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聚合物凝胶配制品制作方法

  • 专利名称
    聚合物凝胶配制品制作方法
  • 发明者
    亚伯拉罕·J·杜姆, 利奥尔·亚恩凯尔森, 莫兰·亚尼夫, 鲍里斯·魏斯曼
  • 公开日
    2012年10月10日
  • 申请日期
    2011年1月28日
  • 优先权日
    2010年1月28日
  • 申请人
    朱温尼斯有限公司
  • 文档编号
    A61L27/18GK102725005SQ201180007191
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种生物学上可相容的凝胶,包括至少一种交联的聚合物以及至少一种支化的聚合物,其中所述交联的聚合物和所述支化的聚合物各自包括蓖麻油、蓖麻油酸、和/或羟基硬脂酸中的一种或多种作为基础2.如权利要求I所述的凝胶,其中,所述支化的聚合物包括一种聚酯3.如权利要求I或2所述的凝胶,其中,所述交联的材料包括一种交联剂,包括一种含三个或更多个羧基或醇基团的酸4.如权利要求3所述的凝胶,其中所述酸包括柠檬酸、半乳糖二酸、酒石酸、或它们的组合中的一种或多种,其量值适合于诱导交联5.如权利要求I或2所述的凝胶,其中,所述交联的聚合物包括作为基础的蓖麻油以及一种交联剂,其中所述交联剂包括一种含两个或更多个羧基或醇基团的酸6.如权利要求5所述的凝胶,其中所述酸包括柠檬酸、半乳糖二酸、酒石酸、癸二酸、或琥珀酸、或它们的组合中的一种或多种,其量值适合于诱导交联7.如权利要求3-5中任一项所述的凝胶,其中所述交联剂包括柠檬酸,其量值相对于该基础是至少7%w/w8.如权利要求7所述的凝胶,其中所述柠檬酸存在的量值是从约7%到约20%9.如权利要求8所述的凝胶,其中所述柠檬酸存在的量值是从约7.5%到约10%w/w10.如权利要求7-9中任一项所述的凝胶,其中所述基础包括蓖麻油11.如权利要求5或6中任一项所述的凝胶,其中所述交联剂包括癸二酸,其量值相对于所述蓖麻油是至少16%w/w12.如权利要求11所述的凝胶,其中所述癸二酸存在的量值是从约16%到约22%13.如权利要求12所述的凝胶,其中所述癸二酸存在的量值是从约19%到约20%14.如权利要求1-13中任一项所述的凝胶,其中所述支化的聚合物一种支化剂15.如权利要求14所述的凝胶,其中所述支化剂包括柠檬酸,其量值为适合于诱导支化16.如权利要求15所述的凝胶,其中所述柠檬酸存在的量值相对于所述基底材料是至少 O. l%w/wo17.如权利要求16所述的凝胶,其中所述柠檬酸存在的量值是从约O.1%到约7%18.如权利要求16所述的凝胶,其中所述柠檬酸存在的量值是从约4%到约7%19.如权利要求14-18中任一项所述的凝胶,其中所述基础材料包括蓖麻油20.如权利要求19所述的凝胶,其中所述支化的蓖麻油包括具有羟酸链的聚酯,该羟酸包含蓖麻油酸、乳酸、乙醇酸、以及羟己酸中的一种或多种21.如权利要求20所述的凝胶,其中所述聚酯在支化之后被加入到的所述支化的蓖麻油中22.如权利要求21所述的凝胶,其中所述聚酯是通过与一种内酯的反应来加入的23.如权利要求22所述的凝胶,其中所述内酯包括己内酯和/或丙交酯24.如权利要求21所述的凝胶,其中所述聚酯是通过与羟酸的直接缩合来加入的25.如以上权利要求中任一项所述的凝胶,其中所述交联的聚合物和所述支化的聚合物被混合以便形成所述凝胶26.如以上权利要求中任一项所述的凝胶,其中所述交联的聚合物存在的量值是从10%到50%的凝胶,重量/重量百分比27.如以上权利要求中任一项所述的凝胶,该凝胶被适配为具有受控速率的生物降解28.如以上权利要求中任一项所述的凝胶用于置于体内的用途29.如权利要求28所述的用途,选自由容积上填充任何空隙和/或对任何软组织充填构成的组30.如权利要求29所述的用途,选自下组,该组由以下各项组成平滑(填充)鼻唇褶、提高颧骨、充填唇部、平滑(填充)颏唇褶、垫高下颚、垫高鼻梁、掩饰伤疤、填充凹陷、平滑掉不平整、矫正面部偏侧萎缩的不对称、第二鳃弓综合征、面部脂肪代谢障碍、以及掩饰与年纪相关的皱纹31.如权利要求29所述的用途,选自下组,该组由以下各项组成尿道膨胀剂用于治疗女性尿失禁、关节腔内注射、恢复或改进括约肌功能,治疗膀胱输尿管回流,治疗压力性尿失禁、尿道周注射、输尿管注射、注射到胃肠道组织中用于组织的膨胀以便防止回流;为了辅助括约肌肌肉内部的或外部的接合,并且用于扩大的腔的接合;眼内注射,用于替换玻璃质流体或者维持眼内压力用于视网膜分离;注射到解剖学管道上以便暂时堵塞出口防止回流或者感染蔓延;注射到关节中用于在外科手术或萎缩症之后管理骨关节炎和喉头复原32.如以上权利要求中任一项所述的凝胶用于在植入体内时提供天然脂肪的感觉的用途33.如以上权利要求中任一项所述的凝胶用于通过针进行施药和/或作为医疗设备的附件的用途34.如以上权利要求中任一项所述的凝胶用于组织工程化和/或药物递送治疗的用途,其中所述凝胶被适配为将该凝胶的一种或多种物理特性优化,包括粘度、机械强度、弹性、或生物降解速率中的一种或多种35.如以上权利要求中任一项所述的凝胶在化学品、食物、化妆品、或制药业中作为稳定剂或增稠剂的用途36.一种制备以上权利要求中任一项所述的凝胶的方法,包括将这些支化的且交联的聚合物单独地进行制备;将所述支化的且交联的聚合物进行混合以便形成一种混合物;并且通过熔融缩合法来制备混合物而无需任何添加的溶剂37.如权利要求36所述的方法,其中所述制备该支化的聚合物和该交联的聚合物中的每一者包括将所述基础与一种作为所述支化或交联剂的酸进行混合,对应地形成一种液体;并且在真空下继续该反应直到所述液体变成是弹性体的38.如权利要求37所述的方法,其中所述酸包括一种固体酸并且其中将所述基础与所述酸进行所述混合是在为至少一个所述固体酸的熔化温度的温度下进行的39.如权利要求38所述的方法,其中所述制备所述交联的聚合物进一步包括形成所述交联的聚合物的一种粉末;并且其中所述制备所述支化的聚合物进一步包括形成所述支化的聚合物的一种液体或者糊剂40.如权利要求39所述的方法,进一步包括使所述混合物经受包括挤出、注射、压缩模制、微粒浸取、或者溶剂浇铸中的一种或多种的方法41.包括至少一种交联的生物学上相容的聚合物以及至少一种支化的生物学上相容的聚合物的生物学上相容的凝胶用于植入或插入到一种组织中的用途42.一种包括至少一种交联的聚合物以及至少一种支化的聚合物的凝胶用于受控环境的或生物学降解的用途,其中所述交联的聚合物和所述支化的聚合物各自包括蓖麻油、蓖麻油酸、和/或羟基硬脂酸中的一种或多种作为基础43.如权利要求42所述的用途,用于制造一种一次性产品
  • 技术领域
    本发明是关于一种聚合物凝胶配制品,并且特别是关于特征是支化的和交联的聚合物两者的聚合物凝胶配制品
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:聚合物凝胶配制品的制作方法糊状的或液体的聚合物材料被特指为凝胶。不同的材料已经被用于这种凝胶,诸如基于羟基脂肪酸、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、壳聚糖以及许多其他物质的凝胶。、已经描述了蓖麻油和/或其组分的交联来形成一种凝胶。例如,美国专利号5387658描述了一种蓖麻油和/或其衍生物如蓖麻油酸的交联,例如形成一种用作液体增稠剂或乳化剂的凝胶,例如用于润滑剂、化妆品或食物;然而这个专利并没有涉及与交联的聚合物相结合的支化的聚合物,而并没有讨论医学应用,诸如软组织修护或充填。发明概沭背景技术并没有传授或建议以下组合物,该组合物与交联的和支化的组分组合形成了一种凝胶,并且是可生物降解的,作为一种植入物是安全的并且对于医学用途、软组织修护和充填是有用的。本发明通过提供一种聚合物凝胶克服了背景技术的限制,该聚合物凝胶在至少某些实施方案中的特征是交联的和支化的聚合物两者,该凝胶优选是通过蓖麻油、蓖麻油酸和/或羟基硬脂酸中的一种或多种作为基础来进行制备的。尽管该说明在以下集中于蓖麻油、蓖麻油酸也可以任选地用于以下说明的所有的组合物以及方法,并且应被理解为包括在其中。如在以下更详细说明的,该聚合物凝胶包括多种组分至少一种包括交联的蓖麻油的第一组分以及至少一种包括支化的蓖麻油的第二组分。该支化的蓖麻油还可以任选地包括一种聚酯,它优选地在制备了该支化的蓖麻油组分之后加入。该交联的材料优选包括一种交联剂,该交联剂可任选地包括任何含三个或更多个羧基或醇基团的酸,这种酸包括但不限于柠檬酸、半乳糖二酸、酒石酸、它们的组合中的一种或多种,其量值为适合于诱导交联。优选地,该交联剂包括柠檬酸和/或半乳糖二酸。应当指出的是“交联剂”是指任何能够诱导在三个其他分子之间任何类型的共价键合的分子。交联可以通过一个具有三个或更多个醇或羧酸基团的分子(包括蓖麻油、季戊四醇)、具有三个或更多个醇基团的糖分子(如甘露醇、葡萄糖、和蔗糖、半乳糖二酸、酒石酸、以及次氨三乙酸)来进行。然而,具有两个或更多个羧酸基团的羧酸被要求允许酯基团的形成。在蓖麻油的情况下,任选地该交联剂包括任何含两个或更多个羧基的酸,包括但不限于以上交联剂和/或癸二酸、或琥珀酸、或它们的任一组合中的一种或多种。柠檬酸的量值优选是在相对于蓖麻油的至少7%w/w的量值,更优选地其量值为从约7%到约20%,并且最优选地其量值为从约7. 5%到约10%w/w。该支化的蓖麻油优选包括一种支化剂,它可任选地包括柠檬酸,其量值为适合于诱导支化。柠檬酸的量值优选是在相对于蓖麻油的至少O. l%w/w的量值,更优选地其量值为从约O. 1%到约7%,并且最优选地其量值为从约4%到约7%。该支化的蓖麻油任选地包括具有羟酸(如蓖麻油酸、乳酸、乙醇酸、以及羟己酸)链的聚酯。该聚酯优选地在制备了该支化的蓖麻油之后加入,更优选地通过与一种内酯的反应,尽管任选地该反应通过与该羟酸的直接缩合来进行。该内酯可任选地包括任何类型的己内酯和/或丙交酯,例如D-丙交酯、L-丙交酯、或DL-丙交酯,或者ε己内酯、或者它们的一种组合。该聚酯任选地通过开环聚合(例如通过与丙交酯或者与一些其他适合的内酯发生反应)使用锌丙交酯作为催化剂或者通过如前面说明的直接缩合来加入。一旦已经制备了该交联的组分以及该支化的组分,就优选将它们进行混合以便形成该聚合物凝胶。例如,这些组分可任选地作为粉末来进行混合,或者一种组分可任选地是一种粉末形成而其他是处于糊剂或液体的形式。优选地,该交联的组分被作为一种粉末来进行制备,更优选地作为一种研磨的粉末,并且将其与支化的组分进行混合,该支化的组分优选地作为一种液体或糊剂来进行制备。出乎意料地,诸位发明人已经发现该聚合物具有许多有用的特性。优选在被放置到体内之前就已经在其凝胶状态下,这样可以将该凝胶组合物进行雕饰、调整并且以其他方式使用以便例如在体积上填充任何空隙和/或对任何软组织进行充填。·尽管,如以上指出的,美国专利号5387658描述了一种蓖麻油的交联,这些交联剂以大得多的量值来使用。而且,该蓖麻油被描述为优选是部分或完全氢化的,而作为在此使用的蓖麻油并不优选是氢化的。此外,这个专利并没有传授或建议交联的蓖麻油与支化的蓖麻油的组合;这种组合被发现对于实现一种用于植入物、医学用途、软组织替换和/或充填是出人意料地有效的。此外并且再次不希望以任何方式受到束缚,这种组合提供了随时间流逝所希望效果的稳定性和持久性,甚至是在植入之后若干年;它是生物相容的并且提供了天然脂肪的“感觉”,当在该植入的材料附近的外部(在皮肤上)接触该组织的话。根据本发明的至少一些实施方案并且不希望以任何方式受到束缚,任选地在此说明的这些凝胶组合物可以通过一种简单的熔融缩合法进行制备而无需添加溶剂。附图简要说明在此参考附图通过举例方式描述了本发明。现在具体参考附图中的细节,所强调的是所展示的具体内容仅是举例并且用于展示本发明的优选实施方案的讨论的目的,并且将其呈现以便提供对本发明的原理和概念性方面的、被认为是最有用且容易理解的描述。在此意义上,并非试图以对本发明的基本理解而言不必要的详细程度来展示本发明的结构细节,与附图一起的描述使得本领域技术人员清楚如何在实践中实施本发明的多个形式。在附图中图I展示了在实例3中组1-4的动物的注射位置;图2展示了在实例3中组5的动物的注射位置;图3展示了在一个月和三个月之后的植入物重量(干燥的和潮湿的);图4展示了在皮下植入之后的平均老鼠重量;图5展示了在一个月、三个月和六个月之后的植入物重量% ;图6-7是在6月评估之后的组织照片(样品5、9、12、14);并且图8-9是在6月评估之后的组织照片(样品5、8、13、17)。优诜实施方案的说明本发明在至少某些实施方案中提供了一种聚合物凝胶,其特征为交联的和支化的聚合物两者,该聚合物凝胶优选是用蓖麻油、蓖麻油酸和/或羟基硬脂酸中的一种或多种作为基础以及一种具有至少两个羧酸基团的三官能分子来制备的。任选地,可以通过以下过程来产生和优化多种不同的脂肪聚合物凝胶组合两种类型的聚合物,这些聚合物是用蓖麻油、蓖麻油酸和/或羟基硬脂酸中的一种或多种作为基础而制备的,其中一种聚合物 是支化的并且另一种聚合物是交联的,它们处于不同的交联水平和支化水平,并且通过混合这两种类型的聚合物来形成一种凝胶。根据至少某些实施方案,蓖麻油可任选地是完全或部分地由蓖麻油酸或羟基硬脂酸所替代的。在另一个实施方案中,可以通过以下过程来产生和优化多种不同的脂肪聚合物凝胶组合两种类型的聚合物,这些聚合物是用蓖麻油作为基础而制备的,其中一种基于蓖麻油的聚合物是支化的并且另一种基于蓖麻油的聚合物是交联的,它们处于不同的交联水平和支化水平;混合这两种类型的聚合物来形成一种凝胶。根据至少某些实施方案,支化的聚合物,例如但不限于支化的蓖麻油,可以任选地包括一种具有以下羟酸链的聚酯,例如蓖麻油酸、乳酸、乙醇酸、和羟基己酸(连接到该蓖麻油或蓖麻油酸基础上的)。根据本发明的至少某些实施方案并且不希望以任何方式进行限制,在此描述的凝胶组合物可任选地是由一种简单的熔融缩合方法而无需添加任何溶剂制备的。以下对这些材料和任选的实施方案中的每一个都更详细地进行描述,这仅作为示例性的展示并且不希望以任何方式进行限制。仅为了清晰的目的,提供了章节标题,并且不希望以任何方式进行限制。交联的聚合物交联的聚合物优选包括一种交联剂,该交联剂可以任选地包括任何含有三个或更多个羧基或醇基的酸,包括但不限于柠檬酸、半乳糖二酸、酒石酸、或者其组合中的一种或多种,其量值为适合引发交联。优选地,交联剂包括柠檬酸和/或半乳糖二酸。应当注意,“交联剂”是指能够引发在三个其他分子之间的任何类型的共价键的任何分子。交联可以通过具有三个或更多个醇或羧酸基团的分子来进行,它们包括蓖麻油,季戊四醇,具有三个或更多个醇基的糖分子,如甘露醇、葡萄糖和蔗糖、半乳糖二酸、酒石酸以及次氨基三乙酸。然而,要求具有两个或更多个羧酸基团的羧酸,以便允许酯基团的形成。在蓖麻油的情况下,任选地该交联剂包括任何含有两个或更多个羧基的酸,包括但不限于上述交联剂和/或癸二酸或琥珀酸,或者它们的任何组合中的一种或多种。柠檬酸的量优选是在相对于蓖麻油至少7%w/w的量,更优选从约7%到约20%的量,且最优选从约7. 5%到约10%w/w的量。交联聚合物的制备可以任选地是如下进行的(仅为了展示的目的且并不意在以任何方式进行限制,相对于蓖麻油进行描述)。将蓖麻油和7. 5%w/w的柠檬酸加入到一个带有磁力搅拌器的烧瓶中。任选地且优选地使用高达10%的柠檬酸;然而,随着柠檬酸比率的增大,交联的聚合物变得更加坚硬,并且倾向于更少地溶胀或甚至完全不溶胀。将该反应在氮气气氛下在至少为该酸熔点的温度(对于柠檬酸为130-150° C)下进行搅拌,直到观察到一种均匀的溶液。在固体酸溶解之后,去除氮气并且在真空下继续反应一个适当的时间段,任选从两天到七天,直到液体变为弹性体的。一旦液体变为弹性体的,其中的磁力搅拌器或其他搅拌机构就停止旋转或旋转得更加缓慢,因为一旦发生交联,液体就停止流动或以显著降低的程度流动。然后将交联的聚合物转移到一个适当的容器中,如一个平的玻璃罐(glass pot)中,并且放置在一个真空烘箱中。适当的温度和压力的一个非限定性实例是140° C,5-25毫巴;优选该温度和压力保持一个适当的时间段,任选地保持例如几小时的时间段。支化的聚合物支化的聚合物优选包括一种支化剂,该支化剂任选地包括处于适合引发支化的量的柠檬酸。柠檬酸的量优选是在相对于蓖麻油至少O. l%w/w的量,更优选从约O. 1%到约7%的量,且最优选从约4%到约7%的量。根据至少某些实施方案,支化的聚合物,例如但不限于支化的蓖麻油,可以任选地包括一种具有羟酸链的聚酯,如蓖麻油酸、乳酸、乙醇酸、和羟基己酸。这样一种聚酯优选还是在制备该支化的聚合物之后加入的,更优选通过一种内酯的反应,虽然任选地该反应是通过用羟酸的直接缩合而进行的。内酯可以任选地包括任何类型的己内酯和/或丙交酯,例如D-丙交酯、L-丙交酯、或DL-丙交酯、或ε-己内酯、或其组合。该聚酯任选地是通过开环聚合而加入的,例如通过与丙交酯或与某些其他适合的内酯的反应,使用丙交酯锌作为催化剂或者通过直接缩合。现在说明在有或没有羟酸的聚酯链的情况下,制备支化的聚合物的示例性的方法。以下的方法可以任选地用于制备没有羟酸的聚酯链的、支化的聚合物。将蓖麻油和4%_7%w/w的柠檬酸加入到一个带有搅拌、例如磁力搅拌器的烧瓶中。随着柠檬酸量的增大,聚合物变得更加粘稠。将该反应在氮气气氛下在至少为该酸熔点的温度(对于柠檬酸为150° C;然而可以任选地使用先前描述的交联温度范围)下进行搅拌,直到观察到一种均匀的溶液。在固体酸溶解之后,去除氮气并且反应在真空下进行一个适合的时间段,如3天。通过适合的方法来监测这个反应,如具有本领域中已知的、特定的和标准化的分子量标准GPC (凝胶渗透色谱),并且当所产生的支化产物的分子量保持恒定时,可以认为该反应完成并将其停止。以下的方法可以任选地用于制备具有羟酸的聚酯链的、支化的聚合物。向支化的聚合物中加入聚酯可以任选地是通过内酯(己内酯和/或丙交酯)在支化的聚合物上的开环聚合(ROP)进行的。ROP在催化剂(Zn-丙交酯)存在下发生,其加入量例如为O. 1%摩尔/内酯的量。将这些内酯、支化的聚合物以及催化剂加入到一个带有磁力搅拌器的烧瓶中。将该反应在氩气气氛下在140° C搅拌3天。通过GPC监测该反应并且当分子量保持恒定时认为该反应完全并将其停止。任选地,己内酯可以在从25%w/w到50%w/w的范围内使用。聚合物凝胶组合物及其制备方法一旦已经制备了交联的组分和支化的组分,优选将它们混合以形成该聚合物凝胶。例如,将这些组分可以任选地混合为粉末,或者一个组分可以任选地处于粉末形式而另一个处于溶液中。优选地,交联的组分是作为粉末制备的,更优选地作为研磨的粉末,并且它与优选作为液体或糊剂制备的支化的组分进行混合。支化的聚合物还可以任选地包括一种聚酯,该聚酯优选地在如上地制备该支化的、聚合物组分之后加入。在混合前,交联的聚合物组分是通过研磨制备的,更优选在液氮中,并且随后被筛分,例如通过10-20目的筛。将所获得的研磨的交联聚合物组分加入到具有液态的支化的聚合物的烧瓶中。更优选地,交联的聚合物组分是总质量的在10%到50%之间。将该混合物在适合的温度下在氮气中搅拌。所选的温度优选地允许这些组分的溶胀和互相渗透,以便提供更有效的凝胶形成作用。然后允许所获得的混合物在氮气气氛中冷却回到室温。然后聚合物凝胶已准备好用于给药,例如通过装入到针筒中进行注射。所获得的凝胶组合物优选具有在约IO5-IO6CP单位(在低剪切速率下)范围内的黏度,这取决于羟酸单体与蓖麻油的比率以及羟酸链的分子量随着链长度增大,黏度增大。根据至少某些实施方案,提供了一种用该凝胶组合物通过挤出、注入和压缩模制 以及颗粒浙出和溶剂浇铸中的一种或多种来进行生产的方法。美容和医疗用涂在至少某些实施方案中,本发明涉及基于聚合物的、可模制的、美容和医学用凝胶或类凝胶组合物,用于美容和医疗的用途,包括但不限于再造。对于此类应用而言并且不希望以任何方式受限,该组合物有利地允许在原位形成一种定制的、波纹状的填充物或植入物,而不需要侵入性的外科介入手段或全身麻醉。此后,术语“治疗(treatment)”既包括在病理状况出现之前的预防手段,也包括该状况出现后的治疗手段。术语“治疗了(treating)”既包括在病症出现之后对受试者的治疗,也包括预防该病症的发展。根据至少某些实施方案,该凝胶组合物可以任选地特点在于受控的生物医药降解特征,用于生物医药应用。根据至少某些实施方案,通过定制该组合物以优化该凝胶的物理特性可以将本发明的凝胶组合物用作组织工程化和药物递送治疗的一部分,该物理特性包括但不限于黏度、机械强度、弹性和/或生物降解速率。根据至少某些实施方案,提供了一种凝胶组合物,用在化学、食物、美容或药物行业中作为稳定剂或增稠剂。在一个实施方案中,本发明提供了一种组合物以及其使用方法,用于面部的美观的应用,包括但不限于平滑(填充)鼻唇褶、垫高颧骨、充填嘴唇、平滑(填充)颏唇褶、垫高下巴和/或垫高鼻梁中的一种或多种。在一个实施方案中,本发明提供了一种组合物作为尿道膨胀剂,用于治疗女性尿失禁。在一个实施方案中,本发明提供了一种组合物用于可注射的均匀聚合物,其结果是具有弹性、黏性和稳定性的一种独特的组合物,例如(并且不限于)关节内注射。该凝胶组合物可以在受试者体内用于多种医学用途、植入物和软组织修复和充填过程,无论是为了治疗还是预防,优选是哺乳动物,如人类、狗、猫、马、猪、牛和羊。例如,该凝胶组合物可以用于面部组织修复或充填,包括但不限于掩饰伤疤、填充凹陷、平滑不规则处、矫正面部侧萎缩中的不对称、第二鳃弓综合征、面部脂肪代谢障碍以及掩饰与年龄相关的皱纹以及充填面部隆起(唇、睫毛、等)。另外,凝胶组合物可以用于恢复或改进括约肌功能,如用于治疗压力尿失禁。该凝胶组合物的其他用途还可以包括通过输尿管下注射治疗膀胱输尿管回流(儿童输尿管入口的功能不完全),并且将该凝胶组合物用作人体内填充剂的通用目的。这些凝胶组合物的手术应用包括但不限于面部轮廓(例如眉头线或眉间线、粉刺症痕、面颊凹陷、竖直或口周的唇线、木偶线(marionette line)或口角、烦恼线或前额线、鱼尾纹或眶周线、深度笑纹或鼻唇褶、笑纹、面部伤疤、唇部、等等);尿道周注射,包括注射到尿道粘膜下层、沿尿道、以及在尿道膀胱至外部括约肌的交接处或周围;用于预防尿回流的尿道注射;注射到胃肠管束的组织中用于膨胀组织以防止回流;用于协助括约肌肌肉接合,内部或外部的,并且用于接合增大的腔;眼内注射,用于替换玻璃质流体或维持眼内压力用于视网膜分离;注射到解剖学导管中用于临时地堵塞出口以防止回流或感染的扩散;在手术或萎缩后的喉头复原;以及出于美容或治疗效果而可以被充填的任何其他软组织。另一个非限制性的示例性应用涉及注射到关节以控制关节炎症。 上述凝胶在最终给药的组合物中的浓度可以很容易地由主治医师根据适应症,患者的身高、体重和/或年龄,以及该材料需要的在位时间长度来确定。该聚合物在该组合物中的浓度任选地是按该组合物的重量从约20%到约100%。根据至少某些实施方案,该凝胶组合物可以任选地用于手术缝合和可再吸收的植入物、药物胶囊和药物递送应用(后者在下文更详细描述)。为了用于医学装置和受控药物释放的应用中(在下面还将更详细说明),该凝胶组合物是生物相容的(通过使用生物相容的聚合物、交联剂和支化剂)并且还优选满足其他指标,以便有资格成为生物材料可处理的、可消毒的、且能够响应于生物条件而具有受控稳定性或能够降解。药物递送组合物在至少一个实施方案中,本发明涉及药物递送配制品,它包括生物可降解的聚合物以及生物活性剂,还涉及用于制造这些配制品的方法。聚合物凝胶组合物可以用于形成医学装置、药物递送装置、或用于其他医学装置的涂层。药物递送组合物还可以任选地应用于上述治疗和/或美容应用中的任何一种。在至少某些实施方案中,在此描述的凝胶可以进一步包括一种或多种治疗剂、诊断剂、及其组合。适当类别的活性剂包括但不限于抗炎症剂;局部麻醉剂;镇痛剂;抗生素;抗癌剂;生长因子以及在所填充的空穴中引发和/或增强组织生长或控制某种类型的组织生长的试剂,如某种类型的胶原;以及它们的组合。示例性的局部麻醉剂包括但不限于利多卡因和布比卡因。示例性的抗炎症剂包括但不限于曲安西龙、地塞米松、布洛芬和吲哚美辛。示例性的抗生素包括但不限于庆大霉素和妥布霉素。活性剂的浓度典型地是按该凝胶组合物的重量计从约O. 1%到约50%,优选按组合物的重量计从约O. 1%到约20%,最优选按组合物的重量计从约1%到约20%。根据本发明的至少某些实施方案,将一种或多种治疗剂结合到该组合物中是任选地在没有溶剂的情况下进行的,这是通过将药物、优选以精细粉末形式与聚合物材料通过研磨而混合。在这个过程中,干燥的小粒径粉末,优选在从约O. I微米到约20微米的范围内,是首先与等量的组合物混合,然后将所获得的混合物与等量的组合物混合,以此类推,直至获得一种均匀的组合物。替代地,并且根据本发明的至少某些其他实施方案,交联的凝胶任选地浸没在浓缩的药物溶液中,然后混合到支化的聚合物中;在吸收之后,这些颗粒优选被分离,然后混合到连续的支化或直链聚合物中以形成负载有药物的可注射凝胶。不希望受限于单一的假设,对于这种制品而言,有可能期待一种低爆发型的药物释放,并且预期这种释放是较缓慢的,因为它受到颗粒负载的影响。根据本发明的至少某些实施方案,这些药物包括一种或多种抗癌药物,如紫杉醇和顺钼,它们可以被注射到肿胀部位用于局部区域的药物治疗。类似地,任选地可以将布比卡因加载到这种凝胶中并且将组合物加载到一种在针筒中的立即可用的配方中,以便进行局部受控的药物递送。而且,任选地可以通过在施用之前在聚合物糊剂中混合庆大霉素来制备用于治疗感染的抗生素药物。优选以身体组织递送的蛋白质药物也任选地加载到该聚合物糊剂中并注射到体内以获得延长的释放特征曲线。该凝胶组合物还可以包括辐射造影剂,以便追踪施用的性能并立即监测潜在的泄漏。辐射造影剂可以是有机或无机性质的,如硫酸钡(BaS04)、氧化锆(ZrO2)。在另一个优选实施方案中,优选将具有约250到600 μ m、优选500 μ m平均直径的 辐射造影颗粒加入到该生物材料中。优选的颗粒材料是金或钛。这些凝胶组合物还可以任选地包含一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。这些添加剂可以改变或影响这些聚合物组合物的物理和/或机械特性中的一种或多种。例如,这些聚合物组合物可以包含从生物可降解聚合物、陶瓷、可吸收无机物及其组合制造或包含它们的纳米颗粒和微米颗粒,以便更好地控制组织填充和持续时间。添加剂和赋形剂的浓度典型地是按该凝胶组合物的重量计从约O. 01%到约60%,优选按组合物的重量计从约O. 1%到约30%,最优选按组合物的重量计从约O. 1%到约10%。将聚合物凝胶给药的方法根据本发明的多个实施方案的聚合物凝胶可以按多种方式给药到受试者中,这些方式是在本领域公知的。在下文中,术语“受试者”是指将该凝胶给药到的人类或低等动物。优选地,给药通过注射或插入而发生。注射可以任选地是用针或注射器进行的,而插入可以任选地是用导管进行的。如在此使用的,“针”是指可以用于给药、递送、注射、或其他将凝胶组合物引入到受试者中以便进行组织修复和/或充填的装置。因此,如在此定义的,针包括针,所有针状装置,所有其他环形的引入装置、如配管等。具体的实例包括用于临床、手术、医学、程序(procedural)或医疗目的的针、皮下针、手术针、注入针、导管、套管针、插管、管道、以及配管。在一个实施方案中,凝胶组合物通过注射而给药,例如经过一个针筒。对于体内的深度植入而言,可能将针筒连接到一个管道或导管,该管道或导管与用于将液体聚合物给药到体内一个位置处的出口相配合。自动的注射器可以用于更好地控制凝胶组合物的注射。另一个任选的给药方法是与一个医学装置相结合。根据本发明的至少某些实施方案,该凝胶组合物用于涂覆一个医学装置或用于与一个用于植入和/或骨填充材料的医学装置结合使用。这样一种给药方法可以任选地用于增强骨整合、止血、止痛、提供抗微生物因子以防止感染和/或提供抗肿瘤因子。可降解和不可降解应用根据至少某些实施方案,该凝胶组合物以一种可环境降解和/或可生物降解的形式来提供,这可以任选地具有相当缓慢的受控降解速率。此类材料的应用的非限定性实例包括生物医学、药物学、农业、和包装应用。其应用还可以任选地包括用于一次性物品的生物塑料,如包装和餐饮物品(陶器、餐具、锅、碗、吸管、有机垃圾袋),其中它们可以与食物或绿色垃圾堆肥到一起。有些用于水果、蔬菜、蛋类、肉类的托盘和容器,用于软饮料的瓶子以及用于水果和蔬菜的日常产品和起泡箔片是由生物塑料制造的。优选具有较低的环境降解速度的、非一次性的应用包括但不限于移动电话外壳、毛毯纤维、以及车辆内饰、燃料管线和塑料管线应用,并且新的电活性生物塑料也正在开发,这些生物塑料可以用于运载电流。在这些领域中,目的不是生物可降解性,而是从可持续的资源来制造物品。根据至少某些实施方案,提供了一种用于与压力控制传感器一起使用和/或用于生物可降解传感器和生物传感器的凝胶组合物。SM参照以下说明性实例可以更容易理解本发明。以下具体的实例展示了本发明的不同方面并且无意以任何方式进行限制。实例 I以下非限制性的实例涉及包含交联的蓖麻油以及支化的蓖麻油(两者均使用柠檬酸制备)的一种组合物。交联的聚合物的合成:将92. 5g的蓖麻油以及7. 5g的柠檬酸加入到一个装备有密封停止件、用于清扫气体的入口适配器和出口适配器、以及磁力搅拌器的圆底烧瓶中。将该反应混合物在氮气流下同时磁力搅拌下加热到155° C直至观察到一种透明的均匀熔体。将所得到的预聚合物在真空(约8毫巴)在155° C温度下进行后聚合直至达到胶凝点,在该胶凝点上该反应熔体变成弹性体的并且磁力搅拌器停止其转动。然后,将该交联的聚合物转移到一个平的玻璃罐中并且将该聚合物在一个真空烘箱中于140° C、25毫巴下固化2天。支化的聚合物的合成:将93. 5g的蓖麻油以及6. 5g的柠檬酸加入到一个装备有密封停止件、用于清扫气体的入口适配器以及出口适配器、以及磁力搅拌器的圆底烧瓶中。将该反应混合物在氮气流下同时磁力搅拌下加热到155° C直至观察到一种透明的均匀熔体。将所获得的预聚合物在真空(约8毫巴)下于155° C后聚合3天。该反应的进展通过凝胶渗透色谱法(GPC)进行监控并且当分子量保持恒定时停止该反应。配制品的制备该组合物通过将该支化的聚合物与该交联的聚合物进行混合来制备,如下 将交联聚合物在液氮中进行研磨(磨细)并且在仍然冻结时穿过10-20目的筛子进行筛分。将所获得的交联的聚合物颗粒与该支化的聚合物以33:67%w/w的比率在一个圆底烧瓶中在120° C下进行混合,其中在氮气气氛下施加恒定搅拌2小时。然后,将所生成的凝胶从加热装置中移出并且允许在氮气气氛下冷却到室温。最后,将制备的配制品凝胶填充到处于无菌条件的罐中并且储存在一个封闭的遮光的容器中。实例2这个实例涉及制备一种特征为聚酯的组合物。交联的聚合物的合成:将蓖麻油和7. 5%w/w的柠檬酸装入到一个具有磁力搅拌器的烧瓶中。将该反应在氮气气氛中在至少该酸熔点温度(对于这个实例使用155° C)的一个温度下搅拌直至观察到一个均匀的溶液。该固体酸熔化之后,除去氮气并且将该反应在真空下继续三天,直至该液体变成弹性体的。然后,将该交联的聚合物转移到一个平的玻璃罐中并且置于一个140° C、25毫巴的真空烘箱中,持续2天 。支化的聚合物的合成:这个实例描述了根据本发明的至少一些实施方案的一种优选的但是说明性的支化的组分以及其示例性的制备方法。该描述涉及一种具有羟酸的聚酯链的支化的组分,以及一种没有羟酸的聚酯链的支化的组分。没有羟酸的聚酯链的支化的聚合物将蓖麻油和6. 5%w/w的柠檬酸装入到一个具有磁力搅拌器搅拌的烧瓶中。将该反应在氮气气氛中在酸熔点温度(对于柠檬酸155° C)下搅拌直至观察到一个均匀的溶液。该固体酸溶解之后,除去氮气并且将该反应在真空中继续3天。这个反应通过GPC使用指明的并且标准化的分子量标准进行监控,并且当所生成的支化的产物的分子量保持恒定时则认为该反应是完全的并且将其停止。具有羟酸的聚酯链的支化的聚合物将该聚酯加入到该支化的聚合物中是通过该支化的聚合物上的己内酯的开环聚合反应(ROP)来实现的。ROP在一种催化剂(Zn-丙交酯)的存在下进行,以每摩尔己内酯O. 1%摩尔的量值来添加。己内酯以该支化的聚合物中40%w/w的重量量值来使用。将该己内酯、支化的聚合物以及催化剂装入到一个具有磁力搅拌器的烧瓶中。将该反应在氩气气氛中在140° C下搅拌3天。该反应通过GPC进行监控,并且当分子量保持恒定时认为该反应是完全的并且将其停止。混合物的制备这个实例描述了根据本发明的至少一些实施方案的一种优选的但是说明性的组合物以及其示例性的制备方法。该聚合物凝胶包含交联的聚合物以及支化的聚合物的一种混合物;在这个实例中,该支化的聚合物的特征为聚酯链。该交联的聚合物组分是在液氮中通过研磨来制备的并且然后以15目的筛子进行筛分。将所生成的研磨的交联聚合物组分与这种是液体的支化的聚合物一起加入到一个烧瓶中。该交联的聚合物组分是总质量的33%。将该混合物在120° C下氮气中搅拌两小时。然后允许所生成的混合物在氮气气氛中冷却回到室温。该聚合物凝胶就如此准备好了而进行给药,例如通过引入到注射器中进行注射。实例3凝胶的体内试验这一实例描述了根据本发明的至少某些实施方案的组合物的试验,这些组合物在此称为“凝胶”,作为该组合物优选地以那种形式用于在此描述的用途。该研究评估了这些组合物的持久性(即在具体组织位置的稳定性和保留性)以及组织生物相容性。方法动物使用30只近交斯普拉-道来(SD)雌性大鼠(哈伦实验室有限公司(HarlanLaboratories Ltd), Ein Kerem培育场,耶路撒冷)研究的起始年龄/重量范围是200克-240克。这些动物是健康的并且未怀孕或泌乳的。在该研究开始之前,使这些动物适应新环境4天-5天。将它们在无菌条件下、在标准的光照/黑暗12小时循环方案下进行维持。任意给予食物(啮齿动物食物)与水。为了给予本发明的组合物,首先将这些动物用85%盐酸氯胺酮(KetasetTM,100mg/mL,道奇堡(Fort Dodge))/15%盐酸甲苯噻嗪(20mg/mL, Biob,法国)进行麻醉。该组合物的给予剂量是120 μ L/100g体重;它是以腹腔注射给予。、在该实验完成时,用200mg/mL戊巴比妥钠(Pental,CTS,以色列)对些动物进行安乐死。下表描述了根据本发明的受测试化合物。表I :受测试材料的说明


一种聚合物凝胶,在至少某些实施方案中,特征在于交联的蓖麻油和支化的蓖麻油组分,其中该蓖麻油任选地被蓖麻油酸所取代。



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