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专利名称
更年期综合征的激素治疗中悬浮液形式的、具有持续释放的低剂量和超低剂量肠胃外药...制作方法
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发明者
约翰·克劳德·萨瓦尔维勒伯夫, 胡安·安杰利斯乌里韦
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公开日
2012年9月5日
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申请日期
2010年12月14日
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优先权日
2009年12月15日
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申请人
泰克斯菲尔可变动资本股份公司
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文档编号
A61P5/34GK102655867SQ201080056619
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关键字
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权利要求
1.ー种肠胃外药物制剂,所述肠胃外药物制剂为悬浮液形式,具有持续释放,包含用于雌性哺乳动物的激素替代的低剂量和超低剂量的悬浮的雌ニ醇和孕酮颗粒,所述制剂是由雌ニ醇颗粒、孕酮颗粒、表面活性剤、等渗剂、增粘剂和ー种或多种防腐剂形成的可注射悬浮液的形式2.根据权利要求I所述的肠胃外药物制剂,其中所述雌ニ醇颗粒具有I和100微米之间的尺寸3.根据权利要求I所述的肠胃外药物制剂,其中所述孕酮颗粒具有I和100微米之间的尺寸4.根据权利要求I所述的肠胃外药物制剂,其中所获得的产品是悬浮液5.根据权利要求I至4所述的肠胃外药物制剂,其中所述产品以肠胃外药物形式施用6.根据权利要求5所述的肠胃外药物制剂,其中所述肠胃外药物形式是肌肉内药物形式7.根据权利要求5所述的肠胃外药物制剂,其中所述肠胃外药物形式是皮下药物形式8.根据权利要求5所述的肠胃外药物制剂,其中所述肠胃外药物形式是皮内药物形式9.根据权利要求I所述的肠胃外药物制剂,其中所述表面活性剂选自由聚山梨酯20、聚山梨酯80、琥珀酸ニ辛酯磺酸钠和聚氧こ烯树脂油组成的组10.根据权利要求I所述的肠胃外药物制剂,其中所述等渗剂选自由氯化钠、乳糖、海藻糖、甘露醇、甘油和蔗糖组成的组11.根据权利要求I所述的肠胃外药物制剂,其中所述防腐剂选自由羟苯甲酸甲酷、羟苯甲酸丙酷、酚、こ基汞硫代水杨酸钠、间甲酚、氯代丁醇、苯扎氯铵、苄醇和2-苯氧基こ醇组成的组12.根据权利要求I所述的肠胃外药物制剂,其中所述增粘剂选自由羧甲基纤维素钠、聚こニ醇300、聚こニ醇400、聚こニ醇3350组成的组13.根据权利要求12所述的肠胃外药物制剂,其中所述可注射形式的pH在4和7之间14.根据权利要求I所述的肠胃外药物制剂,其中对于超低剂量,所述剂量为0.25至0. 50mg之间的雌ニ醇和15. Omg的孕酮15.根据权利要求I所述的肠胃外药物制剂,其特征在于所述低剂量在0.5mg的雌ニ醇和75mg的孕酮和I. Omg的雌ニ醇和20mg的孕酮之间
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技术领域
用于更年期综合征期间的激素治疗的治疗性用途的持续释放的悬浮液形式的低剂量和超低剂量肠胃外药物制剂现有技术更年期综合征或绝经是标志着女性生育期结束的生理事件,其普遍发生在到达其中年的所有女性在全球范围内(男性和女性),在1990年这代表全球人口的10%(不发达国家中5-8 %而エ业化国家中接近15 *%) (Hill, K. 1996. The demography ofmenopause. Maturitas.第 23 卷,第 2 期113-127)在 1990 和 2000 年之间,每年约 2450万女性经历绝经,仅在中国;每年接近500万女性经历绝经到2020年,这个量将翻倍,那些女性的一半在亚洲在欧洲和美国到达绝经期的年龄的中值是50岁(Ginsberg,J. 1991. What determines the age at the menopause Br. Med. J.第 302 卷,第 6788期1288-1289),而在印度和菲律宾,在中值年龄为44岁时到达绝经期(Goodman,M. J.,等人.1985. Menarche, pregnancy, birth spacing and menopause among the Agta womenforagers of Cagayan province, Luzon, the Philippines. Ann. Hum. Biol.第 12 卷,弟 2期169-177 ;Sharma, V. K. , &Saxena, M. S. 1987. Climacteric symptoms A study in theIndian context. Maturitas.第3卷,第I期11-20),与土耳其、以色列和亚洲大部分、墨西哥、尼日利亚和加纳一样(Khwak, K. T. 1992, Epidemiology of the menopause, Br. Med.Bull.第48卷249-261),在阿拉伯联合酋长国是48岁(Rizk, D. E.,等人.1998. The ageand symptomatology oi natural menopause among United Arab Emirates women.Maturitas第29卷,第3期197-202)绝经被定义为由于卵巢卵泡功能的丧失引起的月经的永久性停止,有许多与其相关的不同频率和严重程度的症状,其中有血管舒缩症状、潮热、盗汗、阴道干湿、心情差、易怒(irritability)、焦虑、抑郁、失眠、头痛、泌尿功能失调、关节痛和疲劳(Ringa, V. 2000. Menopause and treatments. Quality of life research.第9卷695-707)绝经期对应于由于丧失卵巣活性而发生的最后一次月经周期并当已经过 12 个月的闭经期时被确定(Malacara, J. M. 2003. Menopausia Nuevas evidencias,nuevos enigmas. Rev. Endocrinol y Nutr. Abr. -Jun.第 11 卷第 2 其月6ト72)尽管在某些哺乳动物例如獅子或狒狒中,卵巣功能減退,绝经仅发生于人类(Packer,C.,等人.1998.Reproductive cessation in female animals. Nature.弟 392 卷807-811)在治疗与更年期有关的复合症状和不适中,已使用激素替代,然而这种治疗与某些形式的癌症的出现有关(Zdrate A. , & Hernandez Valencia, M. 2002. Terapia dereemplazo hormonal en mujeres menopdusicas tratadas por cancer mamario. Rev Med.IMSS 第 40 卷,第 5 其月369-371 ;Coppola, Francisco,等人.2004. La terapia hormonalen la post-menopausia y las promesas mcumpliaas. Rev Med. Uruguay.果 20 巷,果 2期130-135 ;Schairer, C.,等人.2000, Menopausal estrogen ad estrogen-progestinreplacement therapy and breast cancer risk. JAMA.第 283 卷,第 4 期485-491),而其他治疗已被证实效力低得多用于期望目的的有效化合物或制剂的目标是实现雌ニ醇(在子宮中具有有效作用的分子,使子宮继续执行其功能,然而,该分子导致患子宮癌的风险增加)与子宫保护因子例如孕酮(然而,其好像増加患乳腺癌的可能性)的平衡,由于这个原因,我们想到了在替代治疗中使用低剂量和超低剂量低剂量和超低剂量雌激素在目前的医学文献中,这种表述覆盖了包含在更年期或绝经后期间的经ロ服或经皮肤的替代激素治疗中通常使用的量的一半或更少的由雌激素制备的、天然的或合成的任何产品,而超低剂量等效于标准剂量的四分之一,也就是说,对于低剂量为I. Omg的雌ニ醇和20. Omg的孕酮,且对于超低剂量为0. 25至0. 50mg之间的雌ニ醇和 15. Omg 的孕丽(Velasco-Murillo V. 2006. Estrogenos a dosis bajasyestrogenos ae sintesis ■(, Opciones para e丄 remplazo hormonal en elclimaterio Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2007 ;第 45 卷,第 4 期381-387. Carranza Lira, S. 2008.Dosis baja ae terapia hormonal aurante el climaterio. Ginecol. Obstet. Mex.果卷,第5期267-274)对于两种类型的激素,本发明中提出的用于每月肌肉内施用的Img的 雌ニ醇和20mg的孕酮或0. 5mg的雌ニ醇和15mg的孕酮的激素剂量符合用于更年期期间的激素替代治疗中的低剂量标准用低剂量雌激素治疗的好处通过下表I中的结果来认识表I.标准剂量和低剂量雌激素的功效和副作用 标准剂量低剂量 功效血管舒缩障碍的抑制_ 80至90%__60至70% _最大功效的时间4周8至12周 J1月道萎缩的缓解_有利效果_有利效果_ 骨矿物质密度増加_有利效果_有利效果_副作用___ _不规则出血的发生_ 23%_ 12%_点状出血(spotting)或片状出血(licking)的发44%22%生.与单ー雌激素有关的子宫内膜增生的发生_[27.3% _[_3.2% _(Velasco-Murillo V. 2006. Op. Cit.)存在处理和纠正这个问题的多种选择,例如,美国专利3733407公开了用于减轻或预防绝经症状的激素替代法的方法,缺点是毎日给药引起患者中断治疗美国专利4425339公开了减轻绝经症状的治疗方法在100天的时间内以四阶段顺序施用雌激素和孕酮,缺点是诱使放弃治疗美国专利4900734公开了用于其ロ服施用的包含雌ニ醇和孕酮的药物化合物,雌ニ醇包含在含有在一个胶囊中施用的微粉化孕酮悬浮液的给药溶液中美国专利4945103公开了通过对患月经前期综合征的女性施用褪黑素和孕激素的治疗方法,缺点是其必须每天施用,这诱使放弃治疗美国专利5514382公开了包含维生素a-、0-胡萝卜素、烟酸、核黄素、泛酸、吡哆醇、生物素、氨基苯甲酸、肌醇、碘、铁、镁、锰、钥、硒、锌和生物类黄酮的每日摄取的矿物质和维生素补充物以减轻绝经的症状,其必须每天施用,缺点是诱使放弃治疗本发明的目的是提供用于具有子宮的女性的激素治疗的治疗性用途的缓和与更年期综合征有关的复合症状和不适的有效的药物化合物或制剂本发明的另一目的是提供在治疗复合症状期间用于具有子宮的女性的激素性用途并缓解与更年期综合征有关的不适的有效的药物化合物或制剂本发明的另一目的是提供用于具 有子宮的女性的更年期综合征的激素治疗的有效的药物制剂,具有提供治疗顺从性的剂型,例如,就经皮肤施用来讲为每月施用本发明的另一目的是在治疗与更年期综合征有关的复合症状和不适中以低剂量提供用于具有子宮的女性的激素治疗的有效的药物制剂以使出现副作用例如乳腺癌的风险最小本发明的另一目的是以超低剂量提供用于待治疗与更年期综合征有关的复合症状和不适的具有子宮的女性的激素治疗的有效的药物制剂以使不良效果例如乳腺癌的风险最小本发明的其他目的是提供可肠胃外施用,也就是说以肌肉内或皮下方式施用的药物化合物或制剂附图简沭图I是对六个月期间内每月的潮热的评价的图图2是对六个月的分析期间的潮热(重度潮热)演变的相对图图3是有关六个月的分析期间的潮热(中度潮热)演变的图发明详述本发明由可以以悬浮液肌肉内施用的、持续释放的、肠胃外药物化合物或制剂组成,所述肠胃外药物化合物或制剂具有低剂量和超低剂量的用于雌性哺乳动物的激素替代的悬浮雌ニ醇颗粒和孕酮该制剂包含5至100微米区间的雌ニ醇颗粒、5至100微米的孕酮颗粒、表面活性剤、等渗剂、增粘剂和ー种或多种防腐剤选择能够改变表面张カ的任何表面活性剂以润湿雌ニ醇和孕酮的疏水性颗粒仅选择具有提供与细胞相同的等渗性的能力的等渗剂仅选择能够改变介质的粘度以使颗粒能够悬浮和重悬的增粘剂仅选择能够抑制微生物生长的防腐剤仅选择在生理条件下平衡化合物的pH的pH调节剂可注射药物化合物且该药物化合物根据可能是每月的剂量以持续的方式释放ー个月通过使用微粒例如根据美国专利2005/0025827制备的那些微粒获得了该化合物,然而,在此种情况下,这是通过可注射化合物的毎月治疗,其中雌ニ醇和稳定的孕酮的尺寸是由此获得的从5至100微米以下,以说明的方式,但不局限于以下内容,我们提供了集中于制备所述产品的一系列的实施例,提供了获得用于所述制剂的雌ニ醇和孕酮颗粒的方式以及获得可注射制剂的方式制备雌ニ醇和孕酮颗粒的实施例获得雌ニ醇颗粒熔化雌ニ醇并通过在165和190 V之间的温度下凝固(freeze),在雾化器(atomizer)中离心将其雾化在同一设备中,在-20至-5°C之间的温度下冷冻所形成的微滴根据美国专利申请US 2005/0025827中所述的方法将所获得的固体颗粒结晶,获得该有效成分的稳定形式此后,根据其尺寸通过超声波滤筛对所获得的固体颗粒分类,认为具有I和100微米之间的尺寸的那些颗粒是合适的用环氧こ烷对从前述步骤获得的颗粒灭菌获得孕酮颗粒熔化孕酮并在130和170°C之间的温度下凝固,在雾化器中离心将孕酮雾化在同ー设备中,在60至_20°C的温度下冷冻所形成的微滴根据其尺寸通过超声波滤筛对所获得的固体颗粒分类,认为具有I和100微米之间的尺寸的那些颗粒是合适的此后,在50和105°C之间的温度下在烤箱中将目的颗粒结晶,获得该有效成分的稳定形式用环氧こ烷对从前述步骤获得的颗粒灭菌为了获得最终产品,如在以下实施例中说明的,将这些稳定的雌ニ醇和孕酮颗粒与表面活性剤、等渗剂和防腐剂以优选的方式混合所用的组分可能是
专利名称:更年期综合征的激素治疗中悬浮液形式的、具有持续释放的低剂量和超低剂量肠胃外药 ...的制作方法肠胃外药物制剂或组合物,其为悬浮液形式,具有持续释放,包含用于雌性哺乳动物的激素替代的低剂量和超低剂量的雌二醇和孕酮的悬浮颗粒;制剂由包含雌二醇颗粒、孕酮颗粒、表面活性剂、等渗剂、增稠剂和一种或多种防腐剂的可注射悬浮液组成,其中为了该可注射悬浮液以肠胃外、肌肉内、皮下或皮内药物形式施用,雌二醇是具有1和100微米之间的尺寸的颗粒且孕酮是具有1和100微米之间的尺寸的颗粒。