专利名称：干癣或特应性皮炎的治疗药物的制作方法虽然干癣和特应性皮炎的发病原因还不清楚，但变应性皮肤疾病在其中占一定地位。对于特应性皮炎，已知各种遗传性、环境性要因的复合性且复杂的相互作用起到发病的重要作用，但对于准确的发病机理几乎还不了解(非专利文献I)。作为有参与发病或进展的可能性的各种要因、诱因，目前为止对很多因素进行了研究，这其中也包括对人类皮肤常驻菌中以金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)为始的细菌的探讨。但是，迄今为止，得到的结论为这些细菌不是发病或病情渐趋恶化的要因。对于干癣的发病机理未被进一步了解，治疗也迟迟没有进展(非专利文献2)。其结果是，到目前为止，虽然促进细菌的繁殖但对变应机制起作用的肾上腺皮质类固醇激素，作为干癣的有效治疗药被频繁使用。报告称,金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)为通性嫌气性革兰氏阳性球菌，是存在于人的皮肤、毛孔、鼻腔内的常驻菌，从创伤部位等侵入到人体内，成为引发各种化脓性疾患、肺炎、败血病、脑膜炎等的原因。另外，报告称金黄色葡萄球菌的毒素为引发食物中毒或毒性休克症综合症的原因。许多蛋白质在细菌菌体、病毒等微生物中进行表达。目前，已经尝试从这些蛋白质中挑选认为有用的特定的抗原蛋白质分子，主要制备单克隆抗体，然后将该抗体应用到医疗中等。然而，利用识别在细菌等的表面上表达的单个抗原分子的抗体，对于作为目标的细胞本身进行特异性识别方面识别存在限制。目前，主要使用抗生素来预防或治疗细菌、病毒等的感染疾病等。另外，使用弱毒化病毒制备的疫苗给药，以导致在生物体内产生针对病毒的抗体，该抗体用来预防或治疗病毒感染疾病。但是，抗生素存在的问题是需要根据细菌选择适当的抗生素，并会形成耐性菌。另外，需要考虑菌苗的安全性，菌苗所适用的感染疾病就受到了限制。现有技术文献非专利文献非专利文献I :Bieber T, Novak N Pathogenesis of atopic dermatitis newdevelopments. Current Allergy and Asthma Reports 2009,9 291—294非专利文献2 WippeI-Slupetzky, K. Stingl，G Future perspectives in thetreatment of psoriasis Current Problems in Dermatology. 2009,38 :172-89
本发明的目的在于提供干癣或特应性皮炎的治疗药物，该治疗药物含有抗金黄色葡萄球菌抗体，特别是含有作为有效成分针对在金黄色葡萄球菌的表面上表达的蛋白质整体的综合性抗体。本发明人等考虑干癣和特应性皮炎的原因可能是由于皮肤常驻菌即金黄色葡萄球菌的皮肤感染以及金黄色葡萄球菌产生的毒素引起的皮肤搔破部位的糜烂等皮肤症状，通过使用蛋白质交联固定试剂固定的微生物用作抗原的综合性抗表面抗原抗体制作法(专利申请2008-324257)制备抗金黄色葡萄球菌抗体，对于是否可以使用该抗金黄色葡萄球菌抗体治疗干癣和特应性皮炎进行了锐意的探讨。本发明人等认为，金黄色葡萄球菌所产生的毒素是将末梢血中的T细胞活化的超级抗原，在该识别下，首先设立了金黄色葡萄球菌产生的毒素是干癣和特应性皮炎的厌恶因子的假说。本发明人通过将使用甲醛对金黄色葡萄球菌的菌体表面进行固定处理后的产物直接作为抗原使用并对动物进行免疫，制备了针对固定的抗原蛋白质分子整体的综合性多克隆抗体。而且，在病灶部位持续涂敷抗金黄色葡萄球菌表面抗体。其结果发现，金黄色葡萄球菌从病灶部位彻底被排除，可以用于干癣或特应性皮炎的治疗，直至完成了本发明。 即，本发明如下[I] 一种干癣或特应性皮炎的治疗药物，其含有作为有效成分的抗金黄色葡萄球菌抗体。[2]如[I]的干癣或特应性皮炎的治疗药物，其中，抗金黄色葡萄球菌抗体为含有针对在金黄色葡萄球菌的表面上表达的蛋白质分子整体的抗体的综合性抗金黄色葡萄球菌表面抗体，通过以下步骤制备(a)用蛋白质交联固定试剂处理金黄色葡萄球菌，从而通过分子内交联固定在所述金黄色葡萄球菌的表面上表达的蛋白质；(b)将使用该蛋白质交联固定试剂固定的所述金黄色葡萄球菌作为免疫原给予动物；(C)从动物获取抗体。[3]如[2]的干癣或特应性皮炎的治疗药物，其中，蛋白质交联固定试剂选自包括甲醛、多聚甲醛和戊二醛的组。[4]如[2]的干癣或特应性皮炎的治疗药物，其中，蛋白质交联固定试剂是I 38% (v/v)的福尔马林。[5]如[2] [4]中任一项的干癣或特应性皮炎的治疗药物，其中，使用蛋白质交联固定试剂的固定化进行10分钟 48小时。[6]如[2] [5]中任一项的干癣或特应性皮炎的治疗药物，其中，给予所述免疫原的所述动物是鸡。[7]如[6]的干癣或特应性皮炎的治疗药物,其中,所述抗体是由已经给予所述免疫原的鸡所产出的鸡蛋中获取。本说明书包括本申请的优先权的基础即日本国专利申请2009-260031号说明书及/或附图所记载的内容。图I是表示对特应性皮炎患者的效果的照片(其I);图2是表示对特应性皮炎患者的效果的照片(其2);图3是表示对患特应性皮炎犬的效果的照片(其I);图4是表示对患特应性皮炎犬的效果的照片(其2);图5是表示对患特应性皮炎犬的效果的照片(其3);图6是表示对干癣患者的效果的照片。

含有作为有效成分的综合性抗金黄色葡萄球菌抗体的干癣、特应性皮炎的预防或治疗药物，例如通过给药动物来使用。该抗体组合物可以通过口服、鼻吸入以及向静脉内、肌内、皮下和腹腔内注射或非肠道途径来给药。尤其是，可以通过以软膏等涂敷剂的方式涂敷到皮肤的患处或使用液剂喷雾到皮肤的患处而进行局部给药。该软膏作为载体含有脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、石腊、血琼脂基质(plastibase)、腊、硬膏剂、树脂、塑料、乙二醇类、高级乙醇、甘油、水或乳化剂、悬浮剂。本发明的医药组合物的给药量根据症状、年龄、体重等而不同，通常为口服给药情况下，成人一日约O. Olmg lOOOOmg，可以将这些量分一次或多次给药。干癣、特应性皮炎的预防或治疗用抗体组合物，也可以含有通常在制药领域中使用的载体、稀释剂、赋形剂。例如，使用乳糖、硬脂酸镁等作为片剂的载体、赋形剂。本发明的干癣或特应性皮炎的治疗药物能够适用于患有干癣或特应性皮炎的动
物，还能够适用于人或猴子、犬、猫等玩赏的动物等。通过使用含有本发明的抗金黄色葡萄球菌抗体的治疗药物，能够从干癣和特应性皮炎的患处排除金黄色葡萄球菌，可以抑制由金黄色葡萄球菌毒素引起的皮肤搔破部位的糜烂等皮肤症状的恶化。根据下面的实施例具体地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。实施例I将金黄色葡萄球菌作为抗原制作综合性抗体(I)抗原的制备培养金黄色葡萄球菌的种菌，制作金黄色葡萄球菌的冷冻颗粒。金黄色葡萄球菌的种菌使用MicroBiologics公司的种菌(从关东化学株式会社购入)。在用量15ml的具塞试管中放入约3mg已解冻的金黄色葡萄球菌的颗粒，并向其中加入5%的福尔马林溶液5ml，用塞密封。用试管搅拌机进行多次搅拌(总计约10分钟)使其均等地扩散溶解。使颗粒完全溶解于5%福尔马林溶液中，并固定金黄色葡萄球菌的表面抗原。进行孵育，在孵育结束后静置30分钟。将溶解有颗粒的5%福尔马林溶液置于离心分离器中，用移液管抽吸I. 5ml离心分离后的溶液中含有沉渣的下部溶液。使用粗滤纸或过滤器进行自然过滤或抽吸过滤后，进行离心分离，废弃上层清液，降低福尔马林浓度。使沉淀溶解到生理盐水中，将其用作给药抗原。在乳化泵中使上述抗原Iml和白油慢慢混合，制作乳剂，将该乳剂给予动物。(2)免疫将在(I)中制作的乳剂O. 5ml注射到5周龄的雄性鸡的腹股沟部皮下。此时，为了减少对鸡的侵害，将给药的抗原组合物加热至鸡的体温即37°C。初次给药后每7日使用两次同量的乳剂进行追加免疫。将免疫后的鸡产出的鸡蛋的全蛋打开进行搅拌。使用大和科学制造喷雾干燥器GA22型、热风干燥器和粉碎机制造干燥的鸡蛋粉末。喷雾干燥器的温度设定为60°C以下。用ELISA进行抗体效价的测定。
实施例2人的特应性皮炎的治疗对于用实施例I记载的方法制作的鸡蛋抗体，测定阈值。将多克隆抗体以重量比I 5%混合到凡士林软膏中，制造治疗用软膏剂，并将其涂敷到特应性皮炎患者的患处。阈值测定的结果为，在任何浓度下都可以抑制由金黄色葡萄球菌毒素(SA毒素)引起的强烈的瘙痒感以及发红。而且，以重量比5%的多克隆抗体混合到凡士林软膏中，对其继续进行探讨。向10名特应性皮炎患者涂敷软膏。每日涂敷I 2次。两周左右开始出现效果，2 3个月显示效果显著。表I表示效果确认试验的结果。如表I所示，改善以上的病例为90%，显示非常高的有效率。·[表 I]效果确认试验结果


本发明提供含有作为有效成分的抗金黄色葡萄球菌抗体的干癣或特应性皮炎的治疗药物。该干癣或特应性皮炎的治疗药物含有作为有效成分的包括针对在金黄色葡萄球菌的表面上表达的蛋白质分子整体的抗体的综合性抗金黄色葡萄球菌表面抗体，该综合性抗金黄色葡萄球菌表面抗体通过以下步骤制备(a)用蛋白质交联固定试剂处理金黄色葡萄球菌，从而通过分子内交联固定在所述金黄色葡萄球菌的表面上表达的蛋白质；(b)将使用该蛋白质交联固定试剂固定的所述金黄色葡萄球菌作为免疫原给予动物；(c)从动物获取抗体。