专利名称：一种淀粉止血微球及其制备方法外科止血是手术技术的核心之一，良好的止血技术是保证手术成功的关键。随着各国医学界对止血材料有效性和安全性要求的提高，寻找自然界中优良的生物材料，开发出止血效果更佳、无毒副作用、无刺激性、易于加工成型的止血材料，势在必行。目前用于外科及外伤有血创面的可吸收性止血材料主要包括1.纤维蛋白胶纤维蛋白胶又称纤维蛋白粘合剂，是一种从人血浆中提取的生物制品，主要由凝血酶和纤维蛋白原等制剂组成，作为创面止血黏接材料已在临床上广泛应用多年。纤维蛋白胶由纤维蛋白原(含XVIII因子)、凝血酶、抑肽酶和氯化钙组成。纤维蛋白原在凝血酶和钙离子的作用下，形成稳定的不溶性纤维蛋白多聚体，多聚体形成后，通过以下机制发挥止血、封闭作用①多聚体交织成网状，能吸附红细胞及血小板，形成血凝块。 ②纤维蛋白多聚体形成后，机械强度显著增强，可粘合组织及封闭缺损，同时能刺激毛细血管内皮细胞及纤维细胞生长，并以纤维蛋白网为支架形成肉芽组织，从而促进伤口愈合。纤维蛋白胶有良好的止血、粘合性能和组织相容性，可减少术中出血量及输血量； 适用于合并有凝血功能紊乱的实质器官出血，尤其适合于凹凸不平的深部创面止血。使用纤维蛋白胶时必须注意，纤维蛋白胶属于生物蛋白制剂，在存放和使用时都应避免高温，以免发生变性，影响使用效果；另外对于大的创面出血，尤其是动脉出血，由于不能压迫止血，必须辅以其他材料。使用可吸收纤维蛋白胶时必须注意不能进入血管内，以防血栓形成。术区尽可能保持干燥，局部温度保持在37°C左右，使用该剂后局部应压迫3 5min,以免纤维蛋白胶在聚合前被血流冲走而影响止血效果。纤维蛋白胶不适用于动脉和较大静脉出血的止血。该类材料不足之处是成本高，可能带来人体或动物血源性疾病感染、使用不便、止血速度慢，以及对大血管止血效果差。2.氧化纤维素和氧化再生纤维素氧化纤维素是一种可吸收性局部止血材料，作为纤维素衍生物的一种，具有良好的生物相容性、生物可降解性和无毒等特点。氧化再生纤维素是纤维素经氧化处理成为纤维素酸的薄纱状或棉布状可吸收止血材料，具有棉纱的外观和质地，易于包、敷、填塞等操作。其止血机制是通过材料吸水的特性而浓缩血液，启动凝血机制；同时，酸性羧基与血红蛋白狗结合，使血液产生酸性高铁血红素，形成棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血。目前临床上使用最广的是美国强生公司生产的可溶性止血纱布Surgicel，在国内又称速即纱， 是一种含有凝血酶原的氧化再生纤维素编织纱块，属于羧甲基纤维素类止血材料。Surgicel能降低损伤组织周围pH值，导致红细胞裂解，生成酸性高铁血红素，因此与血液接触后会形成棕色黏性胶块。这种高酸性环境还有一定的抗菌能力，对G+及G-菌效果明显。Surgicel产生的高酸性环境会通过一种弥漫性化学机制引起神经损伤，应避免对外围神经的直接大量使用。当两种或两种以上生物止血材料联合使用时，Surgicel的酸性环境可降低其他材料的止血效果。更有报道显示Surgicel能增强损伤组织周围炎症反应，使伤口愈合延迟，在骨腔及颅内由于吸收血液使体积膨胀而产生压迫神经症状。3.天然生物多糖类止血材料3.1壳聚糖类止血材料壳聚糖，具有抑菌、抗癌、降脂、增强免疫等多种生理功能，良好的组织相容性和较高的生物活性，且无毒、无刺激、能自然降解，可制成粉末、液体、纤维、凝胶及多孔材料用于各种类型的伤口止血，还可与一种或几种其它高分子材料复合，或是通过化学修饰制备衍生物增强其止血性能，促进伤口愈合。壳聚糖的止血作用是因它能与红细胞表面交联而使红细胞产生黏附，在血液中发生某种再聚合反应，引起红细胞聚集，从而达到止血的目的。此外，壳聚糖及其衍生物对细菌、酵母、真菌等微生物都有很好的抑制作用。但单纯使用壳聚糖制成的止血材料，其止血效果还是有限的，对于较大的出血，其止血效果不是很理想。因此国内外一般都采用与其他止血剂复合使用的方法来解决。复合使用的止血剂多数是凝血因子，也有胶原和氯化钙等。3. 2淀粉型多聚糖止血材料来源于变性淀粉的可吸收性多聚糖止血材料，具有止血、防粘连、促进组织愈合等多方面的功能。其代表产品PerClot (March Medical Inc公司)可在体内降解，有良好的相容性，同时能在局部迅速形成凝血块、并在局部发挥机械屏障作用，在动物腹部手术实验中观察到其在术中止血的同时又能有效的预防术后肠粘连。由美国Medafor公司生产的Arista 是一种以马铃薯淀粉为基质的止血材料，其有效成分是多微孔多聚糖。这种多微孔多聚糖是从天然植物淀粉中提取的，无毒害、具有生物相容性的微球，微球表面的微孔起到分子筛的作用，具有强吸水性，可在瞬间吸收血液中的水分，将血液中的有形成分(血小板、凝血因子、纤维蛋白等)聚集在颗粒表面，产生 “即时凝胶”，起到机械性封堵血管破口的作用，同时由于局部凝血因子的浓度增大，加快了内源性凝血，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，固化血凝块，达到牢固可靠止血。但这种有效止血材料的止血效果方面还存在不足，其吸水性不够强，吸水倍数低，从而影响止血的效^ ο
本发明克服了现有技术的不足之处，提供了一种生物相容性好、吸水倍率更高、吸水速度更快的淀粉止血微球及其制备方法。为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案一种淀粉止血微球，其特征在于是以天然淀粉为原料，将淀粉原料配置成淀粉混合溶液，然后碱液活化，再经反相悬浮聚合法制成的复合淀粉微球，其分子量为50，000 5000，000，颗粒粒径为0. 1 1000 μ m，所述天然淀粉包括豆类淀粉、薯类淀粉和禾谷类淀粉，所述豆类淀粉、薯类淀粉、禾谷类淀粉的重量份数比例为1 2 5 2 5。而且，所述豆类淀粉、薯类淀粉、禾谷类淀粉的重量比例为1 2 2。而且，所述豆类淀粉包括豌豆淀粉、蚕豆淀粉、绿豆淀粉。而且，所述薯类淀粉包括马铃薯淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉。而且，所述禾谷类淀粉包括玉米淀粉、大米淀粉、小麦淀粉。一种淀粉止血微球的制备方法，其特征在于步骤如下(1)制备淀粉混合溶液将豆类淀粉、薯类淀粉和禾谷类淀粉按照重量份数比 1 2 5 2 5的比例溶解于5 20倍重量的蒸馏水中，碱液调节pH在8. 5 10. 5， 搅拌，得到活化后淀粉碱性溶液；(2)制备植物油-淀粉混合溶液取表面活性剂植物油=1 50 500g/ml，混合，在60 80°C水浴中搅拌0. 5 池，然后加入到步骤(1)的淀粉碱性溶液中，搅拌混合 0.5 4h，植物油与淀粉碱液的体积比为5 20 1，制得植物油-淀粉混合溶液；(3)交联处理向步骤(2)中滴加交联剂，交联剂的量与淀粉的比为1 5 IOg/ ml，滴加时间为1 4h，形成反应体系，反应2 10h，温度40 60°C，搅拌速度为300 1000r/min ；(4)微球的精制将步骤(3)的反应产物抽滤，得到固体，固体洗涤2-5次后，干燥、筛分、灭菌，制得淀粉止血微球。而且，所述植物油包括大豆油、橄榄油、花生油。而且，所述表面活性剂包括span60、span80、tween80,所述交联剂包括环氧氯丙烷、三氯氧磷酯、三偏磷酸钠。而且，所述步骤的洗涤步骤为首先在固体中加入8 10倍体积乙酸乙酯搅拌4 他，搅拌速度为200 500r/min，抽滤；然后在固体中加入5 10倍体积无水乙醇清洗，抽滤；最后用5 10倍体积蒸馏水洗涤。而且，所述步骤的灭菌是以钴60进行灭菌。本发明具有如下优点和积极效果是1、本发明制得的淀粉止血微球首先通过多种不同来源的原淀粉进行混合复配，然后再用交联剂交联，本制备方法制备的止血微球使不同大小的淀粉分子有机结合，形成不同种类淀粉的复合微球，有效提高了淀粉微球的吸水倍率，是现有止血材料的数倍，其吸水速度也明显增加，提高了止血效果。2、本发明制得的淀粉止血微球，能够为人体所吸收，生物相容性好，可用于外科手术的止血过程，能直接喷洒于人、哺乳动物等的有血创面进行止血，还可作为外科防粘连、 促进组织愈合材料。3、本发明制备淀粉止血微球所用到的油相为天然植物油，来源广泛、对人体无毒副作用，对环境无污染，绿色环保。4、本发明制备的淀粉止血微球具有原料来源广泛、价格低廉、生产成本低、工艺简便、应用前景广阔的优点。图1为1#与AristaTM吸水倍率比较图；图2为1#与AristaTM吸水速度比较图3、图4分别为本发明制备的淀粉微球的电镜照片。



本发明涉及一种淀粉止血微球及其制备方法，以豆类淀粉、薯类淀粉和禾谷类淀粉为原料，通过反相悬浮聚合法制得，分子量为50，000～5000，000，颗粒粒径为0.1～1000μm，其制备方法由三种原淀粉混合后经碱化、在pH8.5～10.5条件下经表明活性剂和植物油分散，经交联剂交联，洗涤后喷雾干燥而成，装于包装中，经钴60灭菌。本发明制得的淀粉止血微球，生物相容性好，用于外科手术的止血过程，其吸水倍率是现有止血材料的数倍，吸水速度也明显提高，从而增强了止血效果。而且本发明的原料易得，工艺简便，生产成本低，应用前景广阔。