专利名称：包含锶盐、维生素d和环糊精的药物组合物的制作方法锶盐在治疗中的用途已经被描述，特别是在专利说明书EP 0 415 850、EP 0 813 869、EP 1 534 305 和 EP 1 845 082 中。包含锶盐和维生素D的组合物已经在专利申请WO 2004/098618中以通用方式描 述。包含雷尼酸锶(strontium ranelate)和维生素D的药物组合物已经在专利申请 CN 1823764 中描述。
本申请人已经发现将维生素D与环糊精络合同时改善组合物中维生素D的稳定性 和含量均一性。维生素D应当理解为胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、钙化二醇 (calcidiol) 05-羟基维生素D3)或钙化三醇(calcitriol) (1，25-二羟基维生素D3)。本发明组合物中优选使用的维生素D是维生素D3。在本发明组合物中可以使用的环糊精中，可以提及但不表示任何限制的是取代或 未取代形式的α-环糊精、β-环糊精和Y-环糊精。在取代的环糊精中，可以更特别地提及的是被一个或多个甲基、羟基丙基或磺基 丁基醚基团取代的α-环糊精、β-环糊精和Y-环糊精。优选的环糊精是取代的β -环糊精。在取代的β -环糊精中，可以更特别地提及的是HPB⑶(羟基丙基-β -环糊精)、 SBECD (磺基丁基醚β-环糊精)以及甲基化的或部分甲基化的β-环糊精，例如DIMEB (七 (2,6- 二 -0-甲基)-β -环糊精)、RAMEB (随机甲基化的β -环糊精)或TRIMEB (七(2，3， 6-三-0-甲基)-β_环糊精)。在锶盐中，可以更特别地提及的是雷尼酸锶、丙二酸锶、乙酸锶、L-抗坏血酸锶、天 冬氨酸锶、硼酸锶、樟脑酸锶、碳酸锶、酮戊二酸锶、柠檬酸锶、乙磺酸锶、甲酸锶、富马酸锶、 葡糖酸锶、谷氨酸锶、磷酸氢锶、乳酸锶、L-乳酸锶、L-苹果酸锶、马来酸锶、甲磺酸锶、硝酸 锶、草酸锶、磷酸锶、丙磺酸锶、琥珀酸锶、硫酸锶、酒石酸锶以及它们的水合物。在本发明的药物组合物中，可以更特别地提及的是适合口服的那些，并且特别是 吞服的片剂和锭剂、咀嚼的片剂、泡腾片剂、分散片剂、舌下片剂、胶囊剂和小药囊的颗粒。除了锶盐、维生素D和环糊精之外，本发明的药物组合物包含一种或多种赋形剂 或载体，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂。可以提及以下赋形剂或载体的实例作为稀释剂乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素，作为润滑剂二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐和钙盐、聚乙二醇，作为粘合剂硅酸铝和镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯 烷酮、麦芽糖糊精合剂，作为崩解剂海藻酸及其钠盐、泡腾混合物、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，作为甜味剂阿司帕坦、乙酰舒泛、三氯蔗糖(sucralose)。药物组合物中锶盐的百分数优选为40%至99. 9%重量之间，包括端值。药物组合物中锶盐的量优选为200mg至2g之间，包括端值。药物组合物中维生素D3的量优选为5μ g(200IU)至175 μ g(7000IU)之间，包括 端值。药物组合物中环糊精的量优选为200 μ g至140mg之间、更优选为2mg至70mg之间，包括端值。维生素D的量与环糊精的量之间的重量比优选为1/40至1/800之间，包括端值。本发明还涉及本发明药物组合物在治疗骨疾病、更特别的是骨质减少和骨质疏松 以及在治疗关节病中的用途。胆钙化醇25 μ gRAMEB19.975mg
阿司帕坦20mg
麦芽糖糊精合剂400mg
甘露醇948mg
实施例3 包含600mg丙二酸锶和500IU维生:
实施例3A
无水丙二酸锶600mg
胆钙化醇12. 5μ g
RAMEB487. 5μ g
微晶纤维素87mg
聚维酮24mg
无水胶体二氧化硅5mg
硬脂酸镁5mg
实施例3B
无水丙二酸锶600mg胆钙化醇12.5ygRAMEB9. 9875mg微晶纤维素87mg聚维酮无水胶体二氧化硅5mg硬脂酸镁5mg实施例3的片剂的制备对于约5000片片剂将3000g丙二酸锶与170g微晶纤维素小心混合。将混合物筛分，然后加入120g聚 维酮和纯化水(q. s. P.以获得均勻的颗粒-约375g)。将颗粒筛分，在40°C下干燥2. 5至 3小时，然后再次筛分。将25g无水胶体二氧化硅和微晶纤维素小心混合并且筛分，然后加入至先前 制备的颗粒和实施例1的络合物中(当需要制备实施例3A的片剂时，为2. 5g的络合物IA ； 当需要制备实施例3B的片剂时，为50g的络合物1C)。将300g产生的混合物加入至25g筛分的硬脂酸镁中，然后当获得均勻的混合物 时，加入剩余的混合物。将最终的混合物压制。实施例4 包含798mg酸锶和500IU维生素D3的片剂实施例4A无水乙酸锶79&iig胆钙化醇12.5ygRAMEB487. 5 μ g微晶纤维素116mg聚维酮3ang无水胶体二氧化硅6. 66mg硬脂酸镁6. 66mg实施例4B无水乙酸锶79&iig胆钙化醇12. 5ygRAMEB9. 9875mg微晶纤维素116mg聚维酮3ang无水胶体二氧化硅6. 66mg硬脂酸镁6. 66mg实施例4的片剂的制备对于约5000片片剂将3990g乙酸锶与227g微晶纤维素小心混合。将混合物筛分，然后加入160g聚 维酮和纯化水(q. s. p.以获得均勻的颗粒-约500g)。将颗粒筛分，在40°C下干燥2. 5至3小时，然后再次筛分。将33. 无水胶体二氧化硅和353g微晶纤维素小心混合并且筛分，然后加入至先 前制备的颗粒和实施例1的络合物中(当需要制备实施例4A的片剂时，为2. 5g的络合物 IA ；当需要制备实施例4B的片剂时，为50g的络合物1C)。将400g产生的混合物加入至33. 筛分的硬脂酸镁中，然后当获得均勻的混合物 时，加入剩余的混合物。将最终的混合物压制。实施例5 包含790mg琥珀酸锶和500IU维生素D3的片剂实施例5A无水琥珀酸锶胆钙化醇RAMEB微晶纤维素聚维酮无水胶体二氧化硅硬脂酸镁实施例5B无水琥珀酸锶胆钙化醇RAMEB微晶纤维素聚维酮无水胶体二氧化硅硬脂酸镁实施例5的片剂的制备对于约5000片片剂将3950g琥珀酸锶与224g微晶纤维素小心混合。将混合物筛分，然后加入158g聚 维酮和纯化水(q. s. p.以获得均勻的颗粒-约500g)。将颗粒筛分，在40°C下干燥2. 5至 3小时，然后再次筛分。将3 无水胶体二氧化硅和348g微晶纤维素小心混合并且筛分，然后加入至先前 制备的颗粒和实施例1的络合物中(当需要制备实施例5A的片剂时，为2. 5g的络合物IA ； 当需要制备实施例5B的片剂时，为50g的络合物1C)。将400g产生的混合物加入至33g筛分的硬脂酸镁中，然后当获得均勻的混合物 时，加入剩余的混合物。将最终的混合物压制。实施例6 包含900mg酮戊二酸锶和500IU维生素D3的片剂实施例6A无水酮戊二酸锶900mg胆钙化醇12. 5yg
RAMEB 487. 5μ g 微晶纤维素 130. 5mg 聚维酮 36mg 无水胶体二氧化硅 7. 5mg 硬脂酸镁 7. 5mg
实施例6B
无水酮戊二酸锶 12. 5μ g
胆钙化醇 9.9875mg RAMEB 7. 5mg微晶纤维素 900mg 聚维酮 130. 5mg 无水胶体二氧化硅 7. 5mg硬脂酸镁 7. 5mg 实施例6的片剂的制备对于约5000片片剂将4500g酮戊二酸锶与255g微晶纤维素小心混合。将混合物筛分，然后加入180g 聚维酮和纯化水(q. s. P.以获得均勻的颗粒-约560g)。将颗粒筛分，在40°C下干燥2. 5 至3小时，然后再次筛分。将37. 5g无水胶体二氧化硅和397g微晶纤维素小心混合并且筛分，然后加入至先 前制备的颗粒和实施例1的络合物中(当需要制备实施例6A的片剂时，为2. 5g的络合物 IA ；当需要制备实施例6B的片剂时，为50g的络合物1C)。将525g产生的混合物加入至37. 5g筛分的硬脂酸镁中，然后当获得均勻的混合物 时，加入剩余的混合物。将最终的混合物压制。实施例7 实施例IB的维生素D3+RAMEB络合物的稳定性测试了实施例IB的维生素D3+RAMEB络合物在40°C /75% RH下的稳定性，并且比 较了以下的稳定性1)纯的维生素D3,幻粉末形式的维生素D3的浓缩物(DSM)。研究在密封的安瓿玻璃的药丸(pill)容器中进行(抗生素类型的塞子，氯化丁基 橡胶，灰色，D13-天然铝皇冠盖D20mm，撕开盖)。


本发明涉及包含锶盐、维生素D和环糊精的药物组合物，以及其在治疗骨疾病和关节病中的用途。