专利名称:Pitpnm3基因在制备抑制乳腺癌浸润和转移的药物中的应用的制作方法乳腺癌转移是患者治疗失败的根本原因,但肿瘤转移的确切机制还没有系统阐明,还没有抑制乳腺癌转移的有效方法,研亢促进乳腺癌转移的机制,确立抑制乳腺癌转移的分子靶点,是改善乳腺癌预后的有效途径。在肿瘤微环境中存在多种与转移相关的基质细胞,大量临床研亢证明肿瘤相关巨噬细胞(TAM)具有促进包括乳腺癌在内的多种肿瘤浸润迁移的作用。大量的研亢证明TAM通过分泌趋化因子、炎症因子、生长因子促进乳腺癌浸润和转移。但目前研亢的促进肿瘤进展的细胞因子,如EGF、VEGF、MMP7/9,不但来源于TAM, 而且来源于肿瘤细胞或其他的基质细胞,还没有研亢报道只来源于TAM促进肿瘤转移的细胞因子。趋化因子是一类具有细胞趋化作用的细胞因子,在乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、宫颈癌、前列腺癌等一系列肿瘤的进展中起关键的作用(chemokin receptors 912)。在肿瘤的微环境中,来源于基质细胞的趋化因子募集不同类型的免疫细胞,如TAMs,TANs,淋巴细胞,CAFs,MSCs和内皮细胞,调节局部的免疫反应。这些浸润到肿瘤微环境中的细胞是趋化因子的来源,可以影响肿瘤的生长、细胞生存、血管生成和转移。许多研亢证明多种实体瘤细胞高表达趋化因子的受体(chemokin receptors 1113),表达趋化因子受体的肿瘤细胞很容易转移到表达相应趋化因子的器官。比如CXCR4的配体CXCL12在肺、肝和淋巴结高表达,这些部位出现表达CXCR4的转移瘤几率增高。肿瘤转移是一个复杂的过程,单纯用趋化因子的趋化作用去解释肿瘤细胞远距离的迁移是不够的。CCL18是一种由选择性激活的巨噬细胞(IC)特异性分泌的CC型趋化因子,在 Goucher病、类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病中M2巨噬细胞高表达CCL18。CCL18在组织纤维化、促进淋巴细胞、树突状细胞和单核细胞趋化过程中发挥重要的作用。近期研亢观察到卵巢癌、胃癌和胶质瘤中巨噬细胞表达CCL18,但CCL18与肿瘤预后的关系还存在争议。 CCL18是否与乳腺癌的预后相关,还没有研亢报道。我们已证明在乳腺癌组织中TAM表达 CCL18 ;对病人的预后进行随访,生存分析证明,乳腺癌组织中表达CCL18的TAM数量越多, 病人的预后越差,是乳腺癌预后的独立预测因子。在体外实验中证实随CCL18剂量增大, CCL18促进乳腺癌细胞浸润迁移的功能增强。在动物实验中证实CCL18促进鼠乳腺癌的转移。但由于CCL18的靶向受体还没有得到鉴定,阻碍了靶向CCL18及其下游的信号通路抑制乳腺癌迁移方法的进一步发展。PITPNM3又名Nirl,属于Nir蛋白家族,这个家族包括3个Nir蛋白(Nir 13),是果蝇视网膜退化蛋白B(rdgB)的人同型体。Nirs可以结合钙,具有磷脂酰肌醇转运活性, 可以被激活的Pyk2进行酪氨酸磷酸化。前期研亢最多的是Nir2,已经明确证明Nir2位于细胞的内质网和高尔基体,执行磷脂酰肌醇转运功能,Nir2的突变与视椎视杆细胞功能障碍引起家族性视网膜褪变有关。以前的研亢证明PITP匪3在脑、视网膜、脾表达,不具有磷脂酰肌醇转运结构域,不表达在细胞的内质网和高尔基体。由此可以推测PITP匪3执行与 Nir2不同的生物学功能。我们用CCL18对与其结合的蛋白进行免疫共沉淀,然后用质谱分析免疫共沉淀获得的与CCL18结合的蛋白,发现这种蛋白就是PITPNM3,所以我们要继续研亢PITP匪3是不是CCL18的受体,CCL18是不是通过PITP匪3实现促进乳腺癌浸润迁移功能的。
本发明提供了 PITPNM3基因在制备抑制乳腺癌浸润和转移的药物中的应用。所述 PITP匪3被鉴定为CCL18受体,是一种新的抑制乳腺癌浸润和转移的靶点。所述抑制乳腺癌浸润和转移的药物以靶向抑制PITP匪3基因的药物为有效成分。所述靶向抑制PITP匪3基因的药物以沉默PITP匪3表达的siRNA或/和G蛋白偶联受体抑制剂百日咳毒素为有效成分,以抑制CCL18与PITP匪3结合所引起的生物学效应。所述沉默PITP匪3表达的siRNA的序列为本发明提供了PITPNM3基因在制备抑制乳腺癌浸润和转移药物中的应用。CCL18促进乳腺癌的浸润迁移,PITPNM3被鉴定为CCL18受体,是一种新的抑制乳腺癌浸润和转移的靶点。所述抑制乳腺癌浸润和转移的药物以靶向抑制PITPNM3基因的药物为有效成分。所述靶向抑制PITPNM3基因的药物以沉默PITPNM3表达的siRNA或/和G蛋白偶联受体抑制剂百日咳毒素为有效成分,抑制CCL18与PITPNM3结合所引起的生物学效应。本发明首次提出CCL18通过PITPNM3促进乳腺癌浸润和迁移,PITPNM3是CCL18的受体,可以通过靶向抑制PITPNM3受体而抑制乳腺癌转移和侵润。
Pitpnm3基因在制备抑制乳腺癌浸润和转移的药物中的应用制作方法
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