专利名称：盐酸博宁霉素固体制剂及其制备方法盐酸博宁霉素是一种新抗生素，其化学结构为糖肽类，属博来霉素(Bleomycin) 族药物。盐酸博宁霉素为中国医学科学院医药生物技术研究所原创的经微生物发酵提取所得的新化合物，在国内外均未见上市和用于临床的报道。因此，盐酸博宁霉素及其相关制齐U，均属化学药品第1类新药。对于其制剂的研究，国内外均未见任何研究报道。对盐酸博宁霉素进行的研究表明，它具有良好的抗肿瘤活性，尤其值得注意的是它的肺毒性极低，而且对牛乳头瘤病毒引起的乳牛尖锐湿疣、扁平疣、宠物所患的类牛皮癣和脂溢性皮炎有良好的疗效。动物模型试验结果表明盐酸博宁霉素对小鼠雌激素期阴道上皮有丝分裂有明显抑制作用，可促进小鼠尾表皮颗粒层形成并对T淋巴细胞增生有明显抑制作用。这些结果显示盐酸博宁霉素极有可能在治疗非恶性肿瘤的疑难症患如牛皮癣、尖锐湿疣和脂溢性皮炎方面取得良好疗效，是一个值得进行深入研究开发的化合物。在进一步的动物药效学试验基础上，确定将尖锐湿疣作为盐酸博宁霉素的临床适应症。根据盐酸博宁霉素的理化特性，及其治疗尖锐湿疣的药效学特点，最初拟将其剂型设计为局部外用的半固体制剂，如软膏剂、凝胶剂等。分别对盐酸博宁霉素软膏和凝胶两种剂型进行了详细的处方和工艺考察，并对其最优化处方所制备的样品进行了质量和稳定性研究，包括释放特性的研究等。结果表明所制得的软膏(亲水性基质)和凝胶在外观性状、粘度、释放特性、含量等方面均能达到预定的要求。但在随后的稳定性考察工作中发现， 无论是软膏，还是凝胶，其室温条件下长期放置的稳定性都比较差。后来，根据盐酸博宁霉素的水溶性好，以及溶液、半固体状态下不稳定等特点，将最终的剂型设计为局部外用片剂，即可溶片或分散片。所述可溶片临用前加专用溶剂后形成溶液，所述分散片临用前加专用溶剂后形成混悬液。其优点为一方面制剂以固体状态贮存，其主药在放置过程中的稳定性要远远优于半固体的软膏或凝胶剂型，软膏和凝胶在室温条件下放置6个月后，其中的主药含量已低于30% ；而可溶片或分散片在加速试验条件下6个月和长期试验条件下12个月，其稳定性均良好，各项检测指标均符合质量标准的要求。另一方面，该制剂临用前加入溶剂溶解或分散形成具有一定粘度的水溶液或混悬液，在使用和药效方面又具有半固体或液体外用制剂的优点。经文献检索，未发现将盐酸博宁霉素制备成可溶片或分散片的研究报道。
本发明的目的在于提供一种含盐酸博宁霉素的外用固体制剂，该固体制剂解决了盐酸博宁霉素液体或半固体制剂稳定性差的问题。在制备可溶片和分散片的过程中，如何使片剂在与溶剂接触后的较短时间内形成溶液或混悬液，是需要解决的一个关键问题。本发明通过使用优良的水溶性辅料、高效崩解齐 与药物以适当的比例组合，然后压制成片剂，很好地解决了这一问题。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种含有活性成分盐酸博宁霉素的固体制剂，其为可溶片或分散片，其组成中含有活性成分盐酸博宁霉素以及适宜的药用辅料，所述的药用辅料包括填充剂、润滑剂，此外，还可含有崩解剂和粘合剂。有关崩解剂的使用，在盐酸博宁霉素可溶片和分散片中有所不同。在可溶片中，由于主药盐酸博宁霉素为水溶性，而其他药用辅料也全部或绝大部分为水溶性，因此可溶片中可以不加入崩解剂，仅通过所有原辅料良好的溶解性能即可实现迅速崩解和溶解的目的；但分散片中的填充剂、 润滑剂等辅料多为水不溶性的，且分散片主要是通过优良崩解剂的使用，才达到迅速崩解的效果，因此，分散片中要求含有崩解剂，以使其在溶剂中迅速崩解。其中的填充剂起到填充和稀释作用，使待压物料具有适宜的体积和流动性，可压性；而润滑剂起到助流和润滑作用；崩解剂可以使片剂更快地崩解，形成细小颗粒并溶解或混悬于水中；粘合剂可以增加物料的粘性，提高可压性。盐酸博宁霉素可溶片的特征为其中的各种药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合齐 、润滑剂，应全部或绝大部分为水溶性辅料，溶解后能够形成澄清或微有乳光的溶液。盐酸博宁霉素分散片的特征为其中的各种药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂， 除了上述可溶性辅料外，还可以选用非水溶性辅料。盐酸博宁霉素可溶片中填充剂的特征在于选自可溶性辅料乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、可溶性淀粉、 环糊精及其衍生物中的一种或几种的组合，优选乳糖；而盐酸博宁霉素分散片中所采用的填充剂，除上述的可溶性辅料之外，还包括微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉等不溶性辅料中的一种或几种的组合，优选微晶纤维素。填充剂占可溶片或分散片的重量百分比为15 99. 4%，优选 70 90%。盐酸博宁霉素可溶片或分散片中崩解剂的特征为其崩解剂为羧甲基淀粉钠、超级羧甲基淀粉钠(立崩)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种的混合物，优选羧甲基淀粉钠。崩解剂占可溶片或分散片的重量百分比为0 20%，优选2 8%。盐酸博宁霉素可溶片或分散片中粘合剂的特征为选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糊精、麦芽糖糊精中的一种或几种的组合，优选聚乙烯吡咯烷酮。粘合剂占可溶片或分散片的总重量百分比为0 10%，优选0. 5 5%。盐酸博宁霉素可溶片中润滑剂的特征为选自可溶性辅料硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000、氯化钠、己二酸、亮氨酸、油酸钠或硼酸中的一种或它们的各种组合，优选聚乙二醇4000 ；盐酸博宁霉素分散片中所采用的润滑齐IJ，除上述的可溶性辅料之外，还包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或它们的各种组合。润滑剂占可溶片或分散片的重量百分比为0. 1 5%，优选0. 5 2 % ο由于本品的用法为涂抹于病灶部位的皮肤或粘膜，因此，需要采用专用溶剂将盐酸博宁霉素可溶片或分散片溶解或分散，使形成溶液或混悬液后使用。为了增加药物在皮肤及粘膜处的滞留时间，提高药效，本发明采用具有一定粘度的溶液作为专用溶剂，该专用溶剂是由甘油、丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600等低分子物质或适宜的高分子聚合物中的一种或几种的组合，以及防腐剂制成的水溶液。上面所述的适宜的高分子聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的一种或它们的各种组合，优选羟丙甲纤维素。专用溶剂中高分子聚合物的浓度为0. 5 50wt%，优选的浓度为 1 2wt%。该专用溶剂中的防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸钠、苯甲醇、聚乙烯吡咯烷酮碘、山梨酸中的一种或它们的各种组合。盐酸博宁霉素可溶片和分散片的制备方法包括粉末直接压片法和湿法制粒压片法。1.粉末直接压片法将所有原辅料分别粉碎，过100目筛，干燥，取处方量的盐酸博宁霉素、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，混合均勻，压片，即得盐酸博宁霉素可溶片或分散片。2.湿法制粒压片法(1)将所有原辅料分别粉碎，过100目筛，干燥，取处方量的盐酸博宁霉素、填充齐U、崩解剂、粘合剂，混合均勻；(2)用10 95%乙醇水溶液为润湿剂，制软材，过18 M目筛制粒，湿颗粒于 50 80°C干燥；(3)过18 M目筛整粒后，加入润滑剂，混合均勻，压片，即得盐酸博宁霉素可溶片或分散片。本发明的制剂产品可以使用常规的片剂制药设备生产并使用压制工艺制备。制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合规模化大生产。本发明将盐酸博宁霉素制备成固体制剂，包括速溶制剂(如可溶片)或速崩制剂 (如分散片)，具有良好的稳定性，且很快在溶剂中溶解或崩解，携带和使用方便，患者依从性好，而且还具有生产条件和设备简单，生产成本低的优点。本发明还提供了盐酸博宁霉素可溶片和分散片的制备方法，该方法对设备无特殊要求，适合规模化大生产。本发明还提供了盐酸博宁霉素可溶片和分散片在制药中的用途。实施例2按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素1. 5g，作为填充剂的葡萄糖270. 5g，作为润滑剂的硬脂富马酸钠4g，作为粘合剂的甲基纤维素4g，作为崩解剂的低取代羟丙基纤维素20g。将上述处方量的原料和辅料混合均勻，直接压片，即得本发明的盐酸博宁霉素可溶片，每片含盐酸博宁霉素1. 5mg，理论片重300mg。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取海藻酸钠20g，尼泊金甲酯10g，加水适量 (约300ml)，充分搅拌使分散均勻，室温下放置，使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻，即得。实施例3按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素150g，作为填充剂的乳糖45g，作为润滑剂的硼酸15g，作为粘合剂的麦芽糖糊精30g，作为崩解剂的羧甲基淀粉钠60g。将上述处方量的原料和辅料混合均勻，直接压片，即得本发明的盐酸博宁霉素可溶片，每片含盐酸博宁霉素150mg，理论片重300mg。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取羧甲基纤维素钠50g，苯甲醇50g，加水适量 (约300ml)，充分搅拌使分散均勻，室温下放置，使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻，即得。实施例4按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素25g，作为填充剂的可溶性淀粉248g，作为润滑剂的硬脂酸钠9g，作为崩解剂的交联聚乙烯吡咯烷酮18g。将上述处方量的原料和辅料混合均勻，直接压片，即得本发明的盐酸博宁霉素可溶片，每片含盐酸博宁霉素25mg，理论片重300mg。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取阿拉伯胶15g，尼泊金乙酯12g，加水适量 (约300ml)，充分搅拌使分散均勻，室温下放置，使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻，即得。实施例5按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素7. 5g，作为填充剂的环糊精259. 5g，作为润滑剂的己二酸6g，作为粘合剂的羧甲基纤维素钠5g，作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠22g。将上述处方量的原料和辅料混合均勻，直接压片，即得本发明的盐酸博宁霉素可溶片，每片含盐酸博宁霉素7. 5mg，理论片重300mg。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取瓜尔豆胶10g，苯甲酸钠20g，加水适量(约 300ml)，充分搅拌使分散均勻，室温下放置，使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻，即得。实施例6按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素10g，作为填充剂的羟丙基环糊精262g，作为润滑剂的亮氨酸lg，作为粘合剂的糊精8g，作为崩解剂的超级羧甲基淀粉钠19g。将上述处方量的原料和辅料混合均勻，直接压片，即得本发明的盐酸博宁霉素可溶片，每片含盐酸博宁霉素10mg，理论片重300mg。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取卡波姆934P 15g，山梨酸30g，加水适量(约 300ml)，充分搅拌使分散均勻，室温下放置，使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻，即得。实施例7按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素75g，作为填充剂的甘露醇191g，作为润滑剂的十二烷基硫酸钠2g，作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮K308g，作为崩解剂的低取代羟丙基纤维素Mg。将上述处方量的原料和辅料混合均勻，直接压片，即得本发明的盐酸博宁霉素可溶片，每片含盐酸博宁霉素75mg，理论片重300mg。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取聚乙烯醇80g，聚乙烯吡咯烷酮碘50g，加水适量(约300ml)，充分搅拌使分散均勻，室温下放置，使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻， 即得。实施例8按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素1. 5g，作为填充剂的乳糖^8.2g，作为润滑剂的聚乙二醇4000 0.3g。将上述处方量的原料和辅料混合均勻，直接压片，即得本发明的盐酸博宁霉素可溶片，每片含盐酸博宁霉素1.5mg，理论片重 300mgo可溶片(分散片)专用溶剂的制备取甘油500g，苯扎溴铵8g，加水适量(约 300ml)，充分搅拌使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻，即得。实施例9按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素15g，作为填充剂的乳糖220g，葡萄糖20g，甘露醇10g，作为润滑剂的聚乙二醇40009g，作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮6g，作为崩解剂的羧甲基淀粉钠18g，交联聚乙烯吡咯烷酮2g。将上述处方量的原料和辅料混合均勻，直接压片，即得本发明的盐酸博宁霉素可溶片，每片含盐酸博宁霉素 15mg，理论片重300mg。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取卡波姆934P 5g，苯扎氯铵5g，尼泊金乙酯15g，加水适量(约300ml)，充分搅拌使分散均勻，室温下放置，使完全溶解后，加水至 1000ml，摇勻，即得。实施例10按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素15g，作为填充剂的乳糖260g，作为润滑剂的聚乙二醇4000 6g，十二烷基硫酸钠3g，作为粘合剂的甲基纤维素 3g，聚乙烯吡咯烷酮K303g，作为崩解剂的羧甲基淀粉钠10g。将上述处方量的原料和辅料混合均勻，直接压片，即得本发明的盐酸博宁霉素可溶片，每片含盐酸博宁霉素15mg，理论片重300mg。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取羟丙甲纤维素四10 50g，尼泊金乙酯12g， 加80-9(TC热水适量(约300ml)，充分搅拌使水合后，室温下放置，使完全溶解后，加水至 1000ml，摇勻，即得。实施例11按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素25g，作为填充剂的乳糖150g，可溶性淀粉100g，作为润滑剂的硬脂酸钠3g，硬脂富马酸钠6g，作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮6g，作为崩解剂的羧甲基淀粉钠10g。将上述处方量的原料和辅料混合均勻，直接压片，即得本发明的盐酸博宁霉素可溶片，每片含盐酸博宁霉素25mg，理论片重 300mgo可溶片(分散片)专用溶剂的制备取丙二醇200g，聚乙二醇400100g，苯扎溴铵 8g，加水适量(约300ml)，充分搅拌使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻，即得。制备分散片的实施例实施例12按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素15g，作为填充剂的微晶纤维素236g，作为润滑剂的硬脂酸镁4g，作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮K30 IOg,作为崩解剂的交联聚乙烯吡咯烷酮35g。制备方法为(1)将所有原辅料分别粉碎，过100目筛，干燥，取处方量的盐酸博宁霉素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻；(2)用50%乙醇水溶液为润湿剂，制软材，过18目筛制粒，湿颗粒于60°C干燥；(3)过18目筛整粒后，加入处方量的润滑剂硬脂酸镁，混合均勻，压片，即得盐酸博宁霉素分散片。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取甘油800g，苯扎溴铵8g，加水适量(约 100ml)，充分搅拌使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻，即得。实施例13按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素15g，作为填充剂的淀粉247g，作为润滑剂的滑石粉3g，作为崩解剂的低取代羟丙基纤维素35g。制备方法为(1)将所有原辅料分别粉碎，过100目筛，干燥，取处方量的盐酸博宁霉素、淀粉、低取代羟丙基纤维素，混合均勻；(2)用10%乙醇水溶液为润湿剂，制软材，过18目筛制粒，湿颗粒于60°C干燥；(3)过18目筛整粒后，加入处方量的润滑剂滑石粉，混合均勻，压片，即得盐酸博
宁霉素分散片。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取聚乙二醇4000 200g，苯扎氯铵0. 8g，加水适量(约300ml)，充分搅拌使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻，即得。实施例14按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素150g，作为填充剂的糊精105g，作为润滑剂的微粉硅胶2g，作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮K30 15g，作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠^g。制备方法为(1)将所有原辅料分别粉碎，过100目筛，干燥，取处方量的盐酸博宁霉素、糊精、聚乙烯吡咯烷酮K30、交联羧甲基纤维素钠混合均勻；(2)用30%乙醇水溶液为润湿剂，制软材，过18目筛制粒，湿颗粒于60°C干燥；(3)过18目筛整粒后，加入处方量的润滑剂微粉硅胶，混合均勻，压片，即得盐酸博宁霉素分散片。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取聚乙二醇400 500g,山梨酸40g，加水适量 (约600ml)，充分搅拌使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻，即得。实施例I5按制备1000片投料计算，原辅料的重量组成为盐酸博宁霉素15g，作为填充剂的微晶纤维素200g，乳糖40g，甘露醇10g，作为润滑剂的硬脂酸镁3g，作为粘合剂的甲基纤维素6g，作为崩解剂的低取代羟丙基纤维素16g，羧甲基淀粉钠10g。制备方法为(1)将所有原辅料分别粉碎，过100目筛，干燥，取处方量的盐酸博宁霉素、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均勻；(2)用95%乙醇水溶液为润湿剂，制软材，过18目筛制粒，湿颗粒于60°C干燥；
(3)过18目筛整粒后，加入处方量的润滑剂硬脂酸镁，混合均勻，压片，即得盐酸博宁霉素分散片。可溶片(分散片)专用溶剂的制备取聚乙二醇4000 100g，聚乙二醇600200g，苯扎溴铵8g，加水适量(约400ml)，充分搅拌使完全溶解后，加水至1000ml，摇勻，即得。实验例1本实验例的目的在于考察按照优化的处方制备的盐酸博宁霉素可溶片、分散片的质量(包括外观性状、崩解时间、含量等)，稳定性等指标。1.盐酸博宁霉素可溶片和分散片的外观性状和崩解时限片剂的外观性状是评价其质量的指标之一；而在水或规定溶剂中的崩解时间则是评价可溶片及分散片优劣的关键指标。采用目视法，对可溶片和分散片的外观性状进行检查。按照中国药典2005年版二部附录I A片剂及二部附录X A崩解时限检查法项下的规定，对可溶片及分散片进行崩解时限检查。具体操作为取可溶片或分散片，每片以 IOOml水为溶剂，水温15 25°C，按片剂项下所述的装置和方法进行检查，可溶片均应在3 分钟内全部崩解并溶化，分散片均应在3分钟内全部崩解并通过2号筛。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。按照上述方法，分别对实施例1所制备的可溶片及实施例12所制备的分散片，进行外观性状和崩解时限的检查。结果见表1。表1盐酸博宁霉素可溶片和分散片的外观性状、崩解时限检查结果


本发明提供一种盐酸博宁霉素固体制剂，其为可溶片或分散片。其组成及重量百分含量为盐酸博宁霉素0.5～50wt％，起填充作用的填充剂15～99.4wt％，起崩解作用的崩解剂0～20％，起粘合作用的粘合剂0～10wt％，起润滑作用的润滑剂0.1～5wt％。本发明还提供上述可溶片和分散片的制备方法。本发明提供的盐酸博宁霉素片剂一方面克服了软膏及凝胶等制剂在室温条件下长期放置时稳定性差的缺点，方便贮存和携带；另一方面，该片剂在临用前加入专用溶剂溶解或分散形成具有一定粘度的水溶液或混悬液，在使用和药效方面又具有半固体或液体外用制剂的优点。