专利名称：用于治疗代谢紊乱和肥胖症的胰高血糖素拮抗剂-gip激动剂偶联物和组合物的制作方法用于治疗代谢紊乱和肥胖症的胰高血糖素拮抗剂-GIP激动剂偶联物和组合物通过引用以电子方式提交的材料并入通过引用整体并入同时随附提交并标识如下的计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表(构成序列表1-5，如本文所述):2010年I月27日创建的名称为“31135-45097 ST25.txt”的一份723，000字节的ACII (文本)文件。葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)和胰高血糖素样肽-I (GLP-I)是调节进食后分泌的胰岛素的量的肠降血糖素(Kim和Egan，Pharm Rev60 :470-512 (2008))。特别地，GIP对胰岛素分泌发挥葡萄糖依赖的刺激效应，从而确保胰岛素介导的葡萄糖到组织内的迅速摄取，并且GLP-I刺激胰岛素合成和分泌、胰高血糖素分泌的抑制和食物摄取的抑制。虽 然已制备并测试了两种肠降血糖素的激动剂肽类似物，但是GLP-I激动剂一直是治疗代谢疾病(例如2型糖尿病)的研究与开发的中心焦点。这并不令人惊讶，因为在2型糖尿病中，GIP不再调节葡萄糖依赖的胰岛素分泌，而甚至在2型糖尿病患者体内GLP-I仍保持促膜岛素活性。同样，一些团体 McLean 等，Am J Physiol Endocrinol Metab 296(6)E1746-1755(2007年电子出版物)的研究已指出GIP拮抗剂和非GIP拮抗剂治疗糖尿病的用途。当血糖水平开始下降时，由胰腺生成胰高血糖素并且该激素与其受体结合发出肝脏分解糖原并释放葡萄糖的信号。胰高血糖素的作用引起血糖水平升高到正常水平。因为胰高血糖素发挥对抗肠降血糖素的作用，所以制备并测试了许多胰高血糖素拮抗剂对代谢疾病，包括2型糖尿病的治疗。发明概要本文提供了可用于治疗疾病，例如代谢紊乱(例如，糖尿病、肥胖症)的肽组合。所述肽组合包含在GIP受体上表现出激动剂活性的GIP激动剂肽和在胰高血糖素受体上表现出拮抗剂或抑制活性的胰高血糖素拮抗剂肽。在特定方面，GIP激动剂肽在GIP受体上表现出至少0.1% (例如，至少O. 5%、至少O. 75%、至少I %、至少5%、至少10% )的天然GIP活性，并且胰高血糖素拮抗剂肽在胰高血糖素受体上表现出对胰高血糖素达到的最大反应的至少60%抑制。在特定方面，胰高血糖素拮抗剂肽的胰高血糖素受体上的IC50为GIP激动剂肽的GIP受体上的EC50的(高出或低于)约10倍以内。在示例性实施方案中，GIP激动剂肽和胰高血糖素拮抗剂肽中的任一者或两者另外在GLP-I受体上表现出激动剂活性。在一些实施方案中，肽组合作为组合物，例如药物组合物提供。在一些方面，组合物包含与胰高血糖素拮抗剂肽混合的GIP激动剂肽并且两种肽并未相互连接。在一些实施方案中，肽组合作为偶联物提供，其中GIP激动剂肽通过共价或非共价键(或两种类型的键的混合)与胰高血糖素拮抗剂肽连接。在某些实施方案中，GIP激动剂肽通过肽键与胰高血糖素拮抗剂肽共价连接。在一些方面，偶联物为包含GIP激动剂肽和胰高血糖素拮抗剂肽的单一多肽链(例如，融合肽)。在特定方面，可重组生成融合肽。在替代性方面，GIP激动剂肽通过GIP激动剂肽和/或胰高血糖素拮抗剂肽的一个或多个氨基酸的一个或多个侧链官能团与胰高血糖素拮抗剂肽连接。在一些方面，偶联物为包含相互连接的GIP激动剂肽和胰高血糖素拮抗剂肽的异源二聚体(或多聚体)。在特定方面，例如以上任一方面，GIP激动剂肽通过连接子，例如双功能连接子与胰高血糖素拮抗剂肽连接。在一些方面，双功能连接子为亲水性聚合物，例如聚乙二醇。在某些特定方面，双功能连接子将GIP激动剂肽和胰高血糖素拮抗剂肽之一的Cys残基连接到另一个肽的Lys。在本公开的某些实施方案中，Cys和Lys的每一个均位于肽的C端或肽的C端区内。在一些实施方案中，肽组合作为试剂盒提供。在一些方面，GIP激动剂肽与胰高血糖素拮抗剂肽包装在一起。在替代性方面，GIP激动剂肽与胰高血糖素拮抗剂肽分开包装。在一些方面中试剂盒包含施用GIP激动剂肽和胰高血糖素拮抗剂肽的说明书。在一些方面，试剂盒包含联合施用GIP激动剂肽和胰高血糖素拮抗剂肽的说明书。因此本公开提供了组合物(例如，药物组合物)、偶联物(例如，融合肽、异源二聚体)和试剂盒，其中每一者均包含GIP激动剂肽和胰高血糖素拮抗剂肽。本文进一步提供了施用此类组合物、偶联物和试剂盒的方法。例如，本公开提供了治疗患者代谢疾病(例 如，糖尿病、肥胖症)的方法，所述方法包括按治疗患者代谢疾病有效的量向患者施用本文所述组合物或偶联物的任一种。本文进一步涵盖了其它疾病的治疗。附图简述图I为施用单独的媒介物(闭合直立三角形)、10nmol/kg的GLP-IE 16激动剂(闭合倒三角形)或35nmol/kg的GLP-IE 16激动剂(开口正方形)、lOnmol/kg的三激动剂肽(triagonist)MT-170(开口倒三角形)或35nmol/kg的三激动剂肽MT-I7O (闭合菱形)或10nmol/kg的GLP-1/GIP协同激动剂肽MT-178 (灰色倒三角形)或35nmol/kg的GLP-1/GIP协同激动剂肽MT-178(灰色正方形)后，随着时间(天数)变化的小鼠体重％变化图。图2为施用单独的媒介物(黑色柱)、10nmol/kg的GLP-1E 16激动剂(白色柱)或35nmol/kg的GLP-1E 16激动剂(灰色柱)、10nmol/kg的三激动剂肽MT-170 (划水平线的柱)或35nmol/kg的三激动剂肽MT-170 (划垂直线的柱)或lOnmol/kg的GLP-1/GIP协同激动剂肽MT-178 (从右向左划对角线的柱)或35nmol/kg的GLP-1/GIP协同激动剂肽MT-178(从左向右划对角线的柱)后第7天小鼠体内血糖水平(mg/dL)的变化图。图3表示在对按1、3或10nmol/kg/周(在时间点_60时)注射了媒介物对照、GLP-I激动剂肽对照、含有内酰胺(环状)的聚乙二醇化GIP活化胰高血糖素类似物(“mt-178”)或缺乏内酰胺(直链)的聚乙二醇化GIP活化胰高血糖素类似物(“mt_274”)的小鼠注射葡萄糖(在时间点O时施用)前后，随时间变化的血糖水平(mg/dL)的图表。该图的数据将4只小鼠的数据排除在外，因为这些小鼠表现出攻击行为和大量的体重减轻。图4表示在对按1、3或10nmol/kg/周(葡萄糖注射前24h)注射了媒介物对照、GLP-I激动剂肽对照、mt-178或mt-274的小鼠注射葡萄糖(在时间点O时施用)前后，随时间变化的血糖水平(mg/dL)的图表。该图的数据将4只小鼠的数据排除在外，因为这些小鼠表现出攻击行为和大量的体重减轻。图5表示按1、3或10nmol/kg/周注射媒介物对照、GLP-I激动剂肽对照、mt-178或mt-274，0或7天后，血糖水平(mg/dL)的图表。该图的数据将4只小鼠的数据排除在外，因为这些小鼠表现出攻击行为和大量的体重减轻。图6表示按1、3或10nmol/kg/周注射媒介物对照、GLP-I激动剂肽对照、mt-178或mt-274，0、l、3、5和7天后，小鼠体重的变化百分比的图表。该图的数据将4只小鼠的数据排除在外，因为这些小鼠表现出攻击行为和大量的体重减轻。图7表示按10或35nmol/kg/周注射媒介物对照、GLP-I激动剂肽对照、mt-178,mt-178(TE)、mt-274或mt-274(TE)，0或7天后小鼠的血糖水平(mg/dL)的图表。“TE”指示与位置40处的Cys连接的PEG基团。图8表示按10或35nmol/kg/周注射媒介物对照、GLP-I激动剂肽对照、mt-178,mt-178 (TE)、mt-274或mt-274 (TE)，7天后小鼠的血糖(mg/dL)变化的图表。“TE”指示与位置40处的Cys连接的PEG基团。图9表示按10或35nmol/kg/周注射媒介物对照、GLP-I激动剂肽对照、mt-178, mt-178 (TE)、mt-274或mt-274 (TE)，O、I、3、5、7和10天后小鼠的体重变化百分比的图表。“TE”指示与位置40处的Cys连接的PEG基团。图10表示按10或35nmol/kg/周注射媒介物对照、GLP-1激动剂肽对照、mt_178、mt-178 (TE)、mt-274或mt-274(TE)，7天后小鼠的体重变化百分比的图表。“TE”指示与位置40处的Cys连接的PEG基团。图11表示按25或125nmol/kg,QD注射媒介物对照、利拉鲁肽(Iiraglutide)(酰基化GLP-I类似物)、C14脂肪酰基化未聚乙二醇化的直链肽(“mt-260”)、C16脂肪酰基化未聚乙二醇化的直链肽(“mt-261”)或C18脂肪酰基化未聚乙二醇化的直链肽(“mt_262”)，O和7天后小鼠血糖水平(mg/dL)变化的图表。图12表示按25或125nmol/kg注射媒介物对照、利拉鲁肽、mt-260, mt-261或mt-262，O、I、3、5和7天后小鼠体重的变化百分比的图表。图13表示按25或125nmol/kg注射媒介物对照、利拉鲁肽、mt-260, mt-261或mt-262, 7天后小鼠体重的变化百分比的图表。图14表示首次注射媒介物对照、利拉鲁肽(30nmol/kg/天)、mt_261 (O. 3、1、3、10或30nmol/kg/天)，0、1、3、5和7天后小鼠体重(g)的变化百分比的图表。图15表示首次注射媒介物对照、利拉鲁肽(30nmol/kg/天)、mt_261 (O. 3、1、3、10或30nmol/kg/天)，7天后小鼠脂肪量的图表。图16表示首次注射媒介物对照、利拉鲁肽(30nmol/kg/天)、mt_261 (O. 3、1、3、10或30nmol/kg/天)，0和7天后小鼠血糖水平(mg/dL)的图表。图17表示按O中指出的剂量(nmol/kg/天)注射了 mt_263、艾塞那肽-4(Exendin-4)或媒介物对照的小鼠随时间的体重(变化％ )的线图。图18表示按O中指出的剂量(nmol/kg/天)注射了 mt_263、艾塞那肽_4或媒介物对照的小鼠的体重总变化(％ )(第7天的测量值与第O天相比较)的柱状图。图19表示按O中指出的剂量(nmol/kg/天)注射了 mt_263、艾塞那肽_4或媒介物对照的小鼠的血糖水平(mg/dL)变化(第7天的测量值与第O天相比较)的柱状图。图20表示首次注射媒介物对照、利拉鲁肽、mt-277、mt-278或mt-279，0、l、3、5和7天后小鼠体重％变化的图表。图21表示首次注射媒介物对照、利拉鲁肽、mt-277、mt-278或mt-279，O和7天后小鼠血糖水平(mg/dL)的图表。图22表示施用mt-331、mt-311或媒介物对照7天后测量的小鼠体重的总变化(% )的图表。O中指出了剂量(nmol/kg)。图23表示施用mt-331、mt-311或媒介物对照7天后测量的小鼠的总食物摄取量(g)的图表。O中指出了剂量(nmol/kg)。图24表示施用mt-331、mt-311或媒介物对照7天后测量的小鼠血糖水平的总变化的图表。O中指出了剂量(nmol/kg)。图25表示按O中所示指定剂量(nmol/kg)施用mt-331、mt_353或媒介物对照7天后测量的小鼠体重的总变化的图表。图26表示按O中所示指定剂量(nmol/kg)施用mt-331、mt_353或媒介物对照7天后测量的小鼠的总食物摄取量(g)的图表。 图27表示按O中所示指定剂量(nmol/kg)施用mt-331、mt_353或媒介物对照7天后测量的小鼠血糖水平(mg/dL)的变化的图表。图28表示首次施用mt-277、mt-278、mt-279或媒介物对照7天后测量的小鼠体重的总变化)的图表。图29表示首次施用mt-261、mt-309或媒介物对照6天后测量的小鼠体重的总变化)的图表。图30表示首次施用mt-261、mt-309或媒介物对照6天后测量的小鼠血糖水平(mg/dL)的图表。每对相同图案的柱的第一条柱为第O天测量的血糖水平而每对的第二条柱为第6天的水平。图31表示对注射了媒介物对照或如本文进一步描述的mt-261的小鼠首次施用mt-261，6天后测量的体重总变化)(与施用第一天测量的体重相比较)的柱状图。图32表示通过从第7天的体重减去第O天的体重计算的注射了不同酰基化肽(MT-261、MT-367、MT-270和MT-369)的小鼠的体重总变化(％ )的图表。图33表示通过从第7天的血糖水平减去第O天的血糖水平计算的注射了不同酰基化肽(MT-261、MT-367、MT-270和MT-369)的小鼠的血糖水平总变化的图表。图34表示通过从第7天的体重减去第O天的体重计算的注射了 MT-367、MT_369、MT-368、MT-384、MT-385或MT-364的小鼠的体重总变化(％ )的图表。图35表示通过从第7天的血糖水平减去第O天的血糖水平计算的注射了 MT-367、MT-369、MT-368、MT-384、MT-385或MT-364的小鼠的血糖水平总变化的图表。图36表示注射了艾塞那肽_4样肽或MT-263、MT-280、MT-356或MT-357或媒介物对照的小鼠随时间(天数)变化的体重变化)的图表。图37表示在研究第O天和第7天测量的注射了艾塞那肽_4样肽或MT-263、MT-280、MT-356或MT-357或媒介物对照的小鼠的血糖水平(ml/dL)的图表。图38表示仅注射了媒介物(每天I次或每3天I次)或MT-263 (每天I次、每2天I次或每3天I次)的小鼠的体重％变化的图表。图39表示在研究第I和6天测量的仅注射了媒介物(每天I次或每3天I次)或MT-263(每天I次、每2天I次或每3天I次)的小鼠的血糖水平的图表。图40表示施用本文进一步描述的酰基化或聚乙二醇化化合物后观察到的小鼠体重的总变化的图表。图41表示施用本文进一步描述的酰基化或聚乙二醇化化合物后观察到的小鼠血糖的变化的图表。图42表示施用本文进一步描述的MT-261或MT-278后观察到的小鼠体重的总变化的图表。图43表示施用本文进一步描述的MT-261或MT-278后观察到的小鼠血糖的变化的图表。发明详述如本文所使用的术语“约”指比规定的值或值的范围大或小10%，但是并非旨在将任何值或值的范围仅指定为该广泛定义。术语“约”后的每个值或值的范围也旨在涵盖规定绝对值或值的范围的实施方案。如本文所使用，术语“药学上可接受的载体”包括任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如油/水或水/油乳液)和各种类型的湿润剂。该术语还涵盖·美国联邦政府管理机构批准或美国药典中列出用于动物(包括人)的任何试剂。如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”指保持母体化合物的生物活性并且在生物学或其它方面并非不合需要的化合物的盐。本文公开的许多化合物能够依靠氨基和/或羟基或与之相似的基团的存在而形成酸式和/或碱式盐。可由无机和有机碱制备药学上可接受的碱加成盐。仅举例而言，源自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺盐。可由无机和有机酸制备药学上可接受的酸加成盐。源自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。源自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。如本文所使用，术语“治疗”包括预防特定病症或病状，或减轻特定病症或病状相关的症状和/或防止或消除所述症状。例如，如本文所使用，术语“治疗糖尿病”通常指朝正常水平改变血糖水平并且可包括根据给定情况升高或降低血糖水平。如本文所使用的胰高血糖素肽的“有效”量或“治疗有效量”指提供预期效果的肽的无毒但足够的量。例如一种期望效果是对低血糖的预防或治疗，例如，通过血糖水平的升高测量。本公开的胰高血糖素肽的替代性期望效果将包括治疗高血糖(例如，通过接近正常的血糖水平变化测量)，或诱导体重减轻/预防体重增长(例如，通过体重减轻测量)，或预防或减少体重增加，或标准化体脂分布。“有效”量将根据个体的年龄和身体状况、施用模式等在受试者之间有所不同。因此，并非总能指定精确的“有效量”。然而，可由本领域的普通技术人员使用常规实验确定任何个案中的适宜“有效”量。术语“胃肠外”指不通过消化道，但通过一些其它途径，例如皮下、肌肉内、脊柱内或静脉内。如本文所使用的术语“分离”指已经离开其自然环境。在一些实施方案中，通过重组法制备类似物并从宿主细胞中分离类似物。如本文所使用的术语“纯化”涉及以基本上不含通常与分子或化合物在天然或自然环境中相关的污染物的形式分离分子或化合物并且指由于和原组合物的其它组分分离纯度已经提高。本文使用术语“纯化多肽”描述已经与其它化合物，包括但不限于核酸分子、脂质和碳水化合物分离的多肽。如本文所使用，术语“肽”涵盖2个或更多个氨基酸且通常少于50个氨基酸的序列，其中所述氨基酸为天然存在或编码的或非天然存在或非编码的氨基酸。非天然存在氨基酸指并非体内天然存在，但是可掺入结合到本文所述肽结构中的氨基酸。如本文所使用的“非编码”指并非以下20种氨基酸任一种的L-异构体的氨基酸Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、lie、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gin、Arg、Ser、Thr、VaK Trp、Tyr0如本文所使用，术语“多肽”和“蛋白质”是可交换使用来指氨基酸聚合物的术语，而与聚合物的长度无关。通常，多肽和蛋白质的聚合物长度大于“肽”的聚合物长度。在一些情况下，蛋白质包含一条以上彼此共价或非共价连接的多肽链。如本文所使用，术语“肽组合”涵盖包含GIP激动剂肽和胰高血糖素拮抗剂肽的组合物、偶联物或试剂盒。GIP激动剂肽和胰高血糖素拮抗剂肽可分开或混在一起，或可共价或非共价连接。当肽共价或非共价连接时，肽组合称为“偶联物”。 在整篇申请中，通过数字对特定氨基酸位置的所有提及(例如，位置28)是指天然胰高血糖素(SEQ ID NO 1)中的该位置处或其任何类似物中相应氨基酸位置处的氨基酸。例如，本文对“位置28”的提及是指其中SEQ ID NO: I的第一个氨基酸已经缺失的胰高血糖素类似物的相应位置27。类似地，本文对“位置28”的提及指已经在SEQ ID N0:1的N端前添加了一个氨基酸的胰高血糖素类似物的相应位置29。如本文所使用的“氨基酸修饰”指(i)SEQ ID NO 1的氨基酸被不同氨基酸(天然存在或编码的或非编码或非天然存在的氨基酸)取代或置换，(ii)向SEQ ID N0:1添加氨基酸(天然存在或编码的或非编码或非天然存在的氨基酸)取代或置换，或(iii)SEQ IDNO 1缺失一个或多个氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸取代或置换为保守性氨基酸取代，例如位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28或29中的一处或多处的氨基酸的保守型取代。如本文所使用，术语“保守性氨基酸取代”是一个氨基酸被另一个具有相似性质(例如，尺寸、电荷、疏水性、亲水性和/或芳香性)的氨基酸置换，并且包括在以下5个基团中的一个中交换I.小脂肪族、非极性或弱极性残基Ala、Ser、Thr、Pro、Gly ;II.极性、带负电的残基及其酰胺和酯Asp、Asn、Glu、Gin、磺基丙氨酸和同型磺基丙氨酸；III.极性、带正电的残基His、Arg、Lys、鸟氨酸(Orn)；IV.大脂肪族非极性残基Met、Leu、Ile、Val、Cys、正亮氨酸(Nle)、同型半胱氨酸V.大芳香族残基Phe、Tyr、Trp、乙酰基苯丙氨酸。在一些实施方案中，氨基酸取代并非保守性氨基酸取代，例如，为非保守性氨基酸取代。如本文所使用，术语“带电氨基酸”指包含在生理pH下于水溶液中带负电(即，去质子化)或带正电(即，质子化)的侧链的氨基酸。例如，带负电的氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、磺基丙氨酸、同型磺基丙氨酸和同型谷氨酸，而带正电的氨基酸包括谷氨酰胺、赖氨酸和组氨酸。带电氨基酸包括20种编码氨基酸以及非典型或非天然存在的或非编码的氨基酸中的带电氨基酸。如本文所使用，术语“酸性氨基酸”指包含第二酸性部分(除氨基酸的α羧酸外)，包括(例如)侧链羧酸或磺酸基团的氨基酸。如本文所使用，“半胱氨酸的磺酸衍生物”指具有以下一般结构的化合物
1.一种肽组合，其包含在GIP受体上表现出至少O. 1%天然GIP活性的GIP激动剂肽和在膜闻血糖素受:体上表现出对膜闻血糖素达到的最大反应的至少60 %抑制的膜闻血糖素拮抗剂肽。
2.根据权利要求I所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽和所述胰高血糖素拮抗剂肽为组合物的组分。
3.根据权利要求2所述的肽组合，其中所述组合物为进一步包含药学上可接受的载体的药物组合物。
4.根据权利要求I所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽和所述胰高血糖素拮抗剂肽为试剂盒的组分。
5.根据权利要求4所述的肽组合，其中所述试剂盒进一步包含使用所述GIP肽和胰高血糖素拮抗剂肽治疗哺乳动物的说明书。
6.根据权利要求4或5所述的肽组合，其中在所述试剂盒中所述GIP激动剂肽与所述胰高血糖素拮抗剂肽分开包装。
7.根据权利要求4或5所述的肽组合，其中在所述试剂盒中所述GIP激动剂肽与所述膜闻血糖素措抗剂妝一起包装。
8.根据权利要求I所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽与所述胰高血糖素拮抗剂肽连接形成偶联物。
9.根据权利要求8所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽与所述胰高血糖素拮抗剂肽共价连接。
10.根据权利要求9所述的肽组合，其中所述偶联物为包含所述GIP激动剂肽和所述胰高血糖素拮抗剂肽的融合肽。
11.根据权利要求9所述的肽组合，其中所述偶联物为包含与所述胰高血糖素拮抗剂肽连接的所述GIP激动剂肽的异源二聚体。
12.根据权利要求11所述的肽组合，其中所述异源二聚体包含连接与所述胰高血糖素拮抗剂肽连接的所述GIP激动剂肽的连接子。
13.根据权利要求12所述的肽组合，其中所述连接子为双功能连接子。
14.根据权利要求13所述的肽组合，其中所述双功能连接子包括聚乙二醇。
15.根据权利要求13或14所述的肽组合，其中所述双功能连接子的一端与所述GIP激动剂肽和胰高血糖素拮抗剂肽之一的Lys连接，并且所述双功能连接子的另一端与另一个肽的Cys连接。
16.根据权利要求15所述的肽组合，其中所述Lys位于所述GIP激动剂肽的C端。
17.根据权利要求15或16所述的肽组合，其中所述Cys位于所述胰高血糖素拮抗剂肽的C端或位置24处。
18.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽在所述GIP受体上表现出至少10%的天然GIP活性。
19.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽在胰高血糖素受体上表现出不超过I %的天然胰高血糖素活性。
20.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽在胰高血糖素受体上表现出对胰高血糖素达到的最大反应的至少80%抑制。
21.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽的GIP受体上的EC50在所述胰高血糖素拮抗剂肽的胰高血糖素受体上的IC50的约500倍以内。
22.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中(i)所述GIP激动剂肽激活所述GLP-I受体；(ii)其中所述胰高血糖素拮抗剂肽激活所述GLP-I受体；或(iii) (i)和(ii)两者。
23.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为具有多达15个氨基酸修饰的天然人GIP (SEQ ID NO2)的类似物。
24.根据权利要求23所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含天然人GIP(SEQ IDNO: 2)的氨基酸3-28。
25.根据权利要求24所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含天然人GIP的氨基酸3-28的N端的α -氨基异丁酸(AIB)。
26.根据权利要求25所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含AIB的N端的小脂肪族氨基酸。
27.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中(i)所述GIP激动剂肽为具有多达15个氨基酸修饰的天然人胰高血糖素(SEQ IDNO=I)的类似物；(ii)所述胰高血糖素拮抗剂肽为具有多达15个氨基酸修饰的天然人胰高血糖素(SEQ ID NO :1)的类似物；或(iii)⑴和(ii)两者。
28.根据权利要求27所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为包含以下的天然人胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物 (a)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰， (b)选自以下的修饰 (i)位置i和i+4处氨基酸的侧链之间或位置j和j+3处氨基酸的侧链之间的内酰胺桥，其中i为12、13、16、17、20或24，并且其中j为17，和 (ii)所述类似物的位置16、20、21和24处的I、2、3个或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代， (c)1-10个另外的氨基酸修饰，和 (d)任选地，C端酰胺。
29.根据权利要求28所述的肽组合，其中位置I处的所述氨基酸修饰为用缺乏咪唑侧链的氨基酸取代His。
30.根据权利要求29所述的肽组合，其中所述缺乏咪唑侧链的氨基酸为大芳香族氨基酸。
31.根据权利要求30所述的肽组合，其中所述大芳香族氨基酸为Tyr。
32.根据权利要求30所述的肽组合，其中所述缺乏咪唑侧链的氨基酸为小脂肪族氨基酸。
33.根据权利要求32所述的肽组合，其中所述小脂肪族氨基酸为Ala。
34.根据权利要求28-33中任一项所述的肽组合，其中所述内酰胺桥在位置16和20处的氨基酸之间，其中位置16和20处的氨基酸中的一个被Glu取代，并且位置16和20处的氨基酸中的另一个被Lys取代。
35.根据权利要求28-34中任一项所述的肽组合，其中所述α，α- 二取代氨基酸为AIB。
36.根据权利要求28-35中任一项所述的肽组合，其中位置16或位置20处的氨基酸被α，α-二取代氨基酸取代。
37.根据权利要求36所述的肽组合，其中位置20处的氨基酸为AIB并且位置16处的氨基酸被带正电的氨基酸取代。
38.根据权利要求37所述的肽组合，其中所述带正电的氨基酸为式IV的氨基酸
39.根据权利要求38所述的肽组合，其中式IV的氨基酸为同型Lys、Lys,Orn或2，4-二氨基丁酸(Dab)。
40.根据权利要求27至39中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置27、28和29中的I个、2个或所有位置处的氨基酸修饰。
41.根据权利要求40所述的肽组合，其中 (a)所述GIP激动剂肽的位置27处的Met被大脂肪族氨基酸，任选Leu所取代， (b)所述GIP激动剂肽的位置28处的Asn被小脂肪族氨基酸，任选Ala所取代， (c)所述GIP激动剂肽的位置29处的Thr被小脂肪族氨基酸，任选Gly所取代，或 (d)(a)、(b)和(C)中的2个或全部的组合。
42.根据权利要求41所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置27处的Leu、位置28处的Ala和位置29处的Gly或Thr。
43.根据权利要求27-42中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置28或29处氨基酸C端的1-21个氨基酸的延伸。
44.根据权利要求43所述的肽组合，其中所述延伸包含SEQIDNO :3或4的氨基酸序列。
45.根据权利要求43或44所述的肽组合，其中所述延伸的1-6个氨基酸为带正电的氨基酸。
46.根据权利要求45所述的肽组合，其中所述1-6个带正电的氨基酸包含Arg或式IV的氨基酸
47.根据权利要求46所述的肽组合,其中式IV的氨基酸为同型Lys、d_Lys、Lys、Orn或 Dab。
48.根据权利要求27-47中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含含有与酰基或烷基共价连接的侧链的氨基酸，所述酰基或烷基并非天然存在的氨基酸所原有。
49.根据权利要求48所述的肽组合，其中与所述酰基或烷基连接的氨基酸为式I、式II或式III的氨基酸。
50.根据权利要求49所述的肽组合，其中式I的氨基酸为Lys。
51.根据权利要求48-50中任一项所述的肽组合物，其中与所述酰基或烷基连接的氨基酸相对于SEQ ID NO :I位于所述GIP激动剂肽的位置10处。
52.根据权利要求48-51中任一项所述的肽组合物，其中，当所述GIP激动剂肽包含位置28或29处氨基酸C端的1-21个氨基酸的延伸时，与所述酰基或烷基连接的氨基酸位于与位置37_43中任一处相对应的位置。
53.根据权利要求52所述的肽组合，其中与所述酰基或烷基连接的氨基酸位于位置40处。
54.根据权利要求48-53中任一项所述的肽组合物，其中所述酰基或烷基通过间隔区与所述氨基酸的侧链共价连接。
55.根据权利要求54所述的肽组合，其中所述间隔区的长度为3-10个原子。
56.根据权利要求55所述的肽组合，其中所述间隔区为氨基酸或二肽。
57.根据权利要求56所述的肽组合，其中所述间隔区为6-氨基己酸。
58.根据权利要求56所述的肽组合，其中所述间隔区为包含2个酸性氨基酸的二肽。
59.根据权利要求54-58中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区和所述酰基的总长度为约14至约28个原子。
60.根据权利要求48-59中任一项所述的肽组合，其中所述酰基为C12-C18脂肪酰基。
61.根据权利要求60所述的肽组合，其中所述酰基为C14或C16脂肪酰基。
62.根据权利要求27-61中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含选自以下的修饰 (a)位置 2 处的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或 α -氛基-N-丁酸取代；(a)位置10 处的 Tyr 被 Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val 取代； (b)酰基与位置10处的Lys连接； (c)位置12处的Lys被Arg或Ile取代； (d)位置16处的Ser被Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB取代； (e)位置17处的Arg被Gln取代； (f)位置18处的Arg被Ala、Ser>Thr或Gly取代；(g)位置20 处的 Gln 被 Ser、Thr> Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn 或 AIB 取代； (h)位置21处的Asp被Glu、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸取代； (i)位置23处的Val被Ile取代； (j)位置24处的Gln被Asn、Ser、Thr、Ala或AIB取代；和(k)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置处的保守性取代。
63.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为包含酰基的胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物，其中所述酰基与间隔区连接，其中 (i)所述间隔区与所述类似物位置10处的氨基酸的侧链连接；或 (ii)所述类似物包含位置29处氨基酸C端的1-21个氨基酸的延伸并且所述间隔区与相对于SEQ ID NO : I的位置37-43中的一个相对应的氨基酸的侧链连接； 其中所述类似物在所述GIP受体上表现出至少1%天然GIP活性。
64.根据权利要求63所述的肽组合，所述肽组合包含SEQID NO :1的氨基酸序列，其具有(i)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰和(ii)以下的至少一种或两种 (A)所述类似物包含位置i和i+4处氨基酸的侧链之间或位置j和j+3处氨基酸的侧链之间的内酰胺桥，其中i为12、13、16、17、20或24，并且其中j为17，和 (B)所述类似物的位置16、20、21和24处的1、2、3个或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代； 以及(iii)多达6个氨基酸修饰。
65.根据权利要求64所述的肽组合，其中所述类似物包含(i)式IV的氨基酸对位置16处的Ser的氨基酸取代
66.根据权利要求63-65中任一项所述的肽组合，所述肽组合包含位置27、28和29中I个、2个或所有位置处的氨基酸修饰。
67.根据权利要求66所述的肽组合，所述肽组合包含位置27处的Leu、位置28处的Ala和位置29处的Gly或Thr0
68.根据权利要求63-67中任一项所述的肽组合，其中所述延伸包含SEQID NO:3或4的氨基酸序列。
69.根据权利要求63-68中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区与式I、式II或式III的氨基酸的侧链连接。
70.根据权利要求69所述的肽组合，其中式I的氨基酸为Lys。
71.根据权利要求63-70中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区的长度为3-10个原子。
72.根据权利要求71所述的肽组合，其中所述间隔区为氨基酸或二肽。
73.根据权利要求72所述的肽组合，其中所述间隔区为6-氨基己酸。
74.根据权利要求72所述的肽组合，其中所述间隔区为包含2个酸性氨基酸的二肽。
75.根据权利要求63-74中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区和酰基的总长度为约14至约28个原子。
76.根据权利要求63-75中任一项所述的肽组合，其中所述酰基为C12-C18脂肪酸。
77.根据权利要求76所述的肽组合，其中所述酰基为C14或C16。
78.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为具有以下修饰的胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物 (a)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰， (b)位置i和i+4处氨基酸的侧链之间或位置j和j+3处氨基酸的侧链之间的内酰胺桥，其中i为12、13、16、17、20或24，并且其中j为17， (c)位置27、28和29中的I个、2个或所有位置处的氨基酸修饰,和 (d)1-6个另外的氨基酸修饰， 其中针对GIP受体激活的所述类似物的EC50为约IOnM或更低。
79.根据权利要求78所述的肽组合，其中位置I处的所述氨基酸修饰为用缺乏咪唑侧链的氨基酸取代His。
80.根据权利要求78或79所述的肽组合，其中 (a)位置I处的所述氨基酸修饰为用大芳香族氨基酸，任选Tyr取代His， (b)所述内酰胺桥在位置16和20处的氨基酸之间，其中位置16和20处的氨基酸中的一个被Glu取代，位置16和20处的氨基酸中的另一个被Lys取代，和 (C)位置27处的Met被大脂肪族氨基酸，任选Leu所取代， (d)位置28处的Asn被小脂肪族氨基酸,任选为Ala所取代,和 (e)位置29处的Thr被小脂肪族氨基酸，任选Gly所取代。
81.根据权利要求78-80中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置12处的氨基酸修饰,任选为由Ile取代，(b)位置17和18处的氨基酸修饰,任选为位置17处由Q取代和位置18处由A取代，(c)C 端添加 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 195)。
82.根据权利要求78-81中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种(I)位置 2 处的 Ser 被 D-Ser、Ala、D_Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或 α -氨基-N- 丁酸取代；(m)位置 10 处的 Tyr 被 Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val 取代； (η)酰基与位置10处的Lys连接； (ο)位置12处的Lys被Arg取代； (P)位置16处的Ser被Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB取代； (q)位置17处的Arg被Gln取代； Cr)位置18处的Arg被Ala、Ser> Thr或Gly取代； (s)位置20处的Gln被Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn或AIB取代； (t)位置21处的Asp被Glu、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸取代； (U)位置23处的Val被Ile取代； (V)位置24处的Gln被Asn, Ala或AIB取代；和(w)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置处的保守性取代， 或其任何组合。
83.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为具有以下修饰的胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物 (a)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰， (b)类似物的位置16、20、21和24处1、2、3个或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代， (c)位置27、28和29中的I个、2个或所有位置处的氨基酸修饰,和 (d)1-6个另外的氨基酸修饰， 其中针对GIP受体激活的所述类似物的EC50为约IOnM或更低。
84.根据权利要求83所述的肽组合，其中位置I处的所述氨基酸修饰为用缺乏咪唑侧链的氨基酸取代His。
85.根据权利要求83或84所述的肽组合，其中 (a)位置I处的所述氨基酸修饰为大芳香族氨基酸，任选Tyr取代His， (b)所述α，α- 二取代氨基酸为AIB, (C)位置27处的Met被大脂肪族氨基酸，任选Leu所取代， (d)位置28处的Asn被小脂肪族氨基酸,任选Ala所取代,和 (e)位置29处的Thr被小脂肪族氨基酸，任选Gly所取代。
86.根据权利要求83-85中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置12处的氨基酸修饰,任选为由Ile取代， (b)位置17和18处的氨基酸修饰,任选为位置17处由Q取代和位置18处由A取代，(C) C 端添加 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO :3)。
87.根据权利要求83-86中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置2 处的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或氛基-N-丁酸取代； (b)位置10 处的 Tyr 被 Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val 取代； (C)酰基与位置10处的Lys连接； ⑷位置12处的Lys被Arg取代； (e)位置16处的Ser被Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB取代； (f)位置17处的Arg被Gln取代； (g)位置18处的Arg被Ala、Ser>Thr或Gly取代； (h)位置20处的Gln被Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn或AIB取代； (i)位置21处的Asp被Glu、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸取代； (j)位置23处的Val被Ile取代； (k)位置24处的Gln被Asn, Ala或AIB取代；和 (I)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置处的保守性取代， 或其任何组合。
88.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为具有以下修饰的胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物 (a)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰， (b)式IV的氨基酸对位置16处的Ser的氨基酸取代
89.根据权利要求88所述的肽组合，其中位置I处的所述氨基酸修饰为用缺乏咪唑侧链的氨基酸取代His。
90.根据权利要求89所述的肽组合，其中所述缺乏咪唑侧链的氨基酸为大芳香族氨基酸。
91.根据权利要求90所述的肽组合，其中所述大芳香族氨基酸为Tyr。
92.根据权利要求88-91中任一项所述的肽组合，其中(b)中式IV的所述氨基酸为同型 Lys、Lys、Orn 或 2,4- 二氨基丁酸(Dab)。
93.根据权利要求88-92中任一项所述的肽组合，其中所述α，α- 二取代氨基酸为ΑΙΒ。
94.根据权利要求88-93中任一项所述的肽组合，其中(i)位置27处的Met被大脂肪族氨基酸，任选Leu所取代，(ii)位置28处的Asn被小脂肪族氨基酸，任选Ala所取代，或(iii)位置29处的Thr被小脂肪族氨基酸，任选Gly所取代，或其中所述类似物包含(i)、(ii)和(iii)的组合。
95.根据权利要求88-94中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置29处氨基酸C端的 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO :3)或XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列。
96.根据权利要求88-95中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置2 处的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或氛基-N-丁酸取代； (b)位置3处的Gln被Glu取代； (c)位置10处的氨基酸Tyr被包含与酰基或烷基共价连接的侧链的氨基酸取代； (d)添加包含与酰基或烷基共价连接的侧链的氨基酸作为所述类似物的C端氨基酸； (e)位置12处的Lys被Ile取代； (f)位置17处的Arg被Gln取代； (g)位置18处的Arg被Ala取代； (h)位置21处的Asp被Glu取代；和 (i)位置24处的Gln被Asn取代；
97.根据权利要求95或96所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含(a)在位置2处赋予对DPP-IV的抗性的氨基酸修饰，和(b)位置40处与酰基或烷基共价连接的氨基酸。
98.根据权利要求97所述的肽组合，所述肽组合包含与位置24处的氨基酸连接的亲水性部分。
99.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物，包含 (a)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰， (b)位置29处氨基酸C端的1-21个氨基酸延伸，其中相对于SEQIDNO : I与位置37-43中任一处相对应的所述延伸的至少一个氨基酸被酰基化或烷基化， 其中针对GIP受体激活的所述类似物的EC50为约IOnM或更低。
100.根据权利要求99所述的肽组合，其中所述类似物进一步包含以下修饰中的一种 (A)所述类似物包含位置i和i+4处氨基酸的侧链之间或位置j和j+3处氨基酸的侧链之间的内酰胺桥，其中i为12、13、16、17、20或24，并且其中j为17 ;(B)所述类似物的位置16、20、21和24处1、2、3个或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代；或 (C)所述类似物包含(i)式IV的氨基酸对位置16处Ser的氨基酸取代
101.根据权利要求99或100所述的肽组合，所述肽组合进一步包含位置27和28其中一处或两处的氨基酸修饰。
102.根据权利要求99-101中任一项所述的肽组合，其中位置I处的所述氨基酸修饰为用缺乏咪唑侧链的氨基酸取代His。
103.根据权利要求102所述的肽组合，其中所述缺乏咪唑侧链的氨基酸为大芳香族氨基酸。
104.根据权利要求103所述的肽组合，其中所述大芳香族氨基酸为Tyr。
105.根据权利要求99-104中任一项所述的肽组合，其中所述1-21个氨基酸包含GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 3)或 XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列，其中 X 为任何氨基酸或相对于SEQ IDNO :3或4含有一个或多个保守性取代的氨基酸序列。
106.根据权利要求76所述的肽组合，其中所述1-21个氨基酸包含GPSSGAPPPS(SEQ IDNO 3)或XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列，其中X为任何氨基酸。
107.根据权利要求99-106中任一项所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸为式I、II或III的氨基酸。
108.根据权利要求107所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸为Lys。
109.根据权利要求99-108中任一项所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸位于所述类似物的位置37、38、39、40、41、42或43中的任一位置处。
110.根据权利要求109所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸位于所述类似物的位置40处。
111.根据权利要求99-110中任一项所述的肽组合，其中所述类似物包含位置16和20处氨基酸之间的内酰胺桥，其中位置16和20处的氨基酸中的一个被Glu取代，并且位置16和20处的氨基酸中的另一个被Lys取代。
112.根据权利要求99-111中任一项所述的肽组合，其中所述类似物包含α，α-二取代氨基酸对位置16、20、21或24处1、2、3个或所有氨基酸的取代，所述α，α - 二取代氨基酸为AIB。
113.根据权利要求112所述的肽组合，其中所述类似物包含位置20处的AIB。
114.根据权利要求99-113中任一项所述的肽组合，其中所述类似物包含位置16处的同型Lys、Lys、Orn或2，4- 二氨基丁酸(Dab)和位置20处的AIB0
115.根据权利要求99-114中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置2 处的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或氛基-N-丁酸取代； (b)位置3处的Gln被Glu取代； (c)位置10处的氨基酸Tyr被包含与酰基或烷基共价连接的侧链的氨基酸取代； (e)位置12处的Lys被Ile取代； (f)位置17处的Arg被Gln取代； (g)位置18处的Arg被Ala取代； (h)位置21处的Asp被Glu取代；和 (i)位置24处的Gln被Asn取代；
116.根据权利要求99-115中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含在位置2处赋予对DPP-IV的抗性的氨基酸修饰。
117.根据权利要求116所述的肽组合，其中位置2处的所述氨基酸选自D-Ser、Ala、D_Ala、Gly、N_ 甲基-Ser、AIB、Val 或 a -氛基-N- 丁酸。
118.根据权利要求99-117中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含多达6个另外的氨基酸修饰。
119.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为包含根据SEQ ID NO : 327、328、329或330的任一氨基酸序列和位置29处氨基酸C端的1_21个氨基酸延伸的胰高血糖素类似物，其中针对GIP受体激活的所述类似物的EC50为约IOnM或更低。
120.根据权利要求119所述的肽组合，其中所述1-21个氨基酸的延伸包含GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 3)或 XGPSSGAPPPS (SEQID NO 4)的氨基酸序列，其中 X 为任何氨基酸或相对于SEQ ID NO :3或4含有一个或多个保守性取代的氨基酸序列。
121.根据权利要求119所述的肽组合，其中所述1-21个氨基酸的延伸包含GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 3)或 XGPSSGAPPPS (SEQID NO 4)的氨基酸序列，其中 X 为任何氨基酸。
122.根据权利要求119-121中任一项所述的肽组合，其中在与位置37-43中任一处相对应的位置的所述延伸的至少一个氨基酸被酰基化或烷基化。
123.根据权利要求122所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸位于所述类似物的位置40处。
124.根据权利要求119-123中任一项所述的肽组合，其中所述类似物与氨基酸位置24处的亲水性部分共价连接。
125.根据权利要求124所述的肽组合，其中所述亲水性部分与LyS、CyS、0rn、同型半胱氨酸或乙酰基-苯丙氨酸共价连接。
126.根据权利要求124或125所述的肽组合，其中所述亲水性部分为聚乙二醇(PEG)。
127.根据权利要求119-126中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽进一步包含多达6个另外的氨基酸修饰。
128.根据权利要求127所述的肽组合，所述肽组合包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置 2 处的氨基酸为 D-Ser、Ala、D_Ala、Gly、N_ 甲基-Ser、AIB、Val 或 a -氨基-N-丁酸中的任一个；(a)位置10 处的氨基酸为 Tyr> Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val ； (b)酰基与位置10处的Lys连接； (c)位置12处的氨基酸为lie、Lys或Arg； (d)位置16处的氨基酸为Ser、Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB中的任一个； (e)位置17处的氨基酸为Gln或Arg； (f)位置18处的氨基酸为Ala、Arg、Ser、Thr或Gly中的任一个； (g)位置20处的氨基酸为Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn或AIB或另一α，α - 二取代氨基酸中的任一个； (h)位置21处的氨基酸为Glu、Asp、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸中的任一个； (i)位置23处的氨基酸为Val或Ile； (j)位置24处的氨基酸为Gin、Asn, Ala或AIB中的任一个；和(k)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置处的一个或多个保守性取代。
129.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为(a)包含选自SEQ ID NO 199-241,244-264,266,292-307,309-321 和 323 的氨基酸序列的类似物， (b)包含选自SEQID NO :267-269、273-278和325的氨基酸序列的类似物；和 (c)包含选自SEQID NO =105-194的氨基酸序列的类似物。
130.根据权利要求82或87所述的肽组合，其中所述酰基通过间隔区与Lys连接。
131.根据权利要求96-98、115和128中任一项所述的肽组合，其中所述酰基或烷基通过间隔区与氨基酸侧链连接。
132.根据权利要求99、122和123中任一项所述的肽组合，其中在相对于SEQID NO:I的位置37-43任一处的所述酰基化或烷基化氨基酸通过间隔区与酰基或烷基共价连接。
133.根据权利要求135所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸位于相对于SEQ ID NO 1的位置40处。
134.根据权利要求129所述的肽组合，其中当所述类似物包含酰基或烷基时，所述酰基或烷基通过间隔区与所述类似物连接。
135.根据权利要求130-134中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区的长度为3-10个原子。
136.根据权利要求135所述的肽组合，其中所述间隔区为氨基酸或二肽。
137.根据权利要求136所述的肽组合，其中所述间隔区为6-氨基己酸。
138.根据权利要求136所述的肽组合，其中所述间隔区为包含2个酸性氨基酸的二肽。
139.根据权利要求130-138中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区和所述酰基的总长度为约14至约28个原子。
140.根据权利要求130-139中任一项所述的肽组合，其中所述酰基为C12-C18脂肪酰基。
141.根据权利要求140所述的肽组合，其中所述酰基为C14-C16脂肪酰基。
142.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中针对GIP受体激活的所述GIP激动剂肽的EC50为约InM或更低。
143.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽在所述GIP受体上具有至少约4%的野生型GIP(SEQ ID NO 2)活性。
144.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中针对GLP-I受体激活的所述GIP激动剂肽的EC50为约InM或更低。
145.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽在所述GLP-I受体上具有至少约4%的GLP-I活性。
146.根据除权利要求120以外的前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置3处的氨基酸修饰并且在所述胰高血糖素受体上具有低于I%的胰高血糖素活性。
147.根据除权利要求144和145以外的前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置7处的氨基酸修饰并且在所述GLP-I受体上具有低于10%的GLP-I活性。
148.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽与氨基酸位置19、20、23、24、27、32、43或所述C端任一处的亲水性部分共价连接。
149.根据权利要求148所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽与氨基酸位置27或43处的亲水性部分共价连接。
150.根据权利要求148或149所述的肽组合,其中所述亲水性部分与Lys、Cys、Orn、同型半胱氨酸或乙酰基-苯丙氨酸共价连接。
151.根据权利要求148-150中任一项所述的肽组合，其中所述亲水性部分为聚乙二醇(PEG)。
152.根据权利要求151所述的肽组合，其中所述PEG的分子量为约1，000道尔顿至约40, 000道尔顿。
153.根据权利要求151所述的肽组合，其中所述PEG的分子量为约20，000道尔顿至约40,000道尔顿。
154.根据权利要求148-153中任一项所述的肽组合，其中针对GIP受体激活的所述类似物的EC50为约IOnM或更低。
155.根据权利要求148-153中任一项所述的肽组合，其中所述类似物在所述GIP受体上具有至少约O. 4%的野生型GIP(SEQ ID NO 2)活性。
156.根据权利要求148-155中任一项所述的肽组合，其中针对GLP-I受体激活的所述GIP激动剂肽的EC50为约IOnM或更低。
157.根据权利要求148-155中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽在所述GLP-I受体上具有至少约O. 4%的GLP-I活性。
158.根据权利要求27-157中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含SEQIDNO :105-194、199-269、273-278、292-307、309-321、323 和 325 中任一个的氨基酸序列。
159.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含 (i)具有至少一个和多达10个氨基酸修饰的SEQID NO :1，其中至少一个氨基酸修饰在所述GIP激动剂肽的C端部分赋予稳定的α螺旋结构； (ii)位置29处氨基酸C端的1-21个氨基酸的延伸，和 (iii)以下至少一种 (a)位于位置37-43(根据SEQ ID NO :1的编号)的任一处的所述延伸的至少一个氨基酸包含并非天然存在的氨基酸所原有的酰基或烷基， (b)所述延伸的1-6个氨基酸为带正电的氨基酸， (c)所述GIP激动剂肽在所述GIP激动剂肽的位置10处包含含有并非天然存在的氨基酸所原有的酰基或烷基的氨基酸，或 (d)(a)、(b)和(c)的组合； 其中当所述GIP激动剂肽缺乏亲水性部分时，所述GIP激动剂肽在所述GIP受体上表现出至少O. 1%的天然GIP活性。
160.根据权利要求159所述的肽组合，其中(i)所述GIP激动剂肽包含位置i处的氨基酸和位置i+4处的氨基酸的侧链之间或位置j和j+3处的氨基酸的侧链之间的分子内桥，其中i为12、13、16、17、20或24并且j为17，(ii)所述GIP激动剂肽的位置16、20、21或24中的1、2、3处或更多处被α，α-二取代氨基酸取代，或(iii)⑴和(ii)两者。
161.根据权利要求159或160所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置16处的Glu和位置20处的Lys，其中任选地，内酰胺桥连接Glu和Lys。
162.根据权利要求161所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下的一个或多个位置17处的Gin、位置18处的Ala、位置21处的Glu、位置23处的Ile和位置24处的Ala或Cys或其一个或多个保守性氨基酸取代。
163.根据权利要求159-162中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含C端酰胺。
164.根据权利要求159-163中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置I、位置2或位置I和2处的氨基酸取代，其中所述氨基酸取代实现DPP-IV蛋白酶抗性。
165.根据权利要求164所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽的位置I处的His被选自以下的氨基酸取代D_组氨酸、α，α -二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基组氨酸、α -甲基组氨酸、咪唑乙酸、脱氨基组氨酸、羟基-组氨酸、乙酰基-组氨酸和同型组氨酸。
166.根据权利要求164或165所述的肽组合，其中位置2处的Ser被选自以下的氨基酸取代D-丝氨酸、丙氨酸、D-丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸、N-甲基丝氨酸、N-甲基丙氨酸和氨基异丁酸(AIB)
167.根据权利要求159-164中任一项所述的肽组合，其中所述类似物的位置I处的氨基酸不是大芳香族氨基酸。
168.根据权利要求167所述的肽组合，其中所述类似物的位置I处的氨基酸不是Tyr。
169.根据权利要求159-168中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种a.位置2处的Ser被Ala取代； b.位置3处的Gln被Glu或谷氨酰胺类似物取代； c.位置7处的Thr被Ile取代； d.位置10处的Tyr被Trp或包含并非天然存在的氨基酸所原有的酰基或烷基的氨基酸取代； e.位置12处的Lys被Ile取代； f.位置15处的Asp被Glu取代； g.位置16处的Ser被Glu取代； h.位置20 处的 Gln 被 Ser、Thr、Ala、AIB 取代； i.位置24 处的 Gln 被 Ser、Thr、Ala、AIB 取代； j.位置27处的Met被Leu或Nle取代； k.位置29处的Asn被带电氨基酸，任选Asp或Glu取代；和 I.位置29处的Thr被Gly或带电氨基酸，任选Asp或Glu取代。
170.根据权利要求159-169中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含(i)GPSSGAPPPS (SEQ ID NO :3)或 XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO :4)的氨基酸序列，其中 X 为任何氨基酸，( )与SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 4具有至少80%序列同一性的氨基酸序列，或(iii)具有一个或多个保守性氨基酸取代的(i)或(ii)的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在所述GIP激动剂肽的位置29处的氨基酸的C端。
171.根据权利要求170所述的肽组合，所述肽组合包含GPSSGAPPPS(SEQ ID NO 3)或XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列，其中X为所述GIP激动剂肽的位置29处的氨基酸C端的任何氨基酸。
172.根据权利要求159-171中任一项所述的肽组合，其中包含酰基或烷基的所述氨基酸为式I、II或III的氨基酸。
173.根据权利要求172所述的肽组合，其中包含酰基或烷基的所述氨基酸为Lys。
174.根据权利要求159-173中任一项所述的肽组合，其中包含酰基或烷基的所述氨基酸位于所述GIP激动剂肽的位置37、38、39、40、41、42或43中的任一位置处。
175.根据权利要求174所述的肽组合，其中包含酰基或烷基的所述氨基酸位于所述GIP激动剂肽的位置40处。
176.根据权利要求159-175中任一项所述的肽组合，其中所述酰基为C4-C30脂肪酰基。
177.根据权利要求159-176中任一项所述的肽组合，其中所述酰基或烷基通过间隔区与所述氨基酸的侧链共价连接。
178.根据权利要求177所述的肽组合，其中所述间隔区的长度为3-10个原子。
179.根据权利要求178所述的肽组合，其中所述间隔区为氨基酸或二肽。
180.根据权利要求179所述的肽组合，其中所述间隔区为6-氨基己酸。
181.根据权利要求179所述的肽组合，其中所述间隔区为包含2个酸性氨基酸的二肽。
182.根据权利要求177-181中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区和所述酰基的总长度为约14至约28个原子。
183.根据权利要求159-182中任一项所述的肽组合，其中所述酰基为C12-C18脂肪酰基。
184.根据权利要求183所述的肽组合，其中所述酰基为C14-C16脂肪酰基。
185.根据权利要求159-184中任一项所述的肽组合，其中所述1_6个带正电的氨基酸位于所述GIP激动剂肽的位置37、38、39、40、41、42和43(根据SEQ ID N0:1的编号)中的任一位置处。
186.根据权利要求185所述的肽组合，所述肽组合包含位置40处带正电的氨基酸。
187.根据权利要求159-186中任一项所述的肽组合，其中所述带正电的氨基酸包含式IV的结构
188.根据权利要求187所述的肽组合，其中式IV的氨基酸为Orn、Dab、Lys、D-Lys或同型Lys。
189.根据权利要求27-188中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽与氨基酸位置19、20、23、24、27、32、43或所述C端中任一处的亲水性部分共价连接。
190.根据权利要求189所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽与氨基酸位置24或40处的亲水性部分共价连接。
191.根据权利要求189或190所述的肽组合,其中所述亲水性部分与Lys、Cys、0rn、同型半胱氨酸或乙酰基-苯丙氨酸共价连接。
192.根据权利要求189-191中任一项所述的肽组合，其中所述亲水性部分为聚乙二醇(PEG)。
193.根据权利要求192所述的肽组合，其中所述PEG的分子量为约1，000道尔顿至约40，000道尔顿。
194.根据权利要求192所述的肽组合，其中所述PEG的分子量为约20，000道尔顿至约40，000道尔顿。
195.根据权利要求27-194中任一项所述的肽组合，其中位置I处的氨基酸缺失或被小脂肪族氨基酸取代。
196.根据权利要求195所述的肽组合，其中所述小脂肪族氨基酸为Ala。
197.根据权利要求159-196中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含SEQID NO 1057-1069中任一个的氨基酸序列。
198.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽包含SEQ ID NO 1142的序列或其含氧衍生物。
199.根据权利要求198所述的肽组合，所述肽组合包含SEQIDNO :1142的序列。
200.根据权利要求198或199所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽的C端氨基酸具有代替天然氨基酸上存在的羧酸基团的酰胺基。
201.根据权利要求198或199所述的肽组合，其中位置4处的氨基酸为天冬氨酸。
202.根据权利要求198或199所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽包含与SEQID NO 1142的羧基端氨基酸融合的SEQID NO :1119的氨基酸。
203.根据权利要求198或199所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽包含与SEQID NO 1142的位置11、16或19处，或胰高血糖素拮抗剂肽的N或C端氨基酸处的氨基酸残基共价结合亲水性部分，和所述胰高血糖素肽的药学上可接受的盐。
204.根据权利要求203所述的肽组合，其中所述亲水性部分为血浆蛋白或免疫球蛋白的Fe部分。
205.根据权利要求203所述的肽组合，其中所述亲水性部分为聚乙二醇。
206.根据权利要求205所述的肽组合，其中所述聚乙二醇链的分子量为至少约20，000道尔顿。
207.根据权利要求205所述的肽组合，其中所述聚乙二醇链的分子量选自约1，000至约5，000道尔顿的范围。
208.根据权利要求205所述的肽组合，其中所述拮抗剂包含SEQIDNO :1109, SEQ IDNO :1110, SEQ ID NO SEQ ID NO :1112、SEQ ID NO :1116、SEQ ID NO :1117、SEQ IDNO :1118、SEQ ID NO: 1143、SEQ ID NO :1144 或 SEQ ID NO :1145 的序列。
209.根据权利要求198或199所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽包含SEQID NO :1146 或 SEQ ID NO :1147 的序列。
210.根据权利要求198或199所述的肽组合，其中 (a)当位置23处的氨基酸为Asn时，位置24处的氨基酸选自天冬氨酸或谷氨酸，并且 (b)当位置24处的氨基酸为Thr时，位置23处的氨基酸选自天冬氨酸或谷氨酸。
211.根据权利要求198或199所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽进一步包含添加至SEQ ID NO :1142的所述胰高血糖素拮抗剂肽的羧基端的1-2个氨基酸，其中添加至所述羧基端的所述氨基酸独立选自天冬氨酸或谷氨酸。
212.根据权利要求198或199所述的肽组合，其中SEQID NO :1142的位置10处的氨基酸选自Glu、磺基丙氨酸、同型谷氨酸或同型磺基丙氨酸。
213.根据权利要求198或199所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽包含SEQID NO :1107, SEQ ID NO :1108、SEQ ID NO :1136、SEQ ID NO :1137、SEQ ID NO :1138、SEQID NO : 1139、SEQID NO :1140 和 SEQ ID NO :1141 的序列。
214.根据权利要求213所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽包含与所述胰高血糖素拮抗剂的羧基端氨基酸融合的SEQ IDNO 1119或SEQ ID NO :1153的氨基酸。
215.根据权利要求213所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽包含与SEQIDNO 1142的位置11、16或19处，或所述胰高血糖素拮抗剂的N或C端氨基酸处的氨基酸残基共价结合的亲水性部分，和所述胰高血糖素肽的药学上可接受的盐。
216.根据权利要求215所述的肽组合，其中所述亲水性部分为聚乙二醇。
217.根据权利要求216所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽具有SEQID NO:1141的序列，其中位置4处的氨基酸为天冬氨酸而位置10为谷氨酸。
218.根据权利要求213所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽包含SEQID NO:1108、SEQ ID NO :1137 或 SEQ ID NO :1138 的序列。
219.根据权利要求218所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽进一步包含与所述胰高血糖素拮抗剂的羧基端氨基酸融合的SEQ ID NO 1119的氨基酸。
220.根据权利要求218所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽进一步包含与位置11、16或19处的氨基酸残基共价结合的亲水性部