氨基嘧啶抗癌化合物制作方法
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专利名称:氨基嘧啶抗癌化合物的制作方法氨基嘧啶抗癌化合物本申请要求美国申请号61/182898(2009年6月1日)和61/298349 (2010年1月 26日)的优先权,它们的内容通过在此引用以其整体并入本文。技术领域和本申请主要涉及癌症治疗、靶向疗法、一些化学化合物、制备和用这些化合物治疗肿瘤和癌症的方法。黏着斑激酶(FAK)是在由整联蛋白——细胞黏着的异源二聚体受体的家族——传递的信号转导中起到主要作用的胞质酪氨酸激酶。FAK和整联蛋白在称为黏着斑的膜周部 (perimembrane)结构中共存。通过ERK、PII和pl30caS的FAK信号传导在癌细胞增殖、存活和迁移中是重要的。在多种癌症肿瘤中已经报道了 PFAK和/或FAK过度表达。在人的星形胶质细胞瘤细胞中诱导表达FAK后,观察到了体内肿瘤细胞增殖的增加。Cary等人,J. Cell Sci. , 109 1787-94(1996)。FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、黑色素瘤、脑癌和肺癌中过度表达,FAK的表达水平与显示为最恶性的表型直接相关。Wfeiner等人,Lancet,342 (8878) 1024-25(1993) ;Owens 等人,Cancer Res. ,55 :2752-55(1995) ;Maung 等人,Oncogene, 18 6824-28(1999) ;Wang 等人,J. Cell Sci. ,113 =4221-30 (2000) FAK 在人的上皮细胞和间质肿瘤如黑色素瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中是高度活跃的。增加的FAK与增加侵袭力和癌症转移的增加的能力相关。体外的FAK信号传导的抑制诱导细胞生长停止、减少细胞运动性和可以引起细胞死亡。KD-FAK和DN-FAK已经显示抑制体内肿瘤生长。FAK也称为PTK2。在肝细胞中,TGF β诱导了 FAK的Src-依赖的激活;并且有证据表明FAK信号传导需要间质细胞和侵袭性标记物的转录上调和膜结合的E-钙黏着蛋白的离域。Exp. Cell Res. ,314,143-52(2008)。多个出版物公开了说明具有FAK或其它激酶抑制活性的化合物例如,Cancer Res.,68(6),1935-1944(2008)、US6649608、US6878697、US7109335、US7109337、US7122670、 US7230098、US7351712、US7514446、US7521457、US2004/0220177、US2005/0124637、 US2005/0203114、US2005/0256144、US2005/0256145、US2006/0252748、US2007/0015207、 US2007/0203161、US2008/0039447、US2008/0132504、US2008/0176881、US2008/0182840、 US2008/0293708, US2009/0054395, US2009/0149438, W02001/64655, W02001/07074U W002/096888、W02006/021454、W02007/021937、W02008/051547、W02008/094602、 W02008/094737、W02008/129380、W02009/020990、W02009/071535、W02009/105498、 W02009/143389。仍然存在对于具有达到临床和监管部门批准用于治疗疾病诸如癌症的效力的FAK 抑制剂的需求。发明概述在一些方面,本申请涉及如下示出的式1的化合物式(1)的化合物,如以下示出和本文定义;和药学上可接受的盐、合成、中间体、制剂和用其治疗疾病的方法,所述疾病包括至少部分由FAK调节的癌症。
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