有较强的体内、外抗菌活性，能有效治疗临床革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中的耐药菌株以及大肠埃希菌耐药株和敏感株所致的感染性疾病，为临床提供了一种新的用药选择。