病毒感染的治疗制作方法_奥尔加·普莱格苏埃洛斯马泰奥专利（病毒感染,治疗）-早鸽网

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病毒感染的治疗制作方法

专利名称

病毒感染的治疗制作方法
发明者

奥尔加·普莱格苏埃洛斯马泰奥, 威尔逊·卡帕罗斯·万德莱, 格里戈里·艾伦·斯托洛夫, 约翰·布鲁, 罗宾·马克·班尼斯特
公开日

2012年6月13日
申请日期

2010年8月10日
优先权日

2009年8月10日
申请人

拜奥科皮亚有限公司
文档编号

A61K31/135GK102497860SQ201080040492
关键字

病毒感染治疗
权利要求

1.式I的化合物或者其可药用盐或溶剂化物，其用于治疗急性病毒感染，2.权利要求1的化合物，其中R2是羟烷基或羰氧基，而且优选是H、OH、HOCH2-, 0 =CHNH-, CH3PhCOO-, NH2COO-或卤素，任选地其中 R2 是 H、OH 或 Cl3.前述权利要求中任-4.前述权利要求中任-5.前述权利要求中任-H 或 Cl6.前述权利要求中任-7.前述权利要求中任-8.前述权利要求中任-项的化合物，其中R3是H、NH2、OH或CH3WiCOO- -项的化合物，其中R3是H、NH2或0H-项的化合物，其中R4是H、OH、NH2COO-或卤素，任选地其中R4是项的化合物，其中R6是甲基、乙基或H 项的化合物，其中R7是H-项的化合物，其中R8是直链或支链的C2-C6烷基，其任选地被 0H、苯基、PhOH或PhOCH3取代，任选地其中R8是叔丁基、异丙基、_C (CH3) 20H、-CH2PhOCH3^ _ ( CH2) 2PhOH、-CH (CH3) CH2CH2Ph 或-CH (CH3) CH2CH2PhOH9.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R8是10.前述权利要求中任一项的化合物，其中当组合时，R1和R2形成基团11.前述权利要求中任一项的化合物，其中当R6和R8组合时，其与带有R8的氮原子和带有R6的碳原子一起形成5个碳原子和1个氮原子的环杂烷基12.前述权利要求中任一项的化合物，其中当R7和R8组合时，其形成基团13.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物(I)包括(I)所示式的任何非对映体和对映体14.前述权利要求中任一项的化合物，其中化合物(I)是β2-肾上腺素能受体激动剂15.权利要求14的化合物，其中所述β2-肾上腺素能受体激动剂是沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、二羟苯基异丙氨基乙醇(或间羟异丙肾上腺素)、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、异丙肾上腺素、利米特罗、艾芬地尔、布酚宁、多巴酚丁胺或利托君16.权利要求1至14中任一项的化合物，其中化合物(I)是安非他酮或其代谢物17.权利要求16的化合物，其中所述安非他酮的代谢物是2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇、2-(1，1-二甲基-2-羟乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮、 (1S，2R)_ 赤-2-(l，l-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇、(1R，2S)-赤-2-(1， 1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇、1S，2S)_苏-2-(l，l-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或(1R，2R)_苏-2-(l，l-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基) 丙-ι-醇18.前述权利要求中任一项的化合物，其中所治疗的所述病毒感染为副粘病毒或正粘病毒感染19.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物(I)用于治疗任何甲型流感病毒、乙型流感病毒或丙型流感病毒或其衍生株的感染20.权利要求19的化合物，其中化合物(I)用于治疗选自以下血清型之任何甲型流感病毒血清型的感染H1N1 ；H1N2 ；H2N2 ；H3N1 ；H3N2 ；H3N8 ；H5N1 ；H5N2 ；H5N3 ；H5N8 ；H5N9 ； H7N1 ；H7N2 ；H7N3 ；H7N4 ；H7N7 ；H9N2 禾口 H10N7，或其衍生株21.权利要求20的化合物，其中化合物(I)用于治疗Hmi病毒或其衍生株的病毒感22.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物(I)用于改善病毒诱导之细胞因子产生的炎性症状23.权利要求22的化合物，其中化合物(I)调节IFN-Y和/或TNF- α24.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物(I)用于治疗初次感染对象的急性病毒感染中的炎症25.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物(I)用于治疗病毒突发26.预防、治疗和/或减轻急性病毒感染的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象施用治疗有效量的权利要求1至25中任一项所限定的化合物27.权利要求1至25中任一项所限定的通式I所示化合物，其用于治疗病毒感染，前提是所述化合物不是任何形式的安非他酮或2-(1，1- 二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基) 丙-1-醇28.预防、治疗和/或减轻病毒感染的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象施用治疗有效量的权利要求1至M中任一项所限定的通式I所示化合物，前提是所述化合物不是任何形式的安非他酮或2-(1，1- 二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇29.用于治疗病毒感染的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至M中任一项所限定的通式I所示化合物以及可药用载剂30.2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或2-(1，1-二甲基-2-羟乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮，其用于治疗由疱疹病毒引起的病毒感染31.权利要求30的2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或2-(1，1-二甲基-2-羟乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮，其中所述疱疹病毒选自带状疱疹、单纯疱疹病毒1型(HSVl)、单纯疱疹病毒2型(HSM)、唇疱疹、人和鼠巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、EB病毒和人疱疹病毒6型和8型32.权利要求31或32的2-(1，1_二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或2_(1，1-二甲基-2-羟乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮，其中所述疱疹病毒是单纯疱疹病毒，例如HSVl或HSV233.权利要求30至33中任一项的2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基) 丙-1-醇或2-(1，1-二甲基-2-羟乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮，其中使用(1S， 2R)-赤-2-(1，1_ 二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或(1札25)-赤-2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇来治疗由疱疹病毒引起的病毒感染34.预防、治疗和/或减轻由疱疹病毒引起的病毒感染的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象施用治疗有效量的2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或2-(1,1-二甲基-2-羟乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮

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说明书
法律状态

专利名称：病毒感染的治疗的制作方法病毒感染的治疗本发明涉及病毒感染的治疗，尤其是病毒感染引起的呼吸系统疾病的治疗。特别地，本发明涉及使用一系列相关的1-苯基-2-氨基乙醇、乙醛和乙烷衍生物来治疗急性病毒感染，以及这些化合物在治疗方法中的用途。本发明特别涉及流感病毒株感染引起的呼吸系统疾病的治疗，所述流感病毒株不只包括现有的病毒，还包括未来从现有病毒突变产生的能导致流感大流行的病毒衍生株。对疾病的防御对于所有动物的生存非常关键，为此目的所采取机制是动物免疫系统。免疫系统非常复杂，包括两个主要分支，(i)先天免疫，和(ii)获得性免疫。先天免疫系统包括通过以非特异性方式保护宿主免受入侵生物感染的细胞和机制。参与先天免疫系统的白细胞尤其包括吞噬细胞，例如巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞。在病原体进入宿主之前先天免疫系统发挥完全的功能。相反，获得性免疫系统仅在病原体进入宿主之后才启动，此时它产生对该病原体的特异性防御。获得性免疫系统的细胞被称为淋巴细胞，其中两种主要的类型是B细胞和T 细胞。B细胞参与中和抗体的产生，其在血浆和淋巴中循环并形成体液免疫应答的一部分。 T细胞在体液免疫应答和细胞介导免疫两者中都发挥作用。有几种激活或效应T细胞亚类型，包括细胞毒T细胞(CD8+)和“辅助” T细胞(CD4+)，辅助T细胞包括称为1型辅助T细胞(Thl)和2型辅助T细胞(Th2)的两种主要类型。Thl细胞促进细胞介导的获得性免疫应答，其包括应答于抗原的巨噬细胞活化和多种细胞因子(例如IFNY、TNF-a和IL-12)释放的刺激。这些细胞因子影响获得性和先天免疫应答中其他细胞的功能，并且使得微生物被破坏。一般来说，Thl应答对细胞内病原体(例如宿主细胞内存在的病毒和细菌)更为有效。但是Th2应答的特征在于IL-4的释放，其使得B细胞活化以产生中和抗体，这导致体液免疫。Th2应答对细胞外病原体(例如宿主细胞外的寄生生物和毒素)更为有效。因此，体液和细胞介导应答对入侵病原体提供非常不同的机制。本发明涉及治疗多种病毒感染(包括急性病毒感染，尤其是它们引起的呼吸系统疾病)的新疗法的开发。急性病毒感染的特征是疾病发作快、症状期相对短，以及通常在几天内改善。急性病毒感染通常伴随感染性病毒粒的早期产生和宿主免疫系统对感染的消除。对急性病毒感染通常观察到病原体，如流感病毒和鼻病毒。急性病毒感染可以是严重的，有名的例子是Hmi流感病毒，其导致了 1918年西班牙流感大流行。急性感染开始于潜伏期，在此期间病毒基因组复制并且宿主先天应答启动。感染早期产生的细胞因子导致急性感染的典型症状疼痛、痛苦、发烧和恶心。一些潜伏期短至 1天(流感、鼻病毒)，表明症状由进入部位附近的局部病毒复制产生。典型急性感染的例子是无并发症流感(uncomplicated influenza)。病毒颗粒在喷嚏或咳嗽产生的微粒中被吸入，并且在呼吸道的纤毛柱状上皮细胞中开始复制。随着新感染性病毒粒的产生，它们扩散到邻近细胞。在感染后1到7天内，可以从咽喉拭子或鼻分泌物中分离病毒。感染后48 小时内症状出现，这些症状持续约3天，然后消退。感染通常在约7天内通过先天和获得性应答清除。但是，由于感染期间产生的细胞因子对呼吸系统上皮的伤害，患者通常在几个星期内感觉不佳。急性病毒感染(例如流感和麻疹)使得毎年波及数百万人的疾病流行。在不能获得疫苗吋，急性感染很难控制。这使得在大量人群和拥挤区域中控制急性感染极其困难。典型急性感染诺罗病毒胃肠炎的频繁爆发使这个问题愈发突出。无法使用抗病毒治疗，因为其必须在感染早期给予才有效。因此用抗病毒药物治疗大部分的急性病毒感染的希望很小，除非可获得快速诊断测试。但是应注意，目前对于大部分常见急性病毒疾病没有抗病毒齐U。因此，本领域显然需要用于病毒感染(特別是急性病毒感染)治疗的改进的药物。本发明人证实ー些相关的1-苯基-2-氨基乙烷衍生物具有用于治疗这些感染所需的特性。因此，根据本发明的第一方面，提供了式I的化合物或者其可药用盐或溶剂化物，其用于治疗急性病毒感染本发明提供了治疗病毒感染的组合物、药物和方法，所述病毒感染尤其是由病毒感染引起的呼吸系统疾病。特别地，本发明涉及使用一系列相关的1-苯基-2-氨基乙醇、乙醛和乙烷衍生物来治疗急性病毒感染。

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