一种林可霉素利多卡因凝胶剂及其制备工艺的制作方法[0001]【技术领域】，具体而言，涉及一种含有盐酸林可霉素和盐酸利多卡因的外用药物制剂。[0002][0003]林可霉素利多卡因凝胶用于轻度烧伤、创伤及蚊虫叮咬引起的各种皮肤感染。盐酸林可霉素(洁霉素)为抗生素，抗菌谱与红霉素相似，主要对革兰阳性菌有较高抗菌活性，其作用机制是抑制菌体蛋白质合成。利多卡因为局部麻醉剂，外用具有止痛、止痒作用；盐酸利多卡因是临床上常用的酰胺类局部麻醉药，具有麻醉作用快而强和时效长的特点，是一种理想的局部麻醉药。[0004]凝胶剂为透皮制剂，使用的透皮促进剂主要有氮酮、丙二醇、尿素、薄荷脑等。但是，上述透皮促进剂对药物盐酸利多卡因的皮肤透过率较低，如5%丙二醇、5%尿素和0.5%薄荷脑组成的混合透皮促进剂对利多卡因巴布剂中药物的利用率仅有9.74% ;15%丙二醇、5%尿素和1%薄荷脑组成的混合透皮促进剂对利多卡因巴布剂中药物的利用率仅有2.23%(刘婷婷等；不同促渗剂对盐酸利多卡因巴布剂透皮的影响；中国医院药学杂志，2008,28(3):198-200)，氮酮对利多卡因喷雾剂中利多卡因的利用率仅2.06%(张峰等；月桂氮革酮对利多卡因喷雾剂中利多卡因透皮吸收的影响；医药导报，2010，29 (I):31-33)。[0005] CN102370613B公开了一种利多卡因凝胶剂，该制剂中透皮促进剂由芒果脂和薄荷醇组成。由于芒果脂与薄荷醇的协同作用，对盐酸利多卡因的透皮效率较高，最高达17.09%。但薄荷醇容易升华，需避免高温，因此利多卡因凝胶剂长期或加速考察后，透皮率下降。[0006]


[0007]鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是如何提高盐酸利多卡因的透皮渗透率。发明人考虑到微乳可以提高药物渗透率，但令人遗憾的是，即使制备成微乳，利多卡因的渗透率最高仅为21.3%。进一步地，发明人考虑到可能是促渗剂的问题，发明人经过大量试验研究，意外地发现采用油酸聚乙二醇甘油酯作为透皮促进剂时，透皮率明显增闻。
[0008]基于以上研究，本发明的目的在于通过对处方和工艺进行改进，从而提供一种可有效提高盐酸利多卡因皮肤透过率的林可霉素利多卡因凝胶剂。
[0009]本发明的目的是这样实现的:
一种林可霉素利多卡因凝胶剂，所述的凝胶剂以盐酸林可霉素和盐酸利多卡因为主药，以油酸聚乙二醇甘油酯为透皮促进剂，以辛酸癸酸甘油三酯为表面活性剂，以辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯为油溶剂。[0010]优选地，如上所述的林可霉素利多卡因凝胶剂，其中所述的凝胶剂由盐酸林可霉素、盐酸利多卡因、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和黄原胶水溶液制备而成。
[0011]进一步优选地，如上所述的林可霉素利多卡因凝胶剂，其中所述的凝胶剂由盐酸林可霉素、盐酸利多卡因、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和黄原胶水溶液按如下质量百分比制备而成:
盐酸林可霉素0.5%
盐酸利多卡因0.4%
油酸聚乙二醇甘油酯5-15%
辛酸癸酸甘油三酯10-30%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 20-30%
黄原胶水溶液余量。
[0012]再进一步优选地，如上所述的林可霉素利多卡因凝胶剂，其中所述的凝胶剂由盐酸林可霉素、盐酸利多卡因、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和黄原胶水溶液按如下质量百分比制备而成:
盐酸林可霉素0.5%
盐酸利多卡因0.4%
油酸聚乙二醇甘油酯7.5-12%
辛酸癸酸甘油三酯16-22%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 23-26%
黄原胶水溶液余量。
[0013]本发明所述的林可霉素利多卡因凝胶剂，其中所述的黄原胶水溶液的浓度为5%-10% (W/V)。进一步优选地，如上所述的黄原胶水溶液的浓度为7% (W/V)。
[0014]本发明还提供了上述林可霉素利多卡因凝胶剂的制备工艺，该工艺包括如下步骤:
(1)将盐酸林可霉素和盐酸利多卡因加入到黄原胶水溶液中，搅拌使溶解，得澄清溶液，作为水相备用；
(2)称取油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，搅拌，得澄清溶液，作为油相备用；
(3)将油相加入到水相中，搅拌均匀，即得林可霉素利多卡因凝胶。
[0015]与现有技术相比，本发明涉及的林可霉素利多卡因凝胶剂制备工艺简单，无需特殊贮存条件，产品稳定性好，易于工业化大生产。更重要的是，大幅度提高了盐酸利多卡因的透皮渗透率，从而进一步提高了药效。
[0016]
[0017]现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。[0018]实施例1林可霉素利多卡因凝胶的制备 盐酸林可霉素0.5%
盐酸利多卡因0.4%
油酸聚乙二醇甘油酯5.8%
辛酸癸酸甘油三酯20%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 20%
5%黄原胶水溶液余量。
[0019]制备工艺:
(1)将盐酸林可霉素、盐酸利多卡因加入到5%(W/V)的黄原胶水溶液中，搅拌使溶解，得澄清溶液，作为水相备用； (2)称取油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，搅拌，得澄清溶液，作为油相备用；
(3)将油相加入到水相中，搅拌均匀，即得林可霉素利多卡因凝胶。
[0020]实施例2林可霉素利多卡因凝胶的制备 盐酸林可霉素0.5%
盐酸利多卡因0.4%
油酸聚乙二醇甘油酯13.1%
辛酸癸酸甘油三酯27%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 30%
10%黄原胶水溶液余量。
[0021]制备工艺:
(1)将盐酸林可霉素、盐酸利多卡因加入到10%(w/ν)的黄原胶水溶液中，搅拌使溶解，得澄清溶液，作为水相备用；
(2)称取油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，搅拌，得澄清溶液，作为油相备用；
(3)将油相加入到水相中，搅拌均匀，即得林可霉素利多卡因凝胶。
[0022]实施例3林可霉素利多卡因凝胶的制备 盐酸林可霉素0.5%
盐酸利多卡因0.4%
油酸聚乙二醇甘油酯10%
辛酸癸酸甘油三酯18%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 24%
7%黄原胶水溶液余量。
[0023](I)将盐酸林可霉素、盐酸利多卡因加入到7% (W/V)的黄原胶水溶液中，搅拌使溶解，得澄清溶液，作为水相备用；
(2)称取油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，搅拌，得澄清溶液，作为油相备用；
(3)将油相加入到水相中，搅拌均匀，即得林可霉素利多卡因凝胶。
[0024]对比实施例1不添加促渗剂油酸聚乙二醇甘油酯盐酸林可霉素0.5%
盐酸利多卡因0.4%
辛酸癸酸甘油三酯18%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 24%
7%黄原胶水溶液余量。
[0025]制备工艺:
(1)将盐酸林可霉素、盐酸利多卡因加入到7%(W/V)的黄原胶水溶液中，搅拌使溶解，得澄清溶液，作为水相备用；
(2)称取辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，搅拌，得澄清溶液，作为油相备用；
(3)将油相加入到水相中，搅拌均匀，即得林可霉素利多卡因凝胶。
[0026]对比实施例2采用尿素代替油酸聚乙二醇甘油酯作为促渗剂 盐酸林可霉素0.5%
盐酸利多卡因0.4%
尿素10%
辛酸癸酸甘油三酯18%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 24%
7%黄原胶水溶液余量。
[0027](I)将盐酸林可霉素、盐酸利多卡因、尿素加入到7% (W/V)的黄原胶水溶液中，搅拌使溶解，得澄清溶液，作为水相备用；
(2)称取辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，搅拌，得澄清溶液，作为油相备用；
(3)将油相加入到水相中，搅拌均匀，即得林可霉素利多卡因凝胶。
[0028]对比实施例3采用氮酮代替油酸聚乙二醇甘油酯作为促渗剂 盐酸林可霉素0.5%
盐酸利多卡因0.4%
氮酮10%
辛酸癸酸甘油三酯18%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 24%
7%黄原胶水溶液余量。
[0029](I)将盐酸林可霉素、盐酸利多卡因加入到7% (W/V)的黄原胶水溶液中，搅拌使溶解，得澄清溶液，作为水相备用；
(2)称取氮酮、辛酸癸酸甘油三酯，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，搅拌，得澄清溶液，作为油相备用；
(3)将油相加入到水相中，搅拌均匀，即得林可霉素利多卡因凝胶。
[0030]对比实施例4盐酸利多卡因软膏剂的制备 盐酸利多卡因 4g
三乙醇胺0.2g
尼泊金乙酯 0.1g芒果脂6g
薄荷醇2g
单硬脂酸甘油酯2g 液体石蜡4g
凡士林Ig
羊毛脂4g
水60g
制备方法:
(1)称取芒果脂、薄荷醇、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、凡士林和羊毛脂，加热至80°C混合熔化，制成油相；
(2)在75°C的条件下，称取三乙醇胺、盐酸利多卡因和尼泊金乙酯，溶于水中，制成水
相；
(3)将步骤(2)的水相倒入步骤(1)的油相中，搅拌后制成盐酸利多卡因透皮软膏。
[0031]实施例4药物的透皮渗透率测定实验
在改进的Franz非套层扩散池内进行体外透皮吸收实验。将新鲜剥离的脱毛腹部鼠皮固定在两室扩散池之间，角质层面向供给池，真皮面向接受池，并将0.5g的含有透皮促进剂的软膏均匀地涂抹在鼠皮的角质层上面，处理20分钟后，擦去相应含透皮促进剂的软膏。设定恒温槽中水温为37±0.1°C，向接受池中加入7毫升相应的接受液，接受液即生理盐水，放入已经预热30分钟的体外渗透扩散装置恒温槽中，设定接受池搅拌速度为100转/秒。向供给池中加入林可霉素利多卡因凝胶剂，进行体外透皮扩散试验。在12h后测定测定吸收池中盐酸利多卡因的含量。样品液中的药物浓度采用HPLC方法检测。
[0032]药物浓度的测定。采用高效液相色谱法检测。色谱条件:采用YWG C18色谱柱(250mmX4.6mm, 5 μ m),磷酸盐缓冲液(取lmol/L的磷酸二氢钠溶液1.3ml和0.5mol/l的磷酸氢二钠溶液32.5ml，置于1000ml的容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，用磷酸调整pH值为8.0)-乙腈(50: 50);检测波长254nm;流速1.0ml/min ;柱温30°C ;进样量10 μ I。采用峰面积的方法测定药物浓度。
[0033]取样的样品中盐酸利多卡因的累积透过率S(% )按照下式计算:S=(7XC)/(5%XWX 1000) X 100%;其中，C为取样时接受液中药物的浓度(μg/ml)，w为盐酸利多卡因凝胶剂载药量(g)。试验结果如表1所示。
[0034] 表1各实施例样品的透皮渗透率测定结果