专利名称：用作hiv整合酶抑制剂的n－苄基－3,4－二羟基吡啶－2－羧酰胺类和n－苄基－2,3－二 ...的制作方法被称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是复杂疾病的病原体，其包括免疫系统的渐进破坏(获得性免疫缺陷综合症；AIDS)以及中枢的和外周神经系统的衰退。这类病毒早先被称为LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特点在于，借助于前病毒DNA的病毒编码的整合酶插入到宿主细胞基因组中，是HIV在人的T-淋巴细胞和单核细胞样细胞内复制的必要步骤。借助于整合酶的整合被认为是通过三个步骤调节的用病毒DNA序列进行稳定的核蛋白复合体的装配；从线性前病毒DNA的3′末端剪切下来两个核苷酸；在宿主靶标位点的交错切口处与凹进的3′OH末端共价结合。此过程的第四步，修复合成生成的缺口，可由细胞酶来完成。HIV的核苷酸序列显示了在一个开放阅读框中存在pol基因[Ratner，L.等，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列的同源性为pol序列编码逆转录酶，整合酶和HIV蛋白酶提供了证据[Toh，H.等，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等，Nature，329，351(1987)]。这三种酶都已经被证明对HIV复制是必要的。已知一些作为HIV复制抑制剂的抗病毒化合物在AIDS和类似疾病的治疗中是有效药剂，包括逆转录酶抑制剂例如叠氮胸苷(艾滋病防护药)(AZT)和依发韦仑(efavirenz)及蛋白酶(1986)；Pearl，L.H.等，Nature，329，351(1987)]。这三种酶都已经被证明对HIV的复制是必要的。已知一些作为HIV复制抑制剂的抗病毒化合物在治疗AIDS和类似疾病的治疗中是有效药剂，包括逆转录酶抑制剂例如叠氮胸苷(艾滋病防护药)(AZT)以及依发韦仑和蛋白酶抑制剂如茚地那韦(indinavir)和奈非那韦(nelfinavir)。本发明化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。体外整合酶和细胞内HIV复制的抑制是在HIV感染的细胞内抑制体外重组细胞整合酶催化的链位转移反应的直接结果。本发明的优点在于高度专一抑制HIV整合酶和HIV复制。以下参考文献作为US 6380249，US 6306891，和US 6262055公开了2，4-二氧代丁酸和其酸酯用作HIV整合酶抑制剂。WO01/00578公开了1-(芳香-或芳香杂环-取代的)-3-(芳香杂环取代的)-1，3-丙二酮用作HIV整合酶抑制剂。
US 2003/0055071(对应WO 02/30930)，WO 02/30426，和WO02/55079均公开了某些8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-羧酰胺用作HIV整合酶抑制剂。
WO 02/036734公开了某些氮杂-和多氮杂-萘基酮用作HIV整合酶抑制剂。
WO 03/016275(对应EP 1422218)公开了某些具有整合酶抑制活性的化合物。
WO 03/35076公开了某些5，6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺用作HIV整合酶抑制剂，和WO 03/35077公开了某些N-取代5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺用作HIV整合酶抑制剂。
WO 03/062204公开了某些羟基二氮杂萘酮羧酰胺(hydroxynaphthyridinonecarboxamides)用作HIV整合酶抑制剂。
WO 04/004657公开了某些羟基吡咯衍生物用作HIV整合酶抑制剂。WO2004/062613公开了某些嘧啶羧酰胺用作HIV整合酶抑制剂。
发明概述本发明涉及N-苄基-二羟基吡啶羧酰胺类化合物。所述化合物可以以化合物或它们的可药用盐或水合物(如果合适的话)，或者作为药物组合物成分的形式，无论是与或不与其它HIV/AIDS抗病毒剂，抗感染药物，免疫调节剂，抗生素或疫苗联合，用于抑制HIV整合酶，预防由HIV引起的感染，治疗由HIV引起的感染以及用于预防，治疗和延缓AIDS和/或ARC的发病。
更具体地，本发明包括式I化合物，和其可药用盐
其中Q是 或 T是 或 X1，X2和X3分别独立地选自-H，卤素，-C1-4烷基，-O-C1-4烷基，-C1-4氟代烷基，-SO2-C1-4烷基，-C(＝O)-NH(-C1-4烷基)，-C(＝O)-N(-C1-4烷基)2，和HetAY1是-H，卤素，-C1-4烷基，或-C1-4氟代烷基；R1是(1)-H(2)-C1-6烷基，(3)-C1-6氟代烷基，(4)-C1-6烷基-N(Ra)Rb，(5)-C1-6烷基-N(Ra)-C(＝O)-Rb，(6)-C(＝O)-Ra，(7)-C(＝O)ORa，(8)-C(＝O)-N(Ra)Rb，
(9)-C(＝O)-N(Ra)-C1-6烷基-芳基，(10)-HetB，(11)-C(＝O)-N(Ra)-C1-6烷基-HetB，(12)-C1-6烷基-HetC，(13)-C(＝O)-HetC，(14)-C(＝O)-芳基，或(15)-C(＝O)-HetB；HetA各自独立地是包含1-4个独立地选自N，O和S杂原子的5-或6-元杂芳环，其中杂芳环任选地由1或2个各自独立的-C1-4烷基取代基取代；HetB是(A)包含1-4个独立地选自N，O和S的杂原子的5-或6-元杂芳环；其中杂芳环通过环中的一个碳原子连接在化合物的其余部分，并且其中杂芳环(i)任选地由1或2个各自独立的-C1-4烷基取代基取代；和(ii)任选地由芳基或-C1-4烷基-芳基取代；或(B)包含1-4个独立选自N，O和S的杂原子的9-或10-元芳香杂双环稠合环系；其中稠合环系由一个6-元环与一个5-元环或者另一个6-元环稠合的6-元环，其中任一个环都是通过碳原子连接到化合物的其余部分；其中稠合环系中通过碳原子连接到化合物的其它部分的环包含至少一个杂原子；并且其中稠合环系(i)任选地由1或2个各自独立的-C1-4烷基的取代基取代；和(ii)任选地由芳基或-C1-4烷基-芳基取代；HetC是包含至少一个碳原子和共计1-4杂原子的4-元至7-元饱和杂环，所述杂原子独立地选自1-4个N原子，0-2个O原子和0-2个S原子，其中任何环的S原子任选地被氧化为SO或SO2，其中杂环任选地与苯环稠合，并且其中杂环通过环中的N原子连接到化合物的其它部分，并且其中杂环(i)任选地被1或2个分别独立地选自-C1-4烷基，-C1-4烷基-N(Ra)Rb，或-C(＝O)ORa的取代基所取代；和(ii)任选地被芳基，-C1-4烷基-芳基，HetD，或-C1-4烷基-HetD取代；其中HetD是(i)包含1-4个独立选自N，O和S杂原子的5-或6-元杂芳环或(ii)包含至少一个碳原子和1-4个独立地选自N，O和S杂原子的4-至7-元饱和杂环；
R2是-C1-6烷基或-C1-6烷基-芳基；芳基是苯基或萘基；各Ra独立地是H或C1-6烷基；和各Rb独立地是H或C1-6烷基。
本发明还包括含有本发明化合物的药物组合物和制备所述药物组合物的方法。本发明进一步包括治疗AIDS的方法，延缓AIDS发病的方法，预防AIDS的方法，预防由HIV引起的感染的方法，和治疗由HIV引起的感染的方法。
在随后的说明书，实施例和附加的权利要求中，本发明的其他实施方案，情况和特性或者被进一步描述或者将是显而易见的。
发明详述本发明包括上述式I化合物，及其可药用盐。这些化合物及其可药用盐是HIV整合酶抑制剂。
本发明第一个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中R1是(1)包含至少一个CF3基团的-C1-6氟代烷基，(2)-C(＝O)-Ra，(3)-C(＝O)ORa，(4)-C(＝O)-N(Ra)Rb，(5)-C(＝O)-N(Ra)-C1-6烷基-芳基，(6)-C(＝O)-N(Ra)-C1-6烷基-HetB，或(7)-C(＝O)-HetC；其它所有变量如最初的定义(即，如发明概述中的定义)。本实施方案基于这样一个发现，相对于没有取代或被推电子基团取代，吡啶2-羧酰胺的6-位或吡啶4-羧酰胺的2-位的吸电子基团(如，上述基团(1)-(7))的存在引起提高整合酶抑制活性的结果。在本实施方案的一个方面，吸电子基团位于吡啶2-羧酰胺的6-位。
本发明第二个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中R1是(1)-H，(2)-C1-3烷基，(3)-C1-3氟代烷基，(4)-C1-3烷基-NH2，(5)-C1-3烷基-NH(-C1-3烷基)，(6)-C1-3烷基-N(-C1-3烷基)2，(7)-C1-3烷基-NH-C(＝O)-C1-3烷基，(8)-C1-3烷基-N(-C1-3烷基)-C(＝O)-C1-3烷基，(9)-C(＝O)H，
(10)-C(＝O)-C1-3烷基，(11)-CO2H，(12)-C(＝O)O-C1-3烷基，(13)-C(＝O)-NH(-C1-3烷基)，(14)-C(＝O)-N(-C1-3烷基)2，(15)-C(＝O)-NH-CH2-苯基，(16)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-苯基，(17)-HetB，(18)-C(＝O)-NH-CH2-HetB，(19)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-HetB，(20)-CH2-HetC，(21)-CH(CH3)-HetC，或(22)-C(＝O)-HetC；其它所有变量如最初的定义。
本发明的第三个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中R1是(1)包含至少一个CF3的-C1-3氟代烷基，(2)-C1-3烷基-N(-C1-3烷基)2，(3)-C(＝O)-C1-3烷基，(4)-CO2H，(5)-C(＝O)O-C1-3烷基，(6)-C(＝O)-NH(-C1-3烷基)，(7)-C(＝O)-N(-C1-3烷基)2，(8)-C(＝O)-NH-CH2-苯基，(9)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-苯基，(10)-HetB，(11)-C(＝O)-NH-CH2-HetB，(12)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-HetB，或(13)-C(＝O)-HetC；其它所有变量如上述最初的定义。在第三个实施方案的一个方面中，R1是上述基团(1)和(3)至(13)中的任一个(即，R1的定义排除(2)-C1-3烷基-N(-C1-3烷基)2)。
本发明的第四个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中R1是(1)-CF3，(2)-CH(CH3)-N(CH3)2，(3)-C(＝O)-CH3，(4)-CO2H，(5)-C(＝O)O-CH3，(6)-C(＝O)-NH(-CH3)，(7)-C(＝O)-N(-CH3)2，(8)-C(＝O)-NH(CH2CH3)，(9)-C(＝O)-N(CH2CH3)2，(10)-C(＝O)-NH(CH(CH3)2)，(11)-C(＝O)-NH-CH2-苯基，(12)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-苯基，(13)-HetB，(14)-C(＝O)-NH-CH2-HetB，(15)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-HetB，或(16)-C(＝O)-HetC；其它所有变量如上述最初的定义。在第四个实施方案的一个方面中，R1是上述基团(1)和(3)至(16)中的任一个(即，R1定义排除(2)-CH(CH3)-N(CH3)2)。本发明的第五个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中HetB是(A)包含共计1-3个杂原子的5-或6-元杂芳环，所述杂原子独立地选自0-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子；其中杂芳环通过环中的一个碳原子连接在化合物的其它部分，并且其中杂芳环是(i)任选地被1或2个各自独立地是-C1-3烷基的取代基取代；和(ii)任选地被苯基或-CH2-苯基取代；或(B)包含共计1-4个杂原子的9-或10-元芳香杂双环稠合环系，所述杂原子独立地选自1-4个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子；其中稠合环系由一个6-元环与一个5-元环或另一个6-员环稠合组成，其中任一个环通过碳原子连接到化合物的其它部分；其中通过碳原子连接到化合物的其它部分的稠合环系上的环包含至少一个杂原子；并且其中稠合环系(i)任选地被1或2个各自独立地是-C1-3烷基的取代基所取代；和(ii)任选地被苯基或-CH2-苯基所取代；其它所有变量如最初的定义或如任一个前述实施方案中的定义。
本发明的第六个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中HetB是杂芳环，选自?二唑基，噻吩基(或者在本领域中称作“噻吩基”)，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，?唑基，异?唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，和吡啶并咪唑基；其中杂芳环通过环中的碳原子连接到化合物的其它部分，并且其中杂芳环任选地被甲基或苯基所取代；其它所有变量如最初的定义或如最先四个实施方案中任一个的定义。
本发明的第七个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中HetC是包含共计1-3个杂原子的5-或6-元饱和杂环，所述杂原子独立地选自1-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子，其中任一个环S原子任选地被氧化为SO或SO2，并且其中杂环任选地与苯环稠合，并且其中杂环通过环中的N原子连接到化合物的其它部分，并且其中杂环(i)任选地被-C1-3烷基，-(CH2)1-2-NH(-C1-3烷基)，-(CH2)1-2-N(-C1-3烷基)2或-C(＝O)O-C1-3烷基取代；和(ii)任选地被苯基，-CH2-苯基，HetD，或-(CH2)1-2-HetD取代；其中HetD是(i)包含共计1-3个杂原子的5-或6-元杂芳环，所述杂原子独立地选自0-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子或(ii)包含共计1-3个杂原子的5-或6-元饱和杂环，所述杂原子独立地选自1-3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子；其它所有变量如最初的定义或如任一个前述实施方案中的定义。
本发明的第八个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中HetC是杂环，选自吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基和与苯环稠合的哌啶基；其中杂环通过环中的N原子连接到化合物的其它部分，并且其中杂环任选地被甲基，-CH2N(CH3)2，-C(＝O)OCH2CH3，吡啶基，-CH2-吡啶基，-CH2-吗啉基，或-CH2CH2-吗啉基取代；其它所有变量如最初的定义或如任意最先六个实施方案中的定义。
本发明的第九个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中T是
或 X1是氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，-SO2CH3，-C(＝O)-NH(CH3)，-C(＝O)-N(CH3)2，或?二唑基；X2和X3各自独立地选自-H，氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，-SO2CH3，-C(＝O)-NH(CH3)，和-C(＝O)-N(CH3)2；Y1是-H，氟，氯，甲基，或三氟甲基；其它所有变量如最初的定义或如任一个前述实施方案中的定义。
本发明的第十个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中T是4-氟苯基；其它所有变量如最初的定义或如任一个最先八个实施方案中的定义。
本发明的第十一个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中R2是-C1-3烷基或-CH2-苯基；其它所有变量如最初的定义或如任一个前述实施方案中的定义。
本发明的第十二个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中R2是甲基；其它所有变量如最初的定义或如任一个最先十个实施方案中的定义。
本发明的第十三个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-4烷基；其它所有变量如最初的定义或如任一个前述实施方案中的定义。
本发明的第十四个实施方案是式I化合物，或其可药用盐，其中Ra和Rb各自独立地是H或甲基；其它所有变量如最初的定义或如任一个最先十二个实施方案中的定义。
本发明的第一类包括式II化合物，及其可药用盐
其中R1是(1)-C1-4氟代烷基，(2)-C1-4烷基-N(Ra)Rb，(3)-C(＝O)-Ra，(4)-C(＝O)ORa，(5)-C(＝O)-N(Ra)Rb，(6)-C(＝O)-N(Ra)-C1-4烷基-芳基，(7)-HetB，(8)-C(＝O)-N(Ra)-C1-4烷基-HetB，或(9)-C(＝O)-HetC；HetB和HetC各自如上述最初的定义；芳基是苯基或萘基；Ra各自独立地是H或C1-4烷基；和Rb各自独立地是H或C1-4烷基。
第一类的亚类包括式II化合物，及其可药用盐，其中R1是基团(1)和(3)-(9)中的任一个(即，R1的定义排除(2)-C1-4烷基-N(Ra)Rb)；其他所有变量如第一类的定义。
第一类的另一个亚类包括式II化合物，及其可药用盐，其中R1是(1)-C1-3氟代烷基，(2)-C1-3烷基N(-C1-3烷基)2，(3)-C(＝O)-C1-3烷基，(4)-CO2H，(5)-C(＝O)O-C1-3烷基，(6)-C(＝O)-NH(-C1-3烷基)，(7)-C(＝O)-N(-C1-3烷基)2，(8)-C(＝O)-NH-CH2-苯基，(9)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-苯基，(10)-HetB，(11)-C(＝O)-NH-CH2-HetB，(12)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-HetB，或
(13)-C(＝O)-HetC；HetB如第五个实施方案中的定义；HetC如第七个实施方案中的定义；其他所有变量如上述第一类的定义。按照该亚类的特征，R1是基团(1)和(3)至(13)中的任一个(即，R1的定义排除(2)-C1-3烷基-N(-C1-3烷基)2).
第一类的又一个亚类包括式II化合物，及其可药用盐，其中R1是(1)-CF3，(2)-C(＝O)-CH3，(3)-CO2H，(4)-C(＝O)OCH3，(5)-C(＝O)-NH(CH3)，(6)-C(＝O)-N(CH3)2，(7)-C(＝O)-NH(CH2CH3)，(8)-C(＝O)-N(CH2CH3)2，(9)-C(＝O)-NH(CH(CH3)2)，(10)-C(＝O)-NH-CH2-苯基，(11)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-苯基，(12)-HetB，(13)-C(＝O)-NH-CH2-HetB，(14)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-HetB，或(15)-C(＝O)-HetC；其它所有变量如第一类或前述亚类的定义。
第一类的又一个亚类包括式II化合物，及其可药用盐，其中R1的定义如前述亚类的定义，只是除了基团(1)至(15)，R1还可以是-CH(CH3)-N(CH3)2；其他所有变量如前述亚类的定义。
本发明的第二类包括式III化合物，及其可药用盐
其中R1是(1)-C1-4氟代烷基，(2)-C1-4烷基-N(Ra)-C(＝O)-Rb，(3)-C(＝O)-Ra，(4)-C(＝O)ORa，(5)-C(＝O)-N(Ru)Rb，(6)-C(＝O)-N(Ra)-C1-4烷基-芳基，(7)-HetB，(8)-C(＝O)-N(Ra)-C1-4烷基-HetB，(9)-C1-4烷基-HetC，或(10)-C(＝O)-HetC；HetB和HetC各自如上述最初的定义；芳基是苯基或萘基；Ra为H或C1-4烷基；和Rb为H或C1-4烷基。
第二类的亚类包括式III化合物，及其可药用盐，其中R1是基团(1)，(3)至(8)和(10)中的任一个(即，R1的定义排除(2)-C1-4烷基-N(Ra)-C(＝O)-Rb和(9)-C1-4烷基-HetC)；其他所有变量如第二类的定义。
第二类的另一亚类包括式III化合物，及其可药用盐，其中R1是(1)-C1-3氟代烷基，(2)-C1-3烷基-N(-C1-3烷基)-C(＝O)-C1-3烷基，(3)-C(＝O)-C1-3烷基，(4)-CO2H，(5)-C(＝O)O-C1-3烷基，(6)-C(＝O)-NH(-C1-3烷基)，(7)-C(＝O)-N(-C1-3烷基)2，(8)-C(＝O)-NH-CH2-苯基，(9)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-苯基，(10)-HetB，
(11)-C(＝O)-NH-CH2-HetB，(12)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-HetB，(13)-CH2-HetC，(14)-CH(CH3)-HetC，或(15)-C(＝O)-HetC；HetB如第五个实施方案的定义；HetC如第七个实施方案的定义；其它所有变量如上述第二类的定义。按照该亚类的特征，R1是基团(1)，(3)至(12)，和(15)中的任一个(即，R1的定义排除(2)-C1-3烷基-N(-C1-3烷基)-C(＝O)-C1-3烷基，(13)-CH2-HetC，和(14)-CH(CH3)-HetC)。
第二类的又一亚类包括式III化合物，及其可药用盐，其中R1是(1)-CF3，(2)-C(＝O)-CH3，(3)-CO2H，(4)-C(＝O)OCH3，(5)-C(＝O)-NH(CH3)，(6)-C(＝O)-N(CH3)2，(7)-C(＝O)-NH(CH2CH3)，(8)-C(＝O)-N(CH2CH3)2，(9)-C(＝O)-NH(CH(CH3)2)，(10)-C(＝O)-NH-CH2-苯基(11)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-苯基，(12)-HetB，(13)-C(＝O)-NH-CH2-HetB，(14)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-HetB，或(15)-C(＝O)-HetC；其他所有变量如第二类或前述亚类的定义。
第二类的又一亚类包括式III化合物，及其可药用盐，其中R1如前述亚类的定义，只是除了基团(1)至(15)R1还可以是-CH(CH3)-N(CH3)-C(＝O)CH3，-CH2-HetC，或-CH(CH3)-HetC；其它所有变量如前述亚类的定义。
本发明的第三类包括式IV化合物，及其可药用盐；
其中R1是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟代烷基，(4)-C(＝O)-Ra，(5)-C(＝O)ORa，(6)-C(＝O)N(Ra)Rb，(7)-C(＝O)-N(Ra)-C1-4烷基-芳基，(8)-HetB，(9)-C(＝O)-N(Ra)-C1-4烷基-HetB，或(10)-C(＝O)-HetC；HetB和HetC均如上述最初的定义；芳基是苯基或萘基；Ra是H或C1-4烷基；和Rb是H或C1-4烷基。
第三类的亚类包括式IV化合物，及其可药用盐，其中R1是基团(3)至(10)中的任一个(即，R1的定义排除(1)-H和(2)-C1-4烷基)；其它所有变量如第三类的定义。
第三类的另一亚类包括式IV化合物，及其可药用盐，其中R1是(1)-H，(2)-C1-3烷基，(3)-C1-3氟代烷基，(4)-C(＝O)-C1-3烷基，(5)-CO2H，(6)-C(＝O)O-C1-3烷基，
(7)-C(＝O)-NH(-C1-3烷基)，(8)-C(＝O)-N(-C1-3烷基)2，(9)-C(＝O)-NH-CH2-苯基，(10)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-苯基，(11)-HetB，(12)-C(＝O)-NH-CH2-HetB，(13)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-HetB，或(14)-C(＝O)-HetC；HetB如第五个实施方案的定义；HetC如第七个实施方案的定义；其它所有变量如第三类的定义。按照该亚类的特征，R1是基团(3)至(14)中的任一个(即，R1的定义排除(1)-H和(2)-C1-3烷基)。
第三类的又一亚类包括式IV化合物，及其可药用盐，其中R1是(1)-CF3，(2)-C(＝O)-CH3，(3)-CO2H，(4)-C(＝O)OCH3，(5)-C(＝O)-NH(CH3)，(6)-C(＝O)-N(CH3)2，(7)-C(＝O)-NH(CH2CH3)，(8)-C(＝O)-N(CH2CH3)2，(9)-C(＝O)-NH(CH(CH3)2)，(10)-C(＝O)-NH-CH2-苯基，(11)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-苯基，(12)-HetB，(13)-C(＝O)-NH-CH2-HetB，(14)-C(＝O)-N(CH3)-CH2-HetB，或(15)-C(＝O)-HetC。
其它所有变量如第三类或前述亚类的定义。
第三类的又一亚类包括式III化合物，及其可药用盐，其中R1的定义如前述亚类中的定义，只是除了基团(1)至(15)，R1还可以是-H或甲基；其它所有变量如前述亚类的定义。
本发明第十五个实施方案是化合物或其可药用盐，选自下述表1显示的化合物。
本发明其它实施方案包括如下(a)包含有效量的式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
(b)包含通过组合(如，混合)有效量的式(I)化合物和可药用载体制备的产物的药物组合物。
(c)(a)或(b)的药物组合物，进一步包含一种有效量的选自HIV/AIDS抗病毒剂，免疫调节剂和抗感染药剂的HIV感染/AIDS治疗药剂。
(d)(c)的药物组合物，其中HIV感染/AIDS治疗药剂是选自HIV蛋白酶抑制剂，非核苷HIV逆转录酶抑制剂，和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂。
(e)药物组合，是(i)式I化合物和(ii)选自HIV/AIDS抗病毒剂，免疫调节剂，和抗感染药剂的HIV感染/AIDS治疗药剂；其中式I化合物和HIV感染/AIDS治疗药剂各自以实施有效抑制HIV整合酶，治疗或预防HIV感染，或预防，治疗或延缓AIDS发病的组合的量使用。
(f)(e)的组合，其中HIV感染/AIDS治疗药剂是选自HIV蛋白酶抑制剂，非核苷HIV逆转录酶抑制剂，和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂。
(g)抑制在需要所述治疗的主体中的HIV整合酶的方法，其中包括给予该主体有效量的式I化合物。
(h)预防或治疗在需要所述治疗的主体中的由HIV引起的感染的方法，其中包括给予该主体有效量的式I化合物。
(i)(h)的方法，其中式(I)化合物与有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂，非核苷HIV逆转录酶抑制剂，和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂共同给药。
(i)预防，治疗或延缓在需要所述治疗的主体中的AIDS发病的方法，其中包括给予该主体有效量的式I化合物。
(k)(j)的方法，其中化合物与有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂，非核苷HIV逆转录酶抑制剂，和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂共同给药。
(l)抑制在需要所述治疗的主体中的HIV整合酶的方法，其中包括给予该主体药物组合物(a)，(b)，(c)或(d)或(e)或(f)的组合。
(m)预防或治疗在需要所述治疗的主体中由HIV引起的感染的方法，其中包括给予该主体药物组合物(a)，(b)，(c)或(d)或(e)或(f)的组合。
(n)预防，治疗或延缓在需要所述治疗的主体中的AIDS发病的方法，其中包括给予该主体药物组合物(a)，(b)，(c)或(d)或(e)或(f)的组合。
本发明还包括本发明化合物(i)用于，(ii)用作药物，或(iii)用于制备药物(a)抑制HIV整合酶，(b)预防或治疗由HIV引起的感染，或(c)预防，治疗或延缓AIDS发病。在这些应用中，本发明的化合物可任选地与一种或多种选自HIV/AIDS抗病毒剂，抗感染药剂，和免疫调节剂的HIV/AIDS治疗药剂共同使用。
本发明另外的实施方案包括上述(a)-(n)列举的药物组合物，组合和方法以及前段列举的用途，其中所用之处的本发明化合物是一种如上所述化合物的实施方案，方面，种类，亚类或特征之一的化合物。在所有这些实施方案中，化合物可任选地以可药用盐的形式使用。
本文中使用的术语″烷基″指在特定范围内含有多个碳原子的任何直链或支链烷基。因此，例如，″C1-6烷基″(或″C1-C6烷基″)指所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲-和叔-丁基，正-和异丙基，乙基和甲基。作为另一个例子，″C1-4烷基″指正、异、仲-和叔-丁基，正-和异丙基，乙基和甲基。
术语″-烷基-″指在特定范围内任何含有许多碳原子的直链或支链亚烷基(或″烷二基″)。因此，例如，″-C1-6烷基-″指C1至C6直链或支链亚烷基。与本发明特别相关的一类亚烷烃基是-(CH2)1-6-，特别相关的亚类包括-(CH2)1-4-，-(CH2)1-3-，-(CH2)1-2-，和-CH2-。还相关的是亚烷基-CH(CH3)-。
术语″卤素″(或″卤代″)指氟，氯，溴和碘(或指氟代氯代，溴代和碘代)。
术语″氟代烷基″指上述定义的烷基，其中的一个或多个氢原子被氟取代。因此，例如″C1-4氟代烷基″(或″C1-C4氟代烷基″)指上述定义的C1至C4直链或支链烷基，具有一个或多个氟取代基。特别适宜的氟代烷基包含至少一个三氟甲基，如(CH2)0-3CF3系列(如，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，和3，3，3-三氟正丙基)。
除非有相反的明确陈述，本文引用的所有范围都是包括在内的。例如，所述含“1-4个杂原子”的杂环指该环可含1，2，3或4个杂原子。还可理解为本文引用的任意范围包括该范围的所有亚范围在内。因此，例如，所述含“1-4个杂原子”的杂环指的是包括杂环以其各种方式包含2至4个杂原子，3或4个杂原子，1至3个杂原子，2或3个杂原子，1或2个杂原子，1个杂原子，2个杂原子等等。
当任何变量(如，Ra或Rb)在任何组分或者化学式I或描绘和描述本发明化合物的任何其它化学式中存在一次以上时，其在各处的定义与所有其它处的定义无关。此外，取代基和/或变量的组合只有当所述组合产生稳定化合物时才是可允许的。
术语″取代的″(例如，在″任选地被1-5个取代基取代……″中)包括借助于指定取代基的单-和多-取代，以至于单一或多重取代(包括在同一位置的多重取代)从化学上来分析是允许的。除非有相反的明确陈述，指定取代基的取代在一个环(例如，芳基，杂芳环，或饱和杂环)中的任意原子上是允许的，前提是所述环取代从化学上分析是允许的，并且产生稳定化合物。
″稳定的″化合物是一种可以制备并分离的化合物，其结构和特性在一段时间内基本上保持或能保持不变而足以允许使用适合于本文所述目的的化合物(例如，向主体治疗的或预防的给药)。
在基团的结构式中的开放键前的符号″ ″表示该基团与分子的其余部分连接的点。
当本发明化合物具有一个或多个不对称中心而因此以光学异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)存在时，不言自明的是本发明单一地和以混合的方式包括所述化合物的所有同分异构体。
如本领域普通技术人员可辨认的，本发明某些化合物可以互变异构体的形式存在，如下述组1- 组2-
为了本发明的目的，本文涉及的式I(或II，III或IV)化合物指式I(或II，III或IV)化合物本身，或指任何一个其互变异构体本身(例如，1A，1B，2A，2B等等)，或指前述的两种或多种的混合物。
本发明化合物用于抑制HIV整合酶，预防或治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染和预防，治疗或延缓随之发生的病理状况如AIDS的发病。预防AIDS，治疗AIDS，延缓AIDS发病，或者预防或治疗由HIV引起的感染被称为包括但不限于治疗各种各样HIV感染的状态AIDS，ARC(与AIDS有关的综合症)，有症状的和无症状的，以及实际的或潜在的接触HIV。例如，本发明化合物用于治疗在怀疑过去通过输血，体液交换，叮咬，意外针刺或在外科手术中接触了病人血液的方式接触HIV之后的由HIV引起的感染。
本发明化合物可用于抗病毒化合物筛选试验的准备和实施。例如，本发明化合物用于分离酶突变体，它是用于更强功能的抗病毒化合物的优良筛选工具。此外，本发明化合物可用于确定或测定其它抗病毒剂与HIV整合酶的结合位点，如，通过竞争性抑制。因此本发明化合物是用于这些目的的商供商品。
本发明代表性化合物已在整合酶链转移活性试验中进行抑制作用试验。该试验以WO 02/30930所述的方式进行。本发明代表性化合物在该试验中显示了链转移活性的抑制作用。例如，下述表1列举的化合物在整合酶试验中进行了试验并被证明IC50约5.5微摩尔或更小。关于使用预组成的复合体进行该试验的进一步记载可见Hazuda等，J.Virol.1997，717005-7011；Hazuda等，DrugDesign and Discovery 1997，1517-24；和Hazuda等，Science 2000，287646-650。
根据Vacca，J.P.等，Proc.Natl.Acad Sci.USA 1994，914096，本发明代表性化合物还进行了T-淋巴样细胞急性HIV感染的抑制试验。本发明代表性化合物在该试验中显示了HIV感染的抑制作用。例如，下述表1列举的化合物被证明IC95小于约20微摩尔。
本发明化合物可以可药用盐的形式给药。术语″可药用盐″指一种盐，具有母体化合物的效果，并且在生物学上或其它方面不是不良的(例如，对其接受者既不是有毒的也不是其它有害的)。合适的盐包括酸加成盐，例如可以由本发明化合物的溶液与可药用酸如盐酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，或苯甲酸的溶液混合生成。许多本发明化合物携带酸性部分，在此情况下其合适的可药用盐可以包括碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如，钙盐或镁盐)，以及与合适的有机配合基形成的盐如季铵盐。此外，在酸基(-COOH)或醇基存在的情况下，可药用酯可用于调节化合物的溶解性或水解性。
为了抑制HIV整合酶，预防或治疗HIV感染，或者预防，治疗或延缓AIDS发病，本发明化合物可以通过口服，胃肠外(包括皮下注射，静脉内，肌肉内，胸骨内注射或输液技术)，吸入喷雾剂或直肠给药，或以单位剂量含有效量化合物和常规无毒可药用载体，助剂和媒介物的药物组合物的形式给药。
涉及本发明化合物的术语″给药″及其不同的形式(例如，″给予″一种化合物)意指向需要治疗的个体提供该化合物或该化合物的前体药物。当本发明化合物或其前体药物与一种或多种其它活性药物(例如，用于治疗HIV感染或AIDS的抗病毒剂)共同给予时，″给药″及其不同表达形式应各自被理解为包括同时地和相继地给予该化合物或前体药物和其它药剂。
本文使用的术语″组合物″意指包括含有特定含量的特定成分的产品，也指由组合特定含量的特定成分直接地或间接地得到的任何产品。
以″可药用″的方式意思是药物组合物的成分必须彼此相容，并且对接受者不是有害的。
本文使用的术语″主体″(或本文称作″患者″)意指动物，优选哺乳动物，最优选人类，作为治疗，观察或试验的主体。
本文使用的术语″有效量″指活性化合物或药物制剂的用量足以在器官，系统，动物或人中引起被研究人员，兽医，内科医生或其它临床医生追求的生物学或医学反应。在一种实施方案中，有效量是指为了减轻疾病症状或已治疗的状态的″治疗有效量″。在另一种实施流程图中，有效量是指为了预防疾病症状或已预防的状态的″预防有效量″。该术语在本文中还包括足以抑制HIV整合酶从而引起所追求的反应的活性化合物用量(即，″抑制有效量″)。当活性化合物(即，活性成分)以盐的形式给药时，活性成分的用量是根据该化合物的游离酸或游离碱形式确定的。
药物组合物可以是口服给药的悬浮液或片剂或胶囊，鼻气雾剂，无菌注射剂，例如无菌注射液状或油性混悬剂，或者栓剂。这些组合物可以用本领域熟知的方法来制备，以及含有本领域熟知的赋形剂。合适的方法和成分记载在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，由A.R.Gennaro编辑，MackPublishing Co.出版，1990，在本文中全部引作参考。
本发明化合物可以每天0.001至1000mg/kg哺乳动物(如人)体重的剂量范围单剂量或分剂量口服给药。一种优选的剂量范围是每天0.01至500mg/kg体重单剂量或分剂量口服。另一个优选剂量范围是每天0.1至100mg/kg体重单剂量或分剂量口服。对于口服给药，组合物可以片剂或胶囊的形式提供给要治疗的患者，其含有1.0至500毫克尤其是1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400和500毫克用于调节症状的有效成分的剂量。对于任何一名特定患者，其具体药物剂量和用药频率可以不同并且取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时效、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、用药方式和时间、排泄速率、药物组合方式、具体症状的严重程度以及受到治疗的宿主。
如上述提及的，本发明还涉及本发明的HIV整合酶抑制化合物与一种或多种用于治疗HIV感染或AIDS的药剂组合使用。例如，无论在前暴露期和/或后暴露期，本发明化合物可以和一种或多种有效量的用于治疗HIV感染或AIDS的HIV/AIDS抗病毒药剂，免疫调节剂，抗感染药剂或疫苗组合有效地给药，如那些在WO01/38332的表1或WO 02/30930的表中公开的，所述两篇文献在此全部被引作参考。可以理解的是，本发明化合物与HIV/AIDS抗病毒剂，免疫调节剂，抗感染药剂或疫苗组合的范围不局限于上述参考的WO01/38332和WO 02/30930的表格中列举的，原则上还包括与任何用于治疗AIDS的药物组合物的组合。HIV/AIDS抗病毒剂和其它药剂以其现有技术公开的常规剂量范围和服法应用在这些组合中，包括例如记载在Physicians′DeskReference，第57版，Thomson PDR，2003中的剂量。在这些组合中本发明化合物的剂量范围如上述列举的。
用于说明书尤其是实施流程图和实施例的缩写，包括如下AIDS＝获得性免疫缺陷综合症
ARC＝AIDS相关的综合症Bn＝苄基BOP＝苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷?t-BuLi＝叔丁基锂DCM＝二氯甲烷DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺ES＝电喷雾Et＝乙基EtOH＝乙醇EtOAc＝乙酸乙酯FIA-MS＝流动注射分析质谱分析法HIV＝人类免疫缺陷病毒HOBT或HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物HPLC＝高效液相色谱法m-CPBA＝间-氯过苯甲酸Me＝甲基MeOH＝甲醇MOM＝甲氧甲基NMR＝核磁共振Ph＝苯基Py＝吡啶TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TMSCN＝三甲基甲硅烷氰化物本发明化合物可以根据下述反应流程和实施例或其改良方法，使用易得的起始原料，试剂和常规合成方法容易地制备。在这些反应中，还可以利用本领域普通技术人员熟知但未更详细提及的不同形式。此外，根据下述反应流程和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员来说是显而易见的。除非另有说明，所有的变量如上述定义。
如下述流程

图1中所示，本发明化合物可以通过适当官能化的吡啶甲酸(或酸衍生物如酰卤或酯)与适当的胺类偶合来制备。生成的产物可以是本身具有活性的或可以经过进一步合成步骤改良产生本发明的其它化合物。
流程图1 将羧酸(和酸衍生物)与胺偶合生成羧酰胺的方法是本领域公知的。例如合适的方法记载于Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版，John Wiley&Sons，1985，pp.370-376。式T-CH2NH2的胺可以使用描述于Richard Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc，1989，pp 385-438的方法，或其常规变种来制备。
下述流程图2至10图解和详细叙述了流程图1中描述的化学过程。流程图2中适当官能化的吡啶(例如2-0，Tetrahedron 2001，57，3479)可以被氧化为相应的N-氧化物2-1(如用m-CPBA)。该吡啶可以如Wilmer K.Fife J.Org.Chem.1983，48，1375-1377和Sheng-Tung Huang和Dana M.Gordon Tetrahedron Lett.1998，39，9335中描述的(如用TMS-CN和Et2NCOCl)转化成相应的腈(2-2)。用过量的适当有机金属试剂，如格氏试剂来处理腈，在全面酸处理后可以产生相应的酮2-3。随后的氧化反应产生醛2-4，接着是酸2-5(合适的方法描述于Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版，John Wiley&Sons，和RichardLarock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc，1989)。酰胺偶合(例如使用PyBOP和叔胺碱)会形成2-6，其脱保护可产生2-7(例如TheodoraW Greene和Peter G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，WileyInterscience中描述的使用氢和钯碳)。
流程图2 在流程图3中适当官能化的吡喃(例如3-0，J.Med.Chem.1988，31，1052)与描述于Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，9，563中的甲醛发生烷基化产生羟甲基衍生物3-1。该化合物可以在标准条件下保护(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley-Interscience)得到3-苄氧基吡喃3-2。该化合物可以如上描述的氧化得到酸3-4。如WO01/17497所述，该吡喃在醇溶剂中通过浓氨水处理可以转化成相应的吡啶酮3-5。该化合物可以用苄基溴和K2CO3双重烷基化为3-6。用过量的合适的胺回流该酯将产生酰胺3-7。其THP-保护基团可以脱保护产生3-8(例如，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley-Interscience中描述的用THF中的HCl)。如上所述流程图2中的氧化作用和脱保护作用可以产生吡啶3-11。
流程图3 在流程图4中适当保护的吡啶甲酸如3-10用Jerry March，Advanced OrganicChemistry，第三版，John Wiley&Sons，1985，和Richard Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers Inc，1989中描述的流程图转化成相应的酯，合适的方法包括用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理或用碱和适当的有机卤化物进行烷基化。进行如前面描述的脱保护产生相应的吡啶4-2。
流程图4 在流程图5中，适当保护的吡啶甲酸如3-10可以与多种胺偶合，并在脱保护后得到所需的酰胺5-1。合适的偶合条件包括使用BOPCl，在流程图中有举例说明，以及其它于Jerry March，Advanced Organic Chemistrv，第三版，JohnWiley&Sons，1985中描述。
流程图5 流程图6举例说明了杂环衍生物如何被引入到吡啶的C-6位以获得化合物如化合物6B(Het＝杂环)，其中这些杂环可以用Alan Katritzky，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，(Pergamon Press，New York，1984)和ComprehensiveHeterocylic Chemistry II，(Pergamon Press，New York，1996)中列举的方法从包含一个功能团(FG；如，酸，酯，或腈)的起始底物6A来制备。一个说明性例子如下所示，其中酸3-10可以偶合到酰肼上，得到的中间体用脱水试剂如三氯氧磷可以环化为?二唑。所述环化产物可以前述流程图中描述的方式进行脱保护从而得到所需的化合物6-1。
流程图6 多官能团化的吡啶还可以按照流程图7中描述的方法制备，其中2-氯-3-羟基吡啶可以按照Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版，Wiley-Interscience中描述方法进行保护得到7-2(例如用苄基或MOM-基)。所述MOM基团接着可以按照J.Org.Chem.1994，59，6173-8中描述的方法直接用于邻位-锂化，生成的锂衍生物可以在固体二氧化碳上冷却以获得相应的酸7-3。该酸可以前述流程图中描述的方法与合适的胺偶合得到7-4。该物质可以继续进行脱保护得到7-5，并且7-5上游离的3-羟基可以按照J.Org.Chem.1998，63，7851中描述的方法直接用于C-6上的碘化以得到7-6。
按照Jiro Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，Wiley p.228中描述的，有机锡烷的钯催化的交叉偶合将得到一种用酸脱保护后可获得7-7的中间体。可选地，苄基通过氢解作用去除可得到7-8。
流程图7
流程图8中示意的化学反应过程显示了如何将吡啶上C-6位的酮还原为相应的醇8-1(例如用NaBH4)，并且该醇随后可以被转化为一个离去基团(例如，甲磺酸酯8-2，氯化物或溴化物，参见Richard Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers Inc，1989)。该离去基团接着用伯胺或仲胺取代生成化合物8-3。如前述流程图的脱保护作用获得8-4。
流程图8 N-取代的吡啶酮可以用流程图9所述的方法制备。其中化合物7-4可以通过氢化反应进行选择性脱保护得到9-1，该化合物接着在碱(例如，K2CO3)存在下用合适的亲电子试剂(例如，有机卤化物，甲磺酸酯，或甲苯磺酸酯)进行N-烷基化，接着进行前述流程图中的脱保护得到化合物9-2。
流程图9 流程图10描述了在吡啶的C-6位上引入一个基团的可选方法。碘化物7-5可以进行保护(例如，用所示的苄基)，接着用锡烷化烷基烯醇醚(参见Chemistry Lett.1989，1959-62)进行钯催化的交叉偶合得到中间体烯醇醚，用酸水解可得到相应的酮10-2。所述酮用流程图8中描述的相同方法转化为胺10-4。所述胺接着既可以被脱保护(例如，被氢化)得到10-6，也可以与合适的封端基团(Cap-Cl)如酰氯，磺酰氯，或氨基甲酰氯反应。这些反应是在碱(例如，三乙胺)存在下进行从而清除HCl副产物。脱保护得到10-6。
流程图10
流程图11提供了一种在吡啶环C-6位上引入杂芳基的方法，其中中间体10-1用于与有机硼烷的Suzuki钯催化的交叉偶合(在约120℃的微波中，使用Pd催化剂例如Pd/P(t-Bu)3和碱如碳酸铯)产生11-1类型的化合物(参见Buchwald等，Organic Letters 2000，21729)。这些化合物可以在AcOH中使用例如HBr进行脱保护得到11-2类型的化合物。
流程图11 流程图12描述了碘化中间体10-1与三氟碘甲烷和铜的反应，以Humber，L.等J.Med.Chem.1984，27，255中描述的类似方式，在微波条件下得到三氟甲基产物12-1。
流程图12 流程图13描述了在钯催化剂(例如，参见Jiro Tsuji，Palladium Reagents andCatalysts，Wiley，p.188)存在下通过用一氧化碳羰基化将碘化物10-1转化为相应的酸13-1的过程。酸13-1可以与胺偶合得到酰胺13-2，13-2被脱保护(例如在HOAc中使用氢化反应或HBr)得到13-3类型的化合物。接着，13-3类化合物可以与合适的亲电子试剂(例如烷基碘)和碱例如碳酸铯，进行双烷基化，用试剂如BBr3去除O-烷基后得到化合物如13-4。
流程图13 在流程图14中描述了一种N-苄基化化合物的制备方法，其中2，3-二羟基吡啶双烷基化得到14-2。O-苄基可以选择性去除，例如通过氢化反应。通过柯尔比-施米特(Kolbe-Schmitt)反应(A.S.Lindsey，H.Jeskey，Chem.Rev.1957(57)583-620，K.Raymond等J.Am.Chem.Soc.1995，117，7245-7246，K.Raymond，J.Xu.US 5624901)，3-羟基可用于在C-4位上引入羧酸酯基团。如M.Brenner和W.Huber in Helv.Chem.Acta 1953，1109所述，用甲醇和亚硫酰氯转化酸得到甲酯14-4。与纯取代苄胺反应得到14-5类化合物。
流程图14
下述实施例仅用于说明本发明及其实施。这些实施例不应被解释为对本发明范围或精神上的限制。
实施例16-乙酰基-N-(4-氟代苄基)-3，4-二羟基吡啶-2-羧酰胺步骤1[3，4-双-(芐氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲醇(Al)在0℃温度下，将mCPBA(2.0当量)分批加入到搅拌的[3，4-双(苄氧基)吡啶-2-基]甲醇(Tetrahedron 2001，57，3479)(1当量)的DCM溶液中，并将该混合物在0℃温度下搅拌1小时。移去冷却浴，反应在室温下搅拌中继续进行2小时。该反应混合物用DCM稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机物在减压条件下浓缩，并通过硅胶柱色谱法用4％MeOH/DCM洗脱进而纯化得到所需的吡啶-N-氧化物Al。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(1H，d，J＝8Hz)，7.55-7.40(5H，m)，7.38-7.23(5H，m)，6.83(1H，d，J＝8Hz)，5.21(2H，s)，5.12(2H，s)，4.78(2H，s)。
步骤24，5-双(苄氧基)-6-(羟甲基)吡啶-2-甲腈(A2)将吡啶-N-氧化物Al(1当量)的DCM溶液用TMSCN(1.5当量)处理，5分钟后加入Et2NCOCl(1.5当量)。得到的混合物在室温下继续搅拌18个小时，之后再依次加入另外的TMSCN(1当量)和Et2NCOCl(0.5当量)。该反应继续进行2小时，接着减压浓缩。用加入的1N HCl和THF吸收粗残余物。将所得混合物搅拌10分钟，然后用2N NaOH溶液中和。产物用DCM提取，并将DCM提取物干燥(Na2SO4)，然后减压浓缩得到所需的腈A2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.25(12H，m)，5.22(2H，s)，5.16(2H，s)，4.67(2H，s)。MS(ES)C21H18N2O3理论值346，实测值347(M+H+)。
步骤31-[4，5-双(苄氧基)-6-(羟甲基)吡啶-2-基]乙酮(A3)在室温下并在N2中，将MeMgBr的Et2O(5当量)溶液经10分钟滴加到搅拌的腈A2(1当量)的THF溶液中。将反应物搅拌10分钟，接着用1MHCl溶液小心地淬灭。搅拌10分钟后混合物用2N NaOH溶液中和，接着用EtOAc提取产物。合并的有机物提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩。得到的酮A3不需进一步纯化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(1H，s)，7.50-7.25(10H，m)，5.28(2H，s)，5.18(2H，s)，4.67(2H，s)，2.71(3H，s)。MS(ES)C22H21NO4理论值363，实测值364(M+H+)。
步骤46-乙酰基-3，4-双(苄氧基)吡啶-2-甲醛(A4)在-78℃温度下并在N2中，将无水DMSO(2.4当量)经10分钟滴加入到搅拌的草酰氯(1.2当量)的干燥DCM溶液中。得到的混合物接着在此温度下搅拌5分钟，经20分钟滴加上述醇A3(1当量)的DCM溶液。在-78℃下继续搅拌25分钟后，经5分钟滴加入Et3N(5.0当量)，接着该混合物搅拌10分钟，移去冷却浴后，反应升温至室温并搅拌1小时。用DCM稀释后，混合物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩。通过硅胶柱色谱法用25-40％EtOAc/石油醚洗脱而纯化残余物得到所需的酮醛A4.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.25(1H，s)，7.88(1H，s)，7.50-7.25(10H，m)，5.38(4H，s)，2.81(3H，s)。MS(ES)C22H19NO4理论值361，实测值362(M+H+)。
步骤56-乙酰基3，4-双(苄氧基)吡啶-2-羧酸(A5)依次将氨基磺酸(1.4当量)和亚氯酸钠(1.1当量)加入搅拌的醛A4(1当量)的丙酮和H2O的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌45分钟，接着在减压下去除丙酮。用DCM提取有机物，接着用盐水洗涤DCM提取物，在此阶段中加入一些EtOAc助溶。提取物干燥(Na2SO4)和减压浓缩得到所需的酸A5。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.81(1H，s)，7.53(2H，d，J＝7Hz)，7.48-7.25(8H，m)，5.41(2H，s)，5.14(2H，s)，2.59(3H，s)。MS(ES)C22H19NO5理论值377，实测值378(M+H+)。
步骤66-乙酰基-N-[(4-氟代苯基)甲基]-3，4-双-(苄氧基)-2-吡啶羧酰胺(A6)将PyBOP(1.2当量)加入到搅拌的酸A5(1当量)，4-氟苄基胺(1.2当量)和Et3N(2.5当量)的DCM溶液，然后将混合物室温下搅拌过夜。反应用DCM稀释，并依次用0.5N HCl溶液，饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，接着干燥(Na2SO4)。得到的溶液在减压下浓缩，接着通过硅胶柱色谱法用35-60％EtOAc/石油醚洗脱而纯化得到所需的酰胺A6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.77(1H，t，J＝6Hz)，7.50-7.25(12H，m)，7.02(2H，t，J＝8Hz)，5.37(2H，s)，5.31(2H，s)，4.63(2H，d，J＝6Hz)，2.81(3H，s)。MS(ES)C29H25N2O4F理论值484，实测值485(M+H+)。
步骤76-乙酰基-N-(4-氟代苄基)-3，4-二羟基吡啶-2-羧酰胺(A7)向搅拌的含有1M HCl溶液(1当量)的酰胺A6(1当量)的MeOH溶液中加入10％钯碳，接着在反应容器脱气之后，引入H2，反应在搅拌中进行2小时。通过硅藻土将催化剂滤出，将滤板用MeOH充分洗涤。减压下浓缩有机物，并将残余物用反相HPLC纯化得到所需的二羟基吡啶A7。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.03(1H，br.s)，11.12(1H，br.s)，9.65(1H，t，J＝6Hz)，7.50(1H，s)，7.42(2H，dd，J＝8.8，5.7Hz)，7.18(2H，t，J＝8.8Hz)，4.57(2H，d，J＝6Hz)，2.68(3H，s)。MS(ES)C15H13N2O4F理论值304，实测值305(M+H+)。
实施例26-{[(4-氟代苄基)氨基]羰基}-4，5-二羟基吡啶-2-羧酸步骤13-羟基-2-(羟甲基)-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-4H-吡喃-4-酮(B1)将5-羟基-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-4H-吡喃-4-酮(1当量)(J.Med.Chem.1988，31，1052)加入搅拌的NaOH(1.1当量)水溶液，在该化合物已经溶解的5分钟之后，经5分钟滴加甲醛(30％，1.12当量)水溶液。得到的反应混合物在搅拌中过夜，然后用6N HCl中和。所需的物质用DCM提取，接着DCM提取物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩得到所需的醇B1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(1H，s)，4.74-4.65(1H，m)，4.68(2H，s)，4.55(1H，d，J＝14.6Hz)，4.39(1H，d，J＝14.6Hz)，3.89-3.77(1，m)，3.60-3.48(1H，m)，1.95-1.45(6H，m)。MS(ES)C12H16O6理论值256，实测值257(M+H+)。
步骤23-(苄氧基)-2-(羟甲基)-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-4H-吡喃-4-酮(B2)将溶于DMF的吡喃B1(1当量)，苄基氯(2当量)和K2CO3(2当量)混合物在130℃温度下加热1小时，再冷却到室温。该混合物用水稀释并用EtOAc提取。EtOAc提取物用水和盐水充分洗涤，然后干燥(Na2SO4)和在减压浓缩。通过硅胶柱色谱法用40％EtOAc/石油醚洗脱而纯化粗残余物得到所需的受保护物质B2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.30(5H，m)，6.52(1H，s)，4.72(2H，s)，4.74-4.68(1H，m)，4.52(1H，d，J＝14.8Hz)，4.37-4.25(3H，m)，3.89-3.75(1，m)，3.58-3.48(1H，m)，1.95-1.50(6H，m)。
步骤33-(苄氧基)-4-氧代-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-4H-吡喃-2-甲醛(B3)在0℃温度下并在N2中，将吡啶三氧化硫复合物(5当量)加入到搅拌的醇B2(1当量)的CHCl3，无水DMSO和Et3N(6当量)溶液中。得到的混合物经4小时缓慢升温到室温。接着用DCM稀释并用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，混合物在减压下浓缩，接着通过硅胶柱色谱法用40％EtOAc/石油醚洗脱而纯化得到所需的醛B3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.88(1H，s)，7.40-7.30(5H，m)，6.62(1H，s)，5.50(2H，s)，4.74-4.68(1H，m)，4.52(1H，d，J＝15.3Hz)，4.37(1H，d，J＝15.3Hz)，3.89-3.77(1，m)，3.59-3.46(1H，m)，1.87-1.50(6H，m)。
步骤43-(苄氧基)-4-氧代-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-4H-吡喃-2-羧酸(B4)根据实施例1步骤5，将醛B3氧化成相应的酸B4。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.53-7.30(5H，m)，6.57(1H，s)，5.13(2H，s)，4.73(1H，s)，4.47(1H，d，J＝15.5Hz)，4.41(1H，d，J＝15.5Hz)，3.80-3.68(1H，m)，3.52-3.41(1H，m)，1.79-1.40(6H，m)。MS (ES)C19H20O7理论值360，实测值361(M+H+)。
步骤53-(苄氧基)-4-氧代-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-1，4-二羟基吡啶-2-羧酸(B5)将酸B4(1当量)溶解于EtOH，加入浓氨水。在室温下搅拌混合物一个星期，接着在减压下浓缩。物质B5无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.85-7.70(2H，m)，7.57-7.37(3H，m)，6.68(1H，s)，5.35(2H，s)，4.95-4.72(3H，m)，4.18-4.06(1H，m)，3.85-3.71(1H，m)，2.14-1.70(6H，m)。MS(ES)C19H21NO6理论值359，实测值358(M-H-)。
步骤6苄基3，4-双(苄氧基)-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-2-羧酸酯(B6)用DMF吸收上述B5(1当量)的粗残余物，并加入K2CO3(3当量)和苄基溴(2.2当量)。反应在室温下搅拌进行48小时，再加入另外的苄基溴(1.1当量)，反应在70℃下加热3小时。然后减压下浓缩混合物并同时与二甲苯共沸蒸馏。向残余物中加入水，用EtOAc提取所需的物质。EtOAc提取物用水和盐水洗涤，接着干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用35-40％EtOAc/石油醚洗脱而纯化粗残余物得到所需的受保护物质B6。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.27(16H，m)，5.37(2H，s)，5.26(2H，s)，5.03(2H，s)，4.86(1H，d，J＝13.9Hz)，4.73-4.65(1H，m)，4.59(1H，d，J＝13.9Hz)，3.92-3.69(1H，m)，3.59-3.44(1H，m)，1.95-1.45(6H，m)。MS(ES)C33H33NO6理论值539，实测值540(M+H+)。
步骤73，4-双(苄氧基)-N-(4-氟代苄基)-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-2-羧酰胺(B7)将上述酯B6(1当量)和4-氟代苄基胺(10当量)的混合物在110℃下加热90分钟。冷却到室温后，通过硅胶柱色谱法用60％EtOAc/石油醚洗脱而纯化混合物得到所需的酰胺B7。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-7.93(1H，m)，7.47-7.17(13H，m)，6.96(2H，t，J＝8.8Hz)，5.21(2H，s)，5.16(2H，s)，4.78(1H，d，J＝13.7Hz)，4.70-4.64(1H，m)，4.61-4.52(3H，m)，3.89-3.76(1H，m)，3.56-3.43(1H，m)，1.89-1.48(6H，m)。MS(ES)C33H33N2O5F理论值556，实测值557(M+H+)。
步骤83，4-双(苄氧基)-N-(4-氟代苄基)-6-(羟甲基)吡啶-2-羧酰胺(B8)用THF吸收酰胺B7(1当量)，再用1M HCl溶液处理。混合物在室温下搅拌1小时，随即用1M NaOH溶液中和。有机物用EtOAc提取，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩得至所需的醇B8。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.75(1H，m)，7.43-7.20(12H，m)，7.07-6.93(3H，m)，5.18(2H，s)，5.07(2H，s)，4.69(2H，s)，4.56(2H，d，J＝6Hz)。MS(ES)C28H25N2O4F理论值472，实测值473(+H+)。
步骤93，4-双(苄氧基)-N-(4-氟代苄基)-6-甲酰基吡啶-2-羧酰胺(B9)根据实施例2的步骤3，将醇B8氧化，接着通过硅胶柱色谱法将得到的残余物用45-60％EtOAc/石油醚洗脱而纯化得到所需的醛B9。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.93(1H，s)，7.88(1H，br.s)，7.77(1H，s)，7.45-7.18(12H，m)，7.04(2H，t，J＝8.8 Hz)，5.27(2H，s)，5.23(2H，s)，4.60(2H，d，J＝6Hz)。MS(ES)C28H23N2O4F理论值470，实测值471(M+H-)。
步骤104，5-双(苄氧基)-6-{[(4-氟代苄基)氨基]羰基}吡啶-2-羧酸(B10)根据实施例1的步骤5，氧化醛B9得到所需的酸B10。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.05(1H，br.s)，9.21(1H，t，J＝6Hz)，7.90(1H，s)，7.57-7.20(12H，m)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，5.39(2H，s)，5.08(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6Hz)。MS(ES)C28H23N2O5F理论值486，实测值487(M+H+)。
步骤11N-(4-氟代苄基)-6-羧基-3，4-二羟基-吡啶-2-羧酰胺(B11)将10％钯碳加入到搅拌的酸B10(1当量)的MeOH溶液中，接着将反应容器脱气之后引入H2，将反应搅拌进行1小时。用硅藻土滤出催化剂，并用MeOH充分洗涤滤板。减压下浓缩有机物，用己烷研磨残余物并过滤。真空下干燥得到的固体获得所需的二羟基吡啶B11。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.85(1H，br.s)，10.05-9.95(1H，m)，7.61(1H，s)，7.44-7.33(2H，m)，7.07(2H，t，J＝8.8Hz)，4.55(2H，d，J＝6Hz)。MS(ES)C14H11N2O5F理论值306，实测值307(M+H+)。
实施例36-{[(4-氟代苄基)氨基]-羰基}-4，5-二羟基吡啶-2-羧酸甲酯步骤14，5-双(苄氧基)-6-{[(4-氟代苄基)氨基]羰基}吡啶-2-羧酸甲酯(Cl)用MeOH吸收4，5-双(苄氧基)-6-{[(4-氟代苄基)氨基]羰基}吡啶-2-羧酸B10(1当量)(实施例2步骤10)，在5分钟内滴加三甲代甲硅烷基重氮甲烷的己烷(3当量)溶液。将得到的溶液搅拌持续一夜，接着减压下浓缩。获得的酯Cl无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-7.85(2H，m)，7.45-7.18(12H，m)，6.98(2H，t，J＝8.8Hz)，5.27(2H，s)，5.23(2H，s)，4.63(2H，d，J＝6Hz)，3.93(3H，s)。MS(ES)C29H25N2O5F理论值500，实测值501(M+H+)。
步骤26-{[(4-氟代苄基)氨基]-羰基}-4，5-二羟基吡啶-2-羧酸甲酯(C2)将10％的钯碳加入搅拌的酯Cl(1当量)的MeOH和EtOAc溶液，接着在将反应容器脱气之后引入H2，将反应在搅拌中进行1小时。用硅藻土将催化剂滤出，并用MeOH充分洗涤滤板。减压下浓缩有机物，用己烷研磨残余物并过滤。将得到的固体在真空下干燥，获得所需的二羟基吡啶C2。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.38(1H，t，J＝6Hz)，7.61(1H，s)，7.44-7.36(2H，m)，7.13(2H，t，J＝8.8Hz)，4.53(2H，d，J＝6Hz)，3.85(3H，s)。MS(ES)C15H13N2O5F理论值320，实测值321(M+H+)。
实施例4N2-(4-氟代苄基)-3，4-二羟基-N6-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2，6-二羧酰胺步骤13，4-双(苄氧基)-N2-(4-氟代苄基)-N6-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2，6-二羧酰胺(D1)用DCM吸收4，5-双(苄氧基)-6-{[(4-氟代苄基)氨基]羰基}吡啶-2-羧酸B10(1当量)(实施例2步骤10)，并加入3-氨基甲基吡啶(1.3当量)，Et3N(1.5当量)，最后加入BOPCl(1.3当量)。该反应在室温下搅拌进行3小时，随后用DCM稀释，接着用饱和NaHCO3溶液洗涤。减压下浓缩DCM层，通过柱色谱法将粗残余物在硅胶层析柱上用3％MeOH/DCM洗脱而纯化得到所需的双-酰胺D1。MS(ES)C34H29N4O4F理论值576，实测值577(M+H+)。
步骤2N2-(4-氟代苄基)-3，4-二羟基-N6-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2，6-二羧酰胺(D2)将10％钯碳加入搅拌的酰胺D1(1当量)的MeOH和EtOAc溶液，接着在将反应容器脱气之后引入H2，反应在室温下搅拌进行2.5小时。用硅藻土将催化剂滤出，并用MeOH充分洗涤滤板。减压下浓缩有机物，用己烷研磨随后的残余物并过滤。将得到的固体在真空下干燥，获得所需的二羟基吡啶D2。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.13-10.00(1H，m)，9.68-9.55(1H，m)，8.56(1H，s)，8.45-8.38(1H，m)，7，67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.59(1H，s)，7.45-7.31(3H，m)，7.13(2H，t，J＝8.8Hz)，4.62-4.48(4H，m)。MS(ES)C20H17N4O4F理论值396，实测值395(M-H-)。
实施例5N-(4-氟代苄基)-3，4-二羟基-6-(5-甲基-1，3，4-?二唑-2-基)吡啶-2-羧酰胺步骤13，4-双(苄氧基)-N-(4-氟代苄基)-6-(5-甲基-1，3，4-?二唑-2-基)吡啶-2-羧酰胺(E1)用DCM吸收4，5-双(苄氧基)-6-{[(4-氟代苄基)氨基]羰基}吡啶-2-羧酸B10(1当量)(实施例2步骤10)，然后加入乙酰肼(1.2当量)，Et3N(2.0当量)，最后加入BOPCl(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时，接着用DCM稀释，并用0.5N NaOH溶液洗涤。干燥(Na2SO4)并减压浓缩DCM层。MS(ES)C30H27N4O5F理论值542，实测值543(M+H+)。用CHCl3吸收粗残余物然后加入POCl3(7当量)。将混合物加热回流3小时，然后在60℃下放置过夜。随后用DCM稀释，再加入0.5N NaOH溶液，将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将各相分离，并用另外的DCM提取水相。混合的DCM层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用50-100％EtOAc/石油醚洗脱而纯化得到所需的?二唑E1。MS(ES)C30H25N4O4F理论值524，实测值525(M+H+)。
步骤2N-(4-氟代苄基)-3，4-二羟基-6-(5-甲基-1，3，4-?二唑-2-基)吡啶-2-羧酰胺(E2)将10％钯碳加入搅拌的?二唑El(1当量)的MeOH和EtOAc溶液，接着在将反应容器脱气之后引入H2，反应在室温下搅拌进行2小时。用硅藻土将催化剂滤出，并用MeOH充分洗涤滤板。减压下浓缩有机物，残余物用反相HPLC纯化得到所需的二羟基吡啶E2。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.94(1H，br.s)，11.44(1H，br.s)，9.49.9.40(1H，m)，7.63(1H，s)，7.46-7.37(2H，m)，7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，4.56(2H，d，J＝6Hz)，2.62(3H，s)。MS(ES)C16H13N4O4F理论值344，实测值345(M+H+)。
实施例6N-[(4-氟代苯基)甲基]-2，3-二羟基-6-(2-噻吩基)-4-吡啶羧酰胺步骤12-氯-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(F1)在0℃温度下并在N2中，经5分钟将叔丁醇钾(1.2当量)加入搅拌的2-氯吡啶-3-醇(1当量)的DMF溶液。将混合物搅拌10分钟，接着经5分钟滴加MOMCl(1.4当量)。将反应混合物搅拌过夜并逐渐升温至室温。接着减压浓缩并用二甲苯共沸蒸馏。加入H2O，然后用EtOAc提取有机物。混合的EtOAc提取物用2N NaOH和盐水洗涤，接着干燥(Na2SO4)和减压浓缩。将油状残余物在室温下放置一夜，并有固体从中结晶析出。所述固体，就是所需的吡啶F1，通过倾析除去不需要的油分离出来的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(1H，dd，J＝4.8，1.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz)，5.27(2H，s)，3.54(3H，s)。
步骤22-(苄氧基)-3-(甲氧甲氧基)吡啶(F2)在室温下在N2中，经30分钟将NaH分批加入搅拌的苯甲醇(4当量)的无水DMF溶液。完成添加后立即将混合物继续搅拌1小时，接着再加入上述氯化物F1(1当量)的DMF溶液。将混合物在90℃下加热5小时后，随即冷却到室温。减压去除溶剂的同时用二甲苯共沸蒸馏。用Et2O吸收残余物，然后依次用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)Et2O层，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用6-10％EtOAc/石油醚洗脱而纯化得到所需的吡啶F2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(1H，dd，J＝5.0，1.5Hz)，7.48(2H，d，J＝7.2Hz)，7.40-7.26(4H，m)，6.83(1H，dd，J＝7.9，5.0Hz)，5.51(2H，s)，5.26(2H，s)，3.51(3H，s)。
步骤32-(苄氧基)-3-(甲氧甲氧基)异烟酸(F3)在-78℃温度下在N2中，经5分钟将叔丁基锂的Et2O(1.4当量)溶液滴加到吡啶F2(1当量)的无水Et2O溶液中。随即产生沉淀，然后将得到的悬浮液继续搅拌20分钟。加入固体CO2，然后移去冷却浴以使反应可升温至室温。一到达室温立即将反应混合物用1M HCl淬灭，接着用EtOAc提取。合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，然后在减压下浓缩得到无需进一步纯化即可使用的粗品酸F3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝5.1Hz)，7.53-7.30(6H，m)，5.51(2H，s)，5.38(2H，s)，3.51(3H，s)。MS(ES)C15H15NO5理论值289，实测值288(M-H-)。
步骤42-(苄氧基)-N-(4-氟代苄基)-3-(甲氧甲氧基)异烟酰胺(F4)按照实施例1步骤6所述的方法将上述粗制酸F3与4-氟代苄基胺偶合，通过硅胶柱色谱法用35％EtOAc/石油醚洗脱而纯化粗残余物得到所需的酰胺F4。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.93(1H，t，J＝6.0Hz)，7.96(1H，d，J＝5.1Hz)，7.46(2H，d，J＝7.1Hz)，7.40-7.25(5H，m)，7.16(2H，t，J＝8.9Hz)，7.05(1H，d，J＝5.1Hz)，5.39(2H，s)，5.09(2H，s)，4.43(2H，d，J＝6.0Hz)，3.26(3H，s)。MS(ES)C22H21FN2O4理论值396，实测值397(M+H+)。
步骤52-(苄氧基)-N-(4-氟代苄基)-3-羟基-6-碘代异烟酰胺(F5)将溶于THF的酰胺F4(1当量)与1M HCl(5当量)的混合物在60℃搅拌2.5小时。将混合物冷却到室温，用2N NaOH溶液(5当量)对其进行淬灭。MS(ES)C20H17FN2O3理论值352，实测值353(M+H+)。向该溶液中加入K2CO3(2当量)，随后加入碘(2当量)，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。用1M HCl溶液中和反应，并用DCM进行提取。用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤混合的DCM提取物，接着进行干燥(Na2SO4)。减压浓缩后，通过硅胶柱色谱法用50％EtOAc/石油醚洗脱而纯化残余物得到所需的碘化物F5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.83(1H，s)，7.47(2H，d，J＝7.2Hz)，7.37-7.24(6H，m)，7.04(2H，t，J＝8.6Hz)，6.92-6.83(1H，m)，5.43(2H，s)，4.56(2H，d，J＝5.7Hz)。MS(ES)C20H16FIN2O3理论值477，实测值476(M-H-)。
步骤6N-[(4-氟代苯基)甲基]-2，3-二羟基-6-(2-噻吩基)-4-吡啶羧酰胺(F6)在90℃下并在N2中，将在DMF里的碘化物F5(1当量)和2-噻吩基三丁基锡烷(3当量)和Pd(PPh3)4(10mol％)的混合物加热过夜。减压下除去溶剂同时与二甲苯共沸蒸馏，通过硅胶柱色谱法用25％EtOAc/石油醚洗脱而纯化残余物并得到所需的吡啶。MS(ES)C24H19FN2O3S理论值434，实测值435(M+H+)。用THF吸收该得到的物质，并用6N HCl处理；将该混合物在60℃下加热12小时，随即在减压浓缩。将