专利名称：利福昔明粉末、制备其的方法和用于获得长效作用的含所述利福昔明的控释组合物的制作方法利福昔明粉末、制备其的方法和用于获得长效作用的含所述利福昔明的控释组合物本发明涉及利福昔明粉 末、制备其的方法、包含所述利福昔明的固体组合物及它们作为药物的应用。利福昔明(INN;参见 The Merck Index,第 XIII 版，8304，CAS 编号 80621-81-4)，IUPAC 命名(2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E) -5，6，21，23，25-五羟基-27-甲氧基-2, 4, 11, 16, 20, 22, 24, 26-八甲基 ~2,1-(桥氧十五 _ (I, 11, 13) 二稀亚氣基)苯并呋喃(4，5-e)吡啶并(1，2，-a)苯并咪唑-1，15 (2H) - 二酮，25-乙酸酯)，是一种属于利福霉素类抗生素的半合成的抗生素。更确切地说利福昔明是吡啶并-咪唑并利福霉素，在意大利专利IT 1154655中有描述，而欧洲专利EP 0161534公开了使用利福霉素0作为原料(The Merck Index,第XIII版，8301)制备利福昔明的方法。US 7，045，620、US 2008/0262220、US7, 612，199、US 2009/0130201 和 Cryst. Eng.Comm. , 2008, 101074-1081(2008)中公开了利福昔明的新形式。利福昔明(根据其固体形式、特别是结晶或无定形形式具有全身吸收的特征)，因其对例如引起以下疾病的位于胃肠道的细菌所发挥的抗菌活性而为人所知感染性肠道疾病、腹泻、肠易激综合征(IBS)、小肠细菌过度生长(SIBO)、克罗恩病(CD)、胰腺功能不全、肠炎、纤维肌痛。抗生素或抗生素(例如新霉素、甲硝唑、环丙沙星、多西环素、四环素、青霉素、氨苄西林、卡那霉素、利福霉素、万古霉素和利福昔明)的组合用于细菌性肠道感染的治疗法。在这些抗生素中优选全身吸收少的抗生素，例如，利福昔明的一些晶形。全身吸收少的抗生素的吸收通常低于标称浓度的10%，且特别为0. 05%至1%。肠器官受多种炎性病变的影响，通常称之为肠疾病，在文献中被称为“肠病”(IBD)，其中特别涉及的是IBS和⑶。IBS是一种在西方国家影响10-20%的成年人口的肠疾病。这是一种特征为慢性的症状(诸如腹痛、膨胀、鼓胀、排便急迫感或便排不尽感)复发的疾病，且其与肠活动变化有关。CD是影响各级消化道(从嘴到肛门)的慢性炎性疾病。其主要发生于小肠的最末一部分(回肠，因此称为末端回肠炎)或者结肠(因此称为结肠炎)，或者或在这两个区域(因此称为回肠结肠炎)，但有时仅发生在结肠粘膜和肛区。受侵袭的肠道在整个肠壁中显示炎症、膨胀和溃疡，经常引起狭窄和出血性溃疡，而患病区域之间的组织显得正常。严重性不同的各炎症表现期与各缓解期交替出现，其中主要症状的表现为腹泻、腹痛和体重减轻、通常伴有皲裂或直肠周瘘(perirectal fistulas)，经常需要外科治疗。虽然，概括而言，对炎性疾病的病因学仍然需要进行进一步的研究，但已经发现了一些遗传学的、炎性的、感染性的、营养的、免疫-粘膜和神经-免疫-粘膜的因素。然而，迄今有三个理论最成功慢性感染性刺激的存在、粘膜屏障缺陷和膜免疫系统对自身抗原的应答改变。肠细菌区系在肠炎性病变、特别是克罗恩病的发病机理中的作用可通过一系列确定的征兆被注意到该疾病更经常发生于高细菌浓度的区域，如JanowitZ H. D.等人在Inflamm. Bowel Dis. 1998，4，29-39中所述；排泄物排出的改道导致内窥镜检查损伤减轻，这种损伤在成管(canalization)恢复时再出现，如Rutgeerts P.等人在Lancet, 1991,338, 771-774所述；在IL-IO基因或其他基因敲除小鼠的实验模型中，如果保持“无菌”条件，则自发结肠炎不会发生，如Blumberg R. S.等人在Curr. Opin.Immunol.，1999，11 (6)，648-56中所述；与粪便物质接触会发生肠粘膜炎症，如HarperP.H.等人在Gut，1985，26 (3) ,279-84中所述；在经历了外科“治愈的”治疗法(由回结肠吻合术构成)的患者的情况中，抗生素治疗延缓了内窥镜检查的和临床的复发的发生，如Cameron J. L.等人在 Ann. Surg. , 1992, 215, 546-52 中所述；瘘或胺肿-囊(abscess-sacs)的存在进一步指出细菌对疾病发展的作用。在药物疗法中，大量使用了能减少或控制炎症的药物诸如可的松、柳氮磺吡啶(salazopirine)、美沙拉秦、免疫抑制剂、特定的化学治疗剂、抗生素和肿瘤坏死因子(TNF)作用的蛋白抑制剂或白细胞粘附的蛋白抑制剂。在炎性肠疾病的急性期的治疗中，经常必需的是更强的治疗诸如胃肠外营养法以恢复损失的蛋白质、液体和盐，及所有以上所述以允许肠休息从而促进溃疡愈合。治疗的目的是降低症状复发的频率，并降低急性发作出现时的严重性。然而，使用现有的治疗法，在约50-70%的案例中有急性发作，而在80%的患者中出现复发。抗生素大量地用于减少肠道细菌生长，并因此减少由细菌生长导致的持续的炎症 状态；减少疾病急性期的症状，例如腹泻、肠痛和鼓胀；并预防和治愈脓毒性并发症，诸如脓肿、瘘(fistulas)和中毒状态。最常使用的抗生素是全身吸收的，例如，甲硝唑(对一些寄生虫和多种厌氧菌具有活性)和环丙沙星(对细菌诸如大肠杆菌(E.Coli)和需氧肠杆菌科(aerobicenterobacteriaceae)具有活性)。已将甲硝唑以10-20mg/kg/天的剂量应用4个月，如Sunterland, L.Gut, 199132，1071-5所述，而将环丙沙星以IOOOmg/天的剂量应用6个星期，如ColombelJ. F.在 Am. J. Gastoenterol. , 1999, 94, 674-8 中所述，而 Prantera C.等人在 Am. J. Gastoenterol., 1996,91,328-32中采用上述两种抗生素的组合，其中甲硝唑以IOOOmg/天的剂量且环丙沙星以IOOOmg/天的剂量使用12周。遗憾地是这些抗生素的高的系统生物利用度是建立在它们在长期治疗中被记录的副作用的高发生率上，而这些副作用对它们的应用产生负面影响。对于用于有效治疗炎性肠疾病的基于抗生素的药物制剂而言以下的一个或多个特征是有利的肠水平活性、肠腔中细菌水平控制、对微生物的广谱作用(例如，肠的革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧的组分)、无严重副作用的长期治疗的可能性、易于施用以促进顺应性(即使有潜在的高剂量需要)。具有这些特征中的几项的抗生素是利福昔明，它的特征为对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的广谱作用，包括需氧和厌氧菌。在健康志愿者中进行的生物利用度研究显示，当口服施用时，少于1%的利福昔明被吸收，且其集中于肠腔和排泄物中。这个结论已在感染慢性肠疾病的患者中被证实(Rizzello F.等人，Eur. J. Clin. Pharmacol.(1998)54，91-93)。利福昔明的低的全身吸收减少了副作用、不良事件的发生和不希望的药理学相互作用的风险。因此，利福昔明可被认为可用于炎性慢性肠疾病的治疗中。目前，利福昔明被认批准用于治疗病原学部分或全部归咎于由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌导致的肠急性和慢性感染的病变，伴有腹泻综合征，肠内微生物菌丛发生改变的腹湾如夏季腹湾发作(summer diarrhoeic episodes),旅行者腹湾，小肠结肠炎,在胃肠外科手术中预防术前和术后的感染性并发症，以及在治疗高氨血症中作为辅助剂。目前市售的利福昔明作为片剂和胶囊、用于混悬的随时可用的制剂或作为用于治疗局部感染的软膏剂，或作为对抗眼部感染的洗眼剂。抗生素在临床实践中的应用为剂量的严格控制所指导，所述严格控制包括施用抗生素的量和施用频率两个方面。概括而言，抗生素治疗中的目标是在3-7天的时间提供从不低于治疗上的显著性阈值(therapeutically significant thresholds)的抗生素的血浆浓度。通常这些阈值建立在微生物抑制浓度(MIC)测定的基础之上，MIC表示历经18-24小时在约35° C的孵育温度完全抑制菌剂的可见生长的抗生素的最低浓度。有时是指MIC50和MIC90值，其被定义为能抑制50%和90%的微生物分离菌的最低浓度。关于与抗生素使用相关的可能的不良事件，细菌对所使用抗生素的抵抗的问题众所周知。而且在在医院环境中，抗生素的使用经常伴随抗生素抗性的频率的增加，而抗生素消耗的减少可带来对特定药物的抗药性降低，如Guillemot D.等人，Current Opinion inMicrobiology, 1999, 2:494-498 所述。选择抗生素剂量的目的是维持血浆浓度从不低于一些阈值以确保消灭病原微生物。事实上，如果血浆抗生素浓度低于能抑制细菌生长的浓度，或在没有抗生素的治疗周期的情况中，将不能保证消灭病原体，而甚至产生更显著的影响，可能有利于细菌产生对抗生素的抗性。在低于MIC的浓度时，或当抗生素不存在时，事实上细菌能够复制和适应，因而导致抗生素作用失效。对于利福昔明而言，必须注意到其是局部作用的活性剂，其在粘膜表面或在肠粘膜对胃肠道存在的病原体起作用。利福昔明的作用机制之一是改变肠道细菌病原体的致病因子。该机制在利福昔明的超-抑制浓度、但更重要地是还在亚-抑制浓度下(如比MIC值低32倍)发生。Debbia等人，J. Chemother. 20 (2)，186-94，2008总结了该致死效应主要取决于抗生素与细菌接触的时间，且显示不受抗生素浓度影响。利福昔明与细菌接触在作用机制中的关联性还受到Jiang Z. D.等人的支持(Int. J. Antimicrob. Agents 35 (3)，278-81，2010)，其显示利福昔明甚至在低于 MIC 8 倍的浓度下对于改变肠毒性大肠杆菌(Escherichia coli)分离菌的毒力依然有效,其在使利福昔明在该浓度下与病原体持续接触至少24小时的条件下进行。与之相反地是，如果接触仅保持8小时，病原体的毒力没有被消除。Jiang Z. D.报道的证据进一步证实了，在治疗其中肠道中存在的菌剂为致病原因的病变的疗法中，在小肠和大肠二者中提供利福昔明的持续存在的重要性。将利福昔明与要影响的病原体的接触时间的重要性与这些病原体集中于肠中这一事实相结合能做出以下推断能在肠中提供更持久的利福昔明的停留时间的药物可能更有效。因此，在这方面，确定利福昔明与致病细菌在肠道中接触的时间很重要。 然而，该信息很难获取。实际上，由于利福昔明在水中溶解度可忽略不计，任何体外模型都不能精确地再现复杂的肠环境。相反，人体内研究应当预见用放射性同位素标记的产品的应用，其具有使用放射性物质所隐含的制剂的相关问题。然而，关于利福昔明肠停留时间的有用的信息可以通过根据利福昔明在人体内的药物动力学(PK)特性推测而间接地获得，其中将活性成分或活性部分在生物流体(血液、血浆、血清和/或尿液)中的浓度作为时间的函数而测定。一般而言，可以指出地是必须依赖于化合物在小肠(为主要吸收位置)中的暂时的量而考虑口服施用的化合物的PK特性。化合物在小肠中的量的增加或延长的停留时间都是有利于全身吸收的因素。化合物在血液和在小肠中的同时存在不必然发生，因为化合物从肠到达血液中需要一定时间；这一时间取决于化合物的特性和个体的生理学或病理学特征二者。在健康的个体中，该时间通常约为I小时。化合物的全身浓度与该化合物在小肠中的可利用度的联系众所周知，且主要被药学技术利用。事实上，为有利于吸收，采取了措施来增加化合物在小肠中的存在。相反，为对抗全身浓度，采取措施来防碍化合物在小肠中释放，例如使用结肠释放技术。最后，口服施用的化合物的全身生物利用度还取决于能影响活性成分在肠中的释放和持久性的持续时间的药物所有的这些特性，诸如活性成分的特性、包含活性成分的药物组合物和所施用药物的形式(例如片剂、胶囊、混悬剂、耐胃液制剂或控释制剂)。此外，药物制备方法具有特别的意义。事实上，药物的溶出特性和崩解特性均可以通过制备方法调节，由此使活性成分的可利用性更高或更低。这些概念完全适用于利福昔明。因此，在某一时间测定的血浆中的利福昔明浓度一定对应于较早前时间小肠中存在的利福昔明的量。利福昔明在肠中的量与之后的血浆浓度的关联取决于利福昔明的吸收和通过小肠的时间。因此，可以说明的是在某一时间测定的利福昔明的最大血浆浓度对应于利福昔明在小肠中存在的最大量。很明显，某一时间血浆中没有利福昔明应当是有一段时间小肠不存在利福昔明的指不。Descombe J. J.等人在 Int. J. Clin. Pharmacol. Res.，14 (2)，51-56，(1994)中报道了在人口服施用400mg片剂后利福昔明的PK数据。特别是，该文献在表II中报道了大多数病例-18位受试者中有16位在施用利福昔明后4小时在血液中没有可检测出的利福昔明，且在所有病例中施用后8小时没有可检测出的量。由于在美国销售的商品名为XIFAXAN⑩的含利福昔明产品预计每8小时施用200mg片剂以治疗“旅行者腹泻”，所以由此可以推断被批准的施用方案不保证利福昔明在小肠恒定存在及因此不保证最佳的抗生素活性。结论是，任何能够释放利福昔明而使其在小肠中停留延长的时间的含利福昔明的药物组合物将被认为是对利福昔明的治疗效果的改善。因此需要能释放恒量的利福昔明的改善的组合物，从而维持该抗生素在血浆中的恒定水平达延长的时间。发明简述令人惊讶地发现含通过喷雾干燥方法获得的固体粉末形式的利福昔明与可药用赋形剂及任选地还有其它成分的组合物在患者中提供了利福昔明的控制释放和长效的抗生素作用。本发明的另一个方面是通过喷雾干燥方法获得的利福昔明粉末。所述利福昔明粉末特征为所附权利要求中定义的特定的粒度分布、孔隙率(porosity)和表面积值。本发明的另一个方面是用于制备上文定义的利福昔明的喷雾干燥方法，所述利福昔明使用结晶或无定形利福昔明或它们的混合物的溶液获得。 本发明的另一个方面是用作药物的通过喷雾干燥获得的利福昔明。 本发明的另一个方面是含通过喷雾干燥获得的利福昔明的组合物。本发明的另一个方面是用于治疗病变如炎性疾病和细菌感染的含通过喷雾干燥获得的利福昔明的组合物。本发明的另一个方面是用于预防病变如细菌感染的含通过喷雾干燥获得的利福昔明的组合物及治疗人和动物的方法。本发明的另一个方面是含其它活性成分和/或其他形式的利福昔明的组合物。附图描述图I:在V7受试者多次施用实施例3的利福昔明的200mg片剂和Normix .后血浆浓度的特性。图2:在VII受试者多次施用实施例3的利福昔明的200mg片剂和Nurmix恥,后血浆浓度的特性。图3:通过喷雾干燥方法获得的利福昔明的X-射线粉末衍射图。图4:通过喷雾干燥方法获得的利福昔明的13C-NMR谱。图5:通过喷雾干燥方法获得的利福昔明的FT-IR谱。图6:通过研磨方法获得的利福昔明的X-射线衍射图。图7:通过喷雾干燥方法获得的利福昔明的PSD曲线。图8:通过研磨方法获得的利福昔明的PSD曲线。图9:通过喷雾干燥方法获得的利福昔明的SEM显微图像。图10:通过研磨方法获得的利福昔明的SEM显微图像。发明详述本发明涉及利福昔明粉末、制备其的方法、包含所述利福昔明的药物组合物或药物制剂，及这些组合物和/或制剂在治疗肠疾病、例如炎性肠疾病、旅行者腹泻、IBS、SIB0、CD、高氨血症疗法、肝性脑病、溃疡性结肠炎、肠炎、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、结肠炎、憩室病、纤维肌痛、系统性红斑狼疮和/或隐窝炎中的应用。利福昔明是以下式表示的化合物


本发明描述了利福昔明粉末和制备其的方法。本发明还涉及固体形式的药物组合物，其包含所述利福昔明、可药用赋形剂和任选的其它成分。本发明的组合物适于口服施用，且特征为产生利福昔明的控制释放，由此在患者中获得长效作用。