作为组胺H4受体拮抗剂的氨烷基嘧啶制作方法
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专利名称：作为组胺H<sub>4</sub>受体拮抗剂的氨烷基嘧啶的制作方法组胺是速发型超敏反应的最有效的调节剂之一。尽管组胺对于平滑肌细胞收缩、血管通透性和胃酸分泌的效应为人们所熟知，但其对免疫系统的效应现在才开始被揭开。几年前，若干个独立工作的科研小组克隆出一种称为H4的新的组胺受体(OdaT et al，J Biol Chem 2000，275 :36781-6 ;Nguyen T et al，Mol Pharmacol 2001, 59 427-33)。作为它的家族的其它成员，是包含7个跨膜片段的G蛋白偶联受体(GPCR)。然而，H4受体与三种其它组胺受体具有低同源性(Oda T et al);值得注意的是，它与H3受 体仅具有35%的同源性。尽管H3受体的表达限于中枢神经系统的细胞，但是H4受体的表达已经主要在造血谱系细胞中观察到，尤其是嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞和T细胞(Oda T et al)。H4受体高度分布于免疫系统细胞中这一事实表明该受体参与免疫炎性应答。而且，该假设得到它的基因表达可通过炎性刺激物诸如干扰素、TNFa和IL-6调节这一事实支持。然而，H4受体也表达于其它类型的细胞诸如从患有类风湿性关节炎(Wojtecka-Lukasik E et al, Ann Rheum Dis 2006, 65 (Suppl II) : 129 ;IkawaY et al, Biol Pharm Bull 2005, 28 :2016-8)和骨关节炎(Grzybowska-Kowalczyk A etal, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007，P_11)的患者获得的人滑膜细胞以及表达于人肠道中(Sander LE et al, Gut 2006, 55 498-504)。也已经报道，与健康人的鼻粘膜相比在鼻息肉组织中H4受体表达增加(J6ktitiA et al, Cell Biol Int 2007,31:1367-70)。最近采用H4受体的特异性配体的研究已经帮助界定该受体的药理学性质。这些研究已经证明，嗜酸性粒细胞中若干组胺诱导反应诸如趋化性、构象变化以及CDllb和CD54上调由 H4 受体特异性调节(Ling P et al, Br J Pharmaco12004, 142 :161-71 ；BucklKF et al,Br J Pharmaco12003, 140 :1117-27) 在树突细胞中，H4受体已经显示出影响这些细胞的成熟、细胞因子产生和移动(Jelinek I et al, 1st Joint Meeting of EuropeanNational Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA-1255) 而且，H4 受体在肥大细胞中的作用已被研究。尽管H4受体活化并不诱导肥大细胞脱粒，但是组胺及其它促炎调节剂得以释放；而且，H4受体已经表明调节肥大细胞的趋化性和钙动员(Hofstra CL etal, JPharmacol Exp Ther2003，305 :1212-21)。对于 T-淋巴细胞，已经表明，H4 受体活化诱导T细胞移动并优先地吸引具有抑制剂/调控表型与功能的T-淋巴细胞群(Morgan RKet al, American Thoracic Society Conference, San Diego, USA, 2006，P-536),以及调节CD4+T 细胞的活化(Dunford PJ et al, JImmunol 2006,176:7062-70)。对于肠，H4 受体的分布表明它可在螺动和胃酸分泌调控方面起作用(Morini G et al, European HistamineResearch Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, 0-10)。在嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T细胞中观察到的H4受体的各种功能表明该受体可以在免疫炎性应答中起重要作用(见，例如Zampeli E和Tiligada E, Br JPharmacol, 2009, 157, 24-33)。事实上,H4 受体拮抗剂已经在腹膜炎(Thurmond RL et al, JPharmacol Exp Ther2004, 309 :404-13)、胸膜炎(Takeshita K et al, JPharmacol ExpTher2003, 307 :1072-8)和擦伤(Bell JK et al, Br J Pharmaco12004, 142 :374-80)的鼠模型中显示出体内活性。此外，H4受体拮抗剂已经在变应性哮喘(Dunford PJ et al, 2006),炎性肠病(Varga C et al, Eur J Pharmaco12005, 522 :130-8)、瘙库(Dunford PJ et al, JAllergy Clin Immunol2007, 119 :176-83)、特异性皮炎(Cowden JM et al, J AllergyClin Tmmunol2007 ；119(1) S239(Abs 935), American Academy of Allergy, Asthma和 Immunology 2007AAAAI Annual Meeting, San Diego, USA)、眼炎(Zampeli E etal, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy,2007，0-36)、水肿和痛觉过敏(Coruzzi G et al, Eur JPharmacol 2007, 563 :240-4)以及神经性疼痛(Cowart MD et al. , J Med Chem. 2008 ；51(20) :6547-57)的实验模型中呈现体内活性。组胺H4受体拮抗剂也可用于癌症(见,例如Cianchi F et al, Clinical Cancer Research,2005，11(19)，6807-6815)。因此，预期H4受体拮抗剂还可用于变应性、免疫和炎性疾病，疼痛和癌症的治疗或预防。因此，提供具有H4受体拮抗剂活性并且是良好的药物候选物的新化合物将是期望的。具体而言，优选的化合物应该有效结合组胺H4受体，同时对于其它受体和离子通道显示出很小的亲和性。除结合于H4受体之外，化合物应该在体内疾病模型中进一步展示出良好的药理学活性。而且，化合物当经由所选择的给药途径施用时应该到达靶组织，并应当具有有利的药物代谢动力学性质。此外，它们应该是无毒的并且显示出小的副作用。发明描述本发明的一个方面涉及式I化合物式I的氨烷基嘧啶衍生物，其中不同取代基的含义是在说明书中指出的那些含义。这些化合物可用作组胺H4受体拮抗剂。
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