专利名称：利福昔明固体分散体的制作方法抗生素利福昔明最初在意大利专利No. 1154655中公开。Marchi等人的相关美国专利No. 4341785公开了具有抗菌效用的咪唑-利福霉素衍生物，以及制备该化合物的相关方法。US No. 4341 785专利还公开了抗菌药物组合物和用它抗菌治疗胃肠道(GIT)疾病的 方法。利福昔明是与利福霉素相关的基本上不可吸收、非全身性、半合成的抗生素。其抗菌谱包括大多数革兰氏阳性和革兰氏阴性菌、以及包括需氧菌和厌氧菌两者。在某些国家，利福昔明被批准用于治疗其病因部分或全部归因于革兰氏阳性及革兰氏阴性菌所致的急、慢性肠道感染疾病，以腹泻综合征、改变的肠道微生物菌群、夏季腹泻样发作、旅行者腹泻和小肠结肠炎、胃肠道手术中感染并发症的手术前和手术后预防以及高氨血症治疗作为辅助。目前利福昔明以商品名“Xifaxan ”作为用于旅行者腹泻的200mg的片剂销售。利福昔明治疗这些感染的优点是双重的(I)点靶向的抗生素递送；(2)与其他治疗相比耐受性提闻。利福昔明实际上不溶于水，亦实质上不在胃肠道(GIT)中溶解。利福昔明的相对不溶性也导致其可以忽略的全身吸收。在口服时小于0. 5%的药物被吸收进入血流。已知利福昔明能有效治疗局限于肠道的感染，而其适用于治疗由侵袭性生物体引起的全身性感染却是未知的。通过增加利福昔明的溶解性，可显著降低剂量，从而增加患者的依从性。有必要开发增加其溶解性并改善胃肠利用度的利福昔明剂型。Ghagare等人的WO 2010067072公开了一种增加利福昔明溶解性从而提闻利福昔明在体内的生物利用度的利福昔明复合物。我们制备了利福昔明固体分散体，其意外地增加了利福昔明的溶解性以及胃肠利用度。
本发明的目的是提供利福昔明固体分散体。该利福昔明固体分散体包含利福昔明和药学上可接受的载体。在另一个实施方式中，相对于等量的利福昔明，利福昔明固体分散体增加了利福昔明的溶解性。另一个实施方式涉及利福昔明固体分散体，其中利福昔明的溶解性增加超过30%。在另一个实施方式中，相对于等量的利福昔明，利福昔明固体分散体提高了利福昔明的胃肠利用度。另一个实施方式涉及利福昔明固体分散体，其中相对于等量的利福昔明，固体分散体中利福昔明的溶解性增加，而同时相对于等量的利福昔明，其保持等同的渗透率。在另一个实施方式中，利福昔明固体分散体提高了利福昔明的溶解性和胃肠利用度。另一个实施方式涉及制备利福昔明固体分散体的方法。另一个实施方式涉及包含利福昔明固体分散体的药物组合物。另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的药物组合物，与可商购片剂中的等剂量利福昔明相比或与简单溶液(如水或生理盐水溶液)中 的等剂量利福昔明相比，口服摄入时其提供更高的利福昔明溶解性和改善的胃肠道(GIT)利用度。另一个实施方式涉及治疗和/或预防微生物感染的方法，包括将治疗有效量的利福昔明固体分散体给予需要的患者。另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的药物组合物，其以足以为患者提供有益效果的剂量、频率和持续时间以各种频率或每天一次给予发生旅行者腹泻、肝性脑病、传染性腹泻、憩室病，结肠前手术抗菌预防、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、艰难梭菌相关腹泻、小肠细菌过度生长、旅行者腹泻预防、痢疾、陷窝炎(pouchitis)、消化性溃疡病、手术预防和胃消化不良的患者。又另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的药物组合物，其与第二药物活性剂联合给药。另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的改进释放的药物组合物，其与第二药物活性剂联合给药。发明详述本发明涉及包含利福昔明和药学上可接受的载体的利福昔明固体分散体，其提高了利福昔明的溶解性和胃肠利用度；以及涉及制备这种固体分散体的方法。本发明还涉及包含含有治疗有效量利福昔明的固体分散体的药物组合物，其增加了利福昔明的溶解性并改善胃肠利用度。增加药物溶解性的技术包括化学修饰如前药或成盐；物理修饰如固体分散体、纳米晶体和纳米颗粒、共晶及加载于多孔结构结构上；改变溶剂组成如PH调节、助溶剂和润湿剂；载体系统如环糊精、包合配合物、脂质体、聚合物胶束、乳液、微乳液和两亲性聚合物、表面活性剂分散体、通过胶体磨或喷射磨的微粉化等等。因为其简单、经济及有利性，固体分散技术常被证明是提高难溶性活性药物成分的溶出率的最常用技术。固体分散体的优点是由于分散在亲水性载体中而增加润湿性；降低药物粒径且因此增加两相固体分散体的表面积；降低结晶度或产生无定形体系。固体分散体可以存在于单相如置换或间隙晶体溶液或无定形溶液中；或者它可以是两相系统如低共熔物、结晶药物无定形载体或无定形药物和无定形载体分散体。固体溶液是当两种化合物在其分子水平上彼此分散时而得到的单相。形成固体分散体的各种方法包括传统熔融冷却法、热相挤出法(hotstageextrusion)、熔体聚块法(melt agglomeration)、meltrex 法、共沉淀法、溶剂蒸发法如真空干燥、热板干燥、低温下缓慢蒸发、旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、旋转干燥和超临界流体干燥。定义作为本发明所用的术语，除非另有说明，“利福昔明”是指利福昔明碱、其药学上可接受的盐、多晶型、溶剂合物、水合物、对映异构体。“治疗有效量”是指活性剂的量，所述量停止或减轻所治疗病症的进展，或完全或部分地治愈所述病症或起到缓解作用。本领域技术人员可通过常规实验容易地确定所述量而无需过度劳动。术语“固体分散体”是指一种或多种组分(例如，活性物质如利福昔明)在增加润湿性和/或溶解性的惰性固体或半固体载体中的精细分散的分布；它还包括半固体分散 体。所述活性物质可以以分子分散形式存在(即作为固体溶液)，以微细晶体分散形式存在，以玻璃样无定形相存在或作为精细无定形粉末分散。低共融混合物，即活性物质和载体的晶体结构也包含在“固体分散体”的定义中。“溶解性”是指利福昔明在水性介质如水、缓冲液、模拟胃肠液、胃肠液等中的溶解性。本发明使用的术语“制剂”或“组合物”是指包含利福昔明和其他成分如赋形剂、稳定剂、分散剂、表面活性剂等的物质组成。“药学上可接受的”是指由非生物学上不可接受的或非其他方面不可接受的物质组成的载体。“给予”、“施用”是指将药用化合物提供给需要的患者。施用“频率”是指当采取重复剂量时，多久给予药物一次；例如，药物可以每日给予一次。“持续时间”是指给予重复剂量的整个时间段。“改进的释放”是指药物递送系统在规定的时间段内，以预定的速度、局部地或全身地释放药物。换句话说，改进的释放不是立即释放。改进的释放可以与长效释放、程序化释放、定时释放、延长释放、持续释放、控制释放、延迟释放、脉冲释放及其他这种剂型互换使用。利福昔明固体分散体包含利福昔明和药学上可接受的载体。其进一步包含表面活性剂、乳化剂、稳定剂等。将被除去的溶剂用于制备固体分散体。利福昔明和药学上可接受的载体可以各种不同比例存在。载体和溶剂的选择取决于利福昔明的化学性质。最相关的选择标准为载体的可混溶性，以及固体分散体制备过程和其储存期间的良好稳定性。用于制备利福昔明固体分散体的药学上可接受的载体包括但不限于尿素、糖、有机酸、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、聚甲基丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯、纤维素衍生物、自乳化载体、泊洛沙姆、山箭酸甘油酯(Compritol)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)(单甘油酯的聚乙二醇衍生物，即聚乙二醇化单甘油酯)、维生素E如生育酚、生育三烯酚类；羟基硬脂酸的聚乙烯或聚氧乙烯酯如solutol HS、聚氧甘油酯如labrafil、gelucire 44/14、Iabrasol、聚乙氧基化蓖麻油如cremophore或其任意组合。溶剂包括但不限于水、偶极非质子溶剂、聚乙二醇、聚乙二醇醚、单或二甘油酯的聚乙二醇衍生物、缓冲液、水溶性有机溶剂、有机溶剂或其任意组合。表面活性剂包括但不限于聚氧甘油酯如labrafil、gelucire 44/14、Labrasol ；聚乙氧基化蓖麻油如Cremophore RH40、Cremophore ELP、聚山梨酸酯80HP或维生素E TPGS等，或其任意组合。油包括但不限于中链甘油三酯、蓖麻油、中链单甘油酯、中链二甘油酯、可食用植物油如花生油、棉籽油或大豆油，或其任意组合。或者，油可以不是甘油酯；例如所述油可以 是烃油或硅油等，或其任意组合。乳化剂包括但不限于脂质和磷脂如卵磷脂。卵磷脂可以是高磷脂酰胆碱含量的卵磷脂、低磷脂酰胆碱含量的卵磷脂等，或其任意组合。稳定剂包括但不限于抗氧化剂、碱化剂、pH调节剂、防结晶物质，或其任意组合。利福昔明固体分散体包含固体分散体总重量的约0. I重量％至90重量％的利福昔明。治疗剂量根据体重和病状的敏感度而变化；每日剂量最高达2400mg，以单次剂量给药或分成2次或3次或更多次剂量给药。组分实施例 ___
__I_ 2 丨3 丨4 丨5 丨6 丨7 丨8 —
利福昔明__600 g IOOg IOOg 600 g 600 g 600 g 600 g IOOg
聚维酮__600 g 200 g 300g____350 g 400 g__
共聚维酮______500 g____
泊洛沙姆___IOOg_______
聚乙二醇_____20_g____3 OQg
aTPGS____ 400 g_____
Tween 80_______50 g___
Span 20________45 g__
醇类___适量适量_____适量适量
水________适量__上述实施例按照以下方法制备。实施例I :熔融法制备固体分散体过程I.所有组分通过合适筛子过筛；2.熔融称出量的聚维酮；3.搅拌下将利福昔明加入上述聚维酮的熔融部分中；
4.室温下冷却物料，然后研磨并通过期望的筛子。实施例2 :溶剂蒸发技术制备固体分散体过程I.所有组分通过合适筛子过筛；2.搅拌下将利福昔明、聚维酮和泊洛沙姆溶于醇中；3.蒸发上述混合物；4.破碎上述混合物，然后研磨并通过期望的筛子。
实施例3 :溶剂蒸发技术制备固体分散体过程I.所有组分通过合适筛子过筛；2.搅拌下将利福昔明和聚维酮溶于醇中；3.蒸发上述混合物；4.破碎上述混合物，然后研磨并通过期望的筛子。实施例4 :通过采用水溶性聚合物的热熔体挤出技术制备固体分散体过程I.所有组分通过合适筛子过筛；2.均匀混合所有过筛的材料；3.将上述混合物加入热熔体挤出机中并收集挤出物；4.研磨上述挤出物并通过期望的筛子。实施例5 :通过采用水溶性聚合物和增塑剂的热熔体挤出技术制备固体分散体过程I.所有组分通过合适筛子过筛；2.均匀混合所有过筛的材料；3.将上述混合物加入热熔体挤出机中并收集挤出物；4.研磨上述挤出物并通过期望的筛子。实施例6 :通过采用水溶性聚合物和表面活性剂的热熔体挤出技术制备固体分散体过程I.所有组分通过合适筛子过筛；2.均匀混合所有过筛的材料；3.将上述混合物加入热熔体挤出机中并收集挤出物；4.研磨上述挤出物并通过期望的筛子。实施例7 :采用共沉淀技术制备固体分散体过程I.所有组分通过合适筛子过筛；2.搅拌下将称出量的利福昔明、聚维酮和Span 20溶于醇中；3.搅拌下将水加入上述溶液以形成沉淀；4.干燥沉淀，研磨并通过期望的筛子。实施例8 :采用溶剂蒸发技术制备固体分散体过程
I.所有组分通过合适筛子过筛；2.搅拌下将称出量的利福昔明和聚乙二醇溶于醇中；3.用旋转蒸发仪蒸发上述混合物；4.破碎上述混合物，然后研磨并通过期望的筛子。与可商购片剂或剂型中的等剂量利福昔明相比较，或与简单溶液(如水或生理盐水溶液或模拟胃肠液或缓冲液)中的等剂量利福昔明相比较，口服摄入的利福昔明固体分散体提供更高的利福昔明溶解性并改善胃肠道(GIT)利用度。溶解性的增加大于30%。另一个实施方式涉及旨在提高难溶性药物的溶解的各种筛选和分析方法及制剂。这些分析方法包括溶解研究、饱和溶解性研究、润湿性研究、渗透性研究、X射线衍射研究 坐寸O溶解性研究表明，纯的利福昔明在pH 6. 8的Tris磷酸盐缓冲液中和纯水中的溶解度分别是0. 0 lmg/mL和小于10 y g/mL,而采用利福昔明、泊洛沙姆188和聚维酮(1:1: 2)制备的固体分散体在pH 6. 8的Tris磷酸盐缓冲液中和纯水中的溶解度分别是0. 23mg/mL和0. 38mg/mL。同样,采用利福昔明和聚维酮(I : 3)制备的固体分散体在pH 6. 8的Tris磷酸盐缓冲液中和纯水中的溶解度分别是0. 35mg/mL和0. 38mg/mL。因此，利福昔明固体分散体的溶解性的增加导致胃肠利用度的提高，而通过细胞渗透性研究证明全身吸收没有增加。用MDCK细胞(Mardin Darby犬肾细胞)进行的利福昔明和利福昔明固体分散体的渗透性研究将最终浓度为IOii摩尔的利福昔明和利福昔明固体分散体置于培养有MDCK细胞的transwell板的顶侧。每个样品用于三个孔。在37°C下将板在振摇的水浴中放置2小时。在0和180分钟时从顶侧取20 u I和从基底外侧取100 u I进行样品处理。荧光黄用作标志物来观察细胞单层的完整性。Propronalol用作渗透性标志物。发现通过荧光黄校正的MDCK细胞的完整性是适合的。甚至在2小时后顶侧相对面积仍然为100%。Transwell的基底外侧没有发现可检测量的利福昔明，从而反映出没有明显的渗透性(因为基底值是0，我们不能通过方程计算Papp)。因为利福昔明是局部作用的抗生素，利福昔明的固体分散体及含有固体分散体的组合物是有利的；因此可以实现较高的肠内水平。此外，可以降低通常用于治疗各种病原性疾病的利福昔明剂量，因为利福昔明对各种生物体的最低抑制浓度(体外)比粪便中利福昔明的浓度低很多。健康志愿者口服给予400mg 14C-利福昔明后，大约97%的剂量在粪便中回收(几乎完全为未改变药物)，且0. 32%在尿液中回收。最低抑制浓度(MIC)定义为完全抑制可见生长(细微的、肉眼可见的浑浊或单个菌落忽略不计)的利福昔明最低浓度。表I :利福昔明对选择的肠病原体的MIC90


包含利福昔明和药学上可接受的载体的利福昔明固体分散体。包含所述利福昔明固体分散体的药物组合物。