专利名称：免疫调节性类固醇,特别是16α－溴表雄酮的半水合物的制作方法本发明涉及制备和使用类固醇的方法，类固醇如16α-溴-3β-羟基-5α-雄烷-17-酮(16α-溴表雄(甾)酮或下文的“BrEA”)以及新型类似物。类固醇适用于一些治疗性或非治疗性用途，包括使用它们作为免疫调节剂。本发明也涉及制备此类化合物、组合物以及制剂的方法。已经公开了BrEA以及从类固醇化合物3β-羟基雄-5-烃-17-酮(脱氢表雄(甾)酮或“DHEA”)制备BrEA(例如请参见，有机化学学报(J.Org.Chem.)1962 272937-38)。已经公开了制备DHEA及其它类固醇的方法以及它们的生物特性，例如请参见，美国专利USP2833793，2911418，3148198，3471480，3976691，4268441，4427649，4542129，4666898，4956355，5001119，5043165，5077284，5028631，5110810，5157031，5162198，5175154，5277907，5292730，5296481，5372996，5387583，5407684，5424463，5461042，5478566，5506223，5518725，5527788，5527789，5532230，5559107，5562910，5583126，5585371，5587369，5591736，5593981，5610150，5635496，5641766，5641768，5656621，5660835，5686438，5696106，5700793，5707983，5709878，5710143，5714481，5728688，5736537，5744462，5753237，5756482，5776921，5776923，5780460，5795880，5798347，5798348，5804576，5807848，5807849，5811418，5824313，5824668，5824671，5827841，5837269，5837700，5843932，5846963，5859000，5872114和5872117；德国专利2035738和2705917；PCT申请WO95/21617，WO97/48367，WO98/05338，WO98/50040，WO98/50041，WO98/58650；欧洲专利EP0020029；BenDavid等，Proc.Soc.Expt.Biol.Med.，1967 1251136-1140，Coleman等，糖尿病(Diabetes)1982 31830，Oertel等，类固醇生物化学学报(J.Steroid Biochem.)1972 3493-496，Pashko等，致癌作用(Carcinogenesis)1981 2717-721，Schwartz等，Nutr.Cancer 1981346-53；Dyner等，爱滋病学报(J.Acquired Immune DeficiencySyndromes)1993 6459-465；A.A.Afanasii和Y.A.Titov，类固醇的全合成(Total Steroid Synthesis)，Plenum Press，New York，1970，例如请参见p1-304。已经公开了使用DHEA以及其它类固醇用于多种用途例如调节免疫反应，例如美国专利USP5869090，5863910，5856340，5824668，5804576，5753237，5714481，5709878，5407684，5206008，5077284，4978532，4898694，4542129，3711606和3710795。美国专利4956355和PCT申请WO97/48367公开了使用BrEA以及某些类固醇化合物处理某些病毒或细菌感染，如人体免疫缺乏病毒(“HIV”)感染。已经公开了类固醇化合物的多种生物作用和/或新陈代谢转换，例如Batta等，生物化学学报(J.Biol.Chem.)1986 25127-133，Belli等，肝(Liver)1991 11162-169，Bhattacharjee等，分析生物化学(Anal.Biochem.)1992 201233-236，Blake等，国际肽蛋白质研究学报(Int.J.Peptide Protein Res.)1982 2097-101，1986 25127-133，Bonaventura.Am.J.Obstet.Gynecol.1978 131403-409，Bucala等，类固醇生物化学学报(J.Steroid Biochem.)，1986 25127-133，Carey等，Biochem.，1981203637-3648，Chen等，致癌作用(Carcinogenesis)1999 20249-254，Chen等，Carcinogenesis 1998 192187-2193，Chow等，Antisense Res.Dev.1994 481-86，Citro等，Dis.Colon Rectum 1994 37(2 Suppl)S127-S132，Cleary，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1991 1968-16，Cleary，Int.J.Biochem.1990 22205-210，Crawford等，Lab.invest.1994 7142-51，Danenberg等，Antimicrob.Agents Chemother.1992 362275-2279，Dotzlaw等，癌症研究(Cancer Res.)1999 59529-532，Falany等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.1994 48369-375，Faredin等，J.Investigative Dermatol.1969 52357-361，Galigniana等，Mol.Pharmacol.1999 55317-323，Goto等，J.Chromatogr.1983 276289-300，Grenot，Biochem.1992 317609-7621，Hofbauer等，生命科学(Life Sci.)199964671-679，Huijghebaert等，J.Lipid Res.1986 27742-752，Hurd等，致癌基因(Oncogene)1999 181067-1072，Lida等，J.Lipid Res.199536628-638，Jellinck等，Steroids 1967 10329-346，Jonsson等，J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.1995 20394-402，Kalimi等，Mol.Cell.Biochem.1994 13199-108，Kramer等，J.Bial.Chem.1994 26910621-10627，LaRochelle等，Steroids 1984 43209-217，Liao等，Carcinogenesis1998 192173-2180，Lillienau等，J.Clin.Invest.1992 89420-431，Loria，心理神经内分泌学(Psychoneuroendocrinology)1997 22S103-S108，Luscher等，Mol.Immunol.1983 201099-1105，Manna等，J.Biol.Chem.1999 2745909-5918，Marschall等，J.Biol.Chem.1989 26412989-12993，Medh等，Cancer Res.1998 153684-3693，Mohan等，Steroids 1992 57244-247，Munoz de Toro等，J.Steroid Blochem.Mol.Biol.1998 67333-339，Padgett等，神经免疫学学报(J.Neuroimmunol.)1998 8461，Padgett等，Ann.N.Y.Acad. 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图1是通过USP方法<197>获得的通过从乙醇和水中沉淀BrEA制备的BrEA半水合物的FTIR(傅立叶变换红外)光谱。图2是通过USP方法<197>获得的通过从无水甲醇中沉淀BrEA制备的无水BrEA的FTIR光谱。图3显示了通过从乙醇和水中沉淀BrEA制备的BrEAr半水合物的DSC吸热。图4显示了通过从无水甲醇中沉淀BrEAr制备的无水BrEA的DSC吸热。图5是通过从乙醇和水中沉淀BrEA制备的BrEA半水合物的XRD(粉末X射线衍射)光谱。图6是通过USP方法<197>获得的通过从丙酮和水中沉淀BrEA制备的BrEA半水合物的FTIR光谱。本发明概述按照本发明的目的，本发明提供BrEA半水合物，该半水合物通过参考一种或多种物理性质如熔点、红外吸收光谱或粉末X射线衍射光谱进行选择性表征。 相关的实施方案包含BrEA半水合物以及一种或多种适用于人用药物或兽用的赋形剂。另一个相关的实施方案是一种制备BrEA半水合物的方法，BrEA半水合物包括从一种包含乙醇和水的溶液中沉淀的BrEA。
发明实施方案包括一种含有通式1表示的化合物的组合物以及一种或多种非水溶液液体赋形剂，其中组合物含有少于3体积％的水，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R10独立地为-H、-ORPR、-SRPR、-N(RPR)2、-O-Si-(R13)3、-CN、-NO2、酯、硫酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、亚硫酸酯、硫酸酯、酰胺、氨基酸、肽、醚、硫醚、酰基、硫代酰基、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫缩醛、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的链烯基、选择性取代的炔基、选择性取代的芳基部分、选择性取代的杂芳基部分、选择性取代的单糖、选择性取代的寡糖、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚合物，或，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R15、R17和R18中的一个或多个为＝O或＝S并且不存在键连到同一个碳原子上的氢原子，或，R3和两个R4一起包含通式2的结构， R7为-CHR10-、-CHR10-CHR10-、-CHR10-CHR10-CHR10-、-CHR10-O-CHR10-、-CHR10-S-CHR10-、-CHR10-NRPR-CHR10-、-O-、-O-CHR10-、-S-、-S-CHR10-、-NRPR-或-NRPR-CHR10-；R8和R9独立地为-CHR10-、-CHR10-CHR10-、-O-、-O-CHR10-、-S-、-S-CHR10-、-NRPR-或-NRPR-CHR10-，或各自不存在R8或R9，保持5元环。
R13独立地为C1-6烷基；R16独立地为-CH2-、-O-、-S-、或-NH-；D为杂环或包含饱和碳原子的4、5、6或7元环，其中4、5、6或7元环的1、2或3个环碳原子选择性地被-O-、-S-或-NRPR-置换；或该杂环的1、2或3个氢原子或该4、5、6或7元环的1或2个氢原子被-ORPR-、-SRPR-、-N(RPR)2、-O-Si-(R13)3、-CN、-NO2、酯、硫酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、亚硫酸酯、硫酸酯、酰胺、氨基酸、肽、醚、硫醚、酰基、硫代酰基、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫缩醛、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的链烯基、选择性取代的炔基、选择性取代的芳基部分、选择性取代的杂芳基部分、选择性取代的单糖、选择性取代的寡糖、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚合物置换，或，一个或多个环碳被＝O或＝S取代，或D包含两个5或6元环，其中两个环是稠合的或通过一个或两个键连接的。
在其它的实施方案中，本发明提供通式1表示的化合物，其中R7、R8、R9中的两个或三个独立地不为-CHR10的基团，其中该化合物可选择性地存在于一种组合物中，该组合物含有一种或多种适用于人类用药或兽医用途的赋形剂。
本发明的实施方案也包括通式1表示的化合物， 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R10独立地为-H、-ORPR-、-SRPR-、-N(RPR)2、-O-Si-(R13)3、-CN、-NO2、酯、硫酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、亚硫酸酯、硫酸酯、酰胺、氨基酸、肽、醚、硫醚、酰基、硫代酰基、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫缩醛、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的链烯基、选择性取代的炔基、选择性取代的芳基部分、选择性取代的杂芳基部分、选择性取代的单糖、选择性取代的寡糖、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚合物，或R1、R2、R3、R4、R5、R6和R10中一个、两个或多个独立地为＝O或＝S，并且不存在键连到同一个碳原子上的氢，或R3、R4一起组成通式2的结构， R7为-CHR10-、-CHR10-CHR10-、-CHR10-CHR10-CHR10-、-CHR10-O-CHR10-、CHR10-S-CHR10-、-CHR10-NRPR-CHR10-、-O-、-O-CHR10-、-S-、-S-CHR10-、-NRPR-、或-NRPR-CHR10-；R8和R9独立地为-CHR10-、-CHR10-CHR10-、-O-、-O-CHR10-、-S-、-S-CHR10-、-NRPR-或-NRPR-CHR10-，或各自不存在R8或R9，保持5元环；R13独立地为C1-6的烷基；D为杂环或包含饱和的碳原子的4、5、6或7元环，其中该4、5、6或7元环的1、2或3个环碳原子选择性被-O-、-S-或-NRPR-置换，或该杂环的1、2或3个氢原子或该4、5、6或7元环的1或2个氢原子被-ORPR-、-SRPR-、-N(RPR)2-、-O-Si-(R13)2-、-CN、-NO2、酯、硫酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、亚硫酸酯、硫酸酯、酰胺、氨基酸、肽、醚、硫醚、酰基、硫代酰基、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫缩醛、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的链烯基、选择性取代的炔基、选择性取代的芳基部分、选择性取代的杂芳基部分、选择性取代的单糖、选择性取代的寡糖、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚合物取代，或，一个或多个环碳被＝O或＝S取代，或D包含两个5或6元环，其中两个环是稠合的或通过一个或两个键连接的，其中R7、R8、R9中的一个、两个或三个不是-CHR10-。
其它实施方案包括加强一种或多种细胞因子或白介素的表达的方法，此类细胞因子或白介素用于促进患者的Th1免疫反应；或减弱一种或多种细胞因子或白介素表达的方法，此类细胞因子或白介素用于促进患者的Th2免疫反应，包括给患者用有效量的权利要求32的组合物，由此患者的Th1免疫反应得到加强，而患者的不需要的Th2免疫反应得到减弱。
实施方案包括含有通式1所表示的化合物的液体制剂、一种或多种赋形剂以及少于约3重量％的水，其中该制剂被任意置于不包含水的容器中。
另一个实施方案是一种方法，包括对患者间歇式给用通式1表示的化合物，患者具有病理状况如病毒或寄生虫感染。
还有一个实施方案是一种调节患者先天免疫Th1免疫反应或Th2免疫反应的方法，其包括对患者给用通式1所表示的化合物。
另一个实施方案在包括附带的几个实施方案以及权利要求的说明书中描述。本发明详述定义如果上下文中没有另外指明或暗示，按此处所使用的来定义以下的术语。
一种“发明制剂”或“制剂”是指一种发明组合物，不进一步进行改变所存在的组分或组分比例的处理，该组合物可以经非肠道对人或动物给药。该制剂适用于人或兽医用途。
“发明组合物”是一种组合物，作为一种中间体，人们可用它来制备该发明制剂，即改变所需的组分或用量制备制剂。因此，本发明组合物包括这样的组合物，即在成为制剂之前，还需进一步的处理，如混合或加入所需量的组分。
“赋形剂”是指一种成分或组分，在与本发明组合物或制剂的其它组分的相容性方面是可接受的，并且对于要接受给药的病人或动物完全无害。作为此处所使用的“赋形剂”包括液体如苯甲酸苄酯、棉籽油、N，N-二甲基乙酰胺、C2-12醇(如乙醇)、甘油、花生油、聚乙二醇(PEG)、维生素E、罂粟籽油、丙二醇、红花油、芝麻油、大豆油和植物油。此处使用的赋形剂选择性不包括氯仿、二氧六环、植物油、DMSO或这些物质的混合物。赋形剂包含一种或多种典型用于药物制剂技术的成分，如填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
“患者”是指人或动物。通常动物是脊椎动物如灵长类动物、啮齿类动物、家畜或野生动物。灵长类动物包括黑猩猩、食蟹猴(cynomologous monkeys)、蛛猴和短尾猿如猕猴。啮齿类动物包括小鼠、大鼠、美洲旱獭、雪貂、兔子和仓鼠。家畜和野生动物包括母牛、马、猪、鹿、美洲野牛、水牛、猫科如家猫、犬类如狗、鸟类如鸡、鸸鹋、鸵鸟以及鱼类如鳟鱼和鲑鱼。患者包括前述的如所有的上述动物的任何子集，但不包括一个或多个群或物种如人类、灵长类或啮齿类。
“通式1表示的化合物”或“通式1表示的一种化合物”这样的表达是指发明组合物或制剂，其中存在一种或一种以上通式1所表示的化合物，典型为1、2、3或4种，通常为1种。
这里使用的“烷基”是指连接的正链、仲、叔或环碳原子，即直链的、支链的或环状的。如果没有另外指明，烷基基团或烷基部分中的碳原子数为1-约20，如C1-8烷基是指含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基部分。烷基的例子包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“链烯基”是指连接的正链、仲、叔或环碳原子，其中存在一个或多个双键(如-CH＝CH-)，典型为1、2或3个，通常为1或2个。如果没有另外指明，链烯基基团或部分的碳原子数目为2-约20，如C1-8链烯基是指链烯基部分包含1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。
“炔基”是指连接的正链、仲、叔或环碳原子，其中存在一个或多个叁键(如-C≡C-)，典型为1、2或3个，通常为1个。如果没有另外指明，炔基基团或部分的碳原子数目为2-约20，如C1-8炔基是指炔基部分包含1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。
“芳基”是指苯基或萘基。
“取代的烷基”、“取代的链烯基”或“取代的炔基”是指烷基、链烯基或炔基具有连接到碳原子上的取代基或间断碳原子链的取代基。取代基包括醚(-O-)、酮(-C(O)-)、-ORPR、-C(O)ORPR、-C(O)O-C(S)ORPR、-C(S)O-、-OC(O)-、-C(O)H、-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2O-、-OCH2CH2O、-NRPR、-N(RPR)2、-NHRPR、-NHC(O)-、-CH2-NRPR-、-CH2-NHRPR、-CH2NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NHRPR、-OC(O)NRPR-、-OC(O)NHRPR、-NRPRC(O)NRPR-、-NRPRC(O)NHRPR、-NRPRCH2-、-NRPRCH2CH2-、-S-、-SRPR、-S(O)-、-S(O)(O)-、-S(O)ORPR、-S(O)H、-CN、-NO2、卤素和这些基团的组合，其中RPR独立地为氢、保护基团或两个RPR一起为保护基团。当存在一个以上的取代基时，可独立地选择取代基。含有取代基的链烯基和炔基，典型的是在碳原子上取代，该碳原子是一个或多个除去双键的亚甲基部分，如至少被一个、两个或多个-CH2-分离的部分。
杂环举例来说，“杂环”或“杂环的”包括但不限于Paquette，LeoA的《现代杂环化学原理》(Principles of Modem HeterocyclicChemistry)，特别是第1、3、4、6、7和9章；《杂环化合物化学，系列专题论文》(The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series ofMonographs)(John Wiley & Sons，New York，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；以及美国化学会志(J.Am.Chem.Soc)1960，825566中所述的内容。
举例来说，杂环的例子包括但不限于吡啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫萘基、吲哚基、二氢吲哚基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-硫二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、氧杂蒽基、吩噁噻吩基(phenooxathiinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁啉基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酚嗪基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔啉基、咔啉基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基和靛红基(isatinoyl)。
举例来说但不限于这些例子，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4、或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
举例来说但不限于这些例子，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯烷、3-吡咯烷、咪唑、咪唑烷、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位以及咔唑或β-咔唑的9位。氮键合的典型的杂环包括1-氮丙啶基(aziridyl)、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“杂芳环”是指一个芳环或两个或多个含有一个或多个芳环的稠环，其中单环或稠环包含1、2、3个或更多个杂原子，杂原子通常为氧(-O-)、氮(-NX-)或硫(-S-)，其中X为-H、一个保护基团或C1-6烷基，通常为-H。例子如对杂环所描述的例子。
此处使用的“醇”，通常用于赋形剂，是指一种醇，其含有C2-12烷基部分，其中一个氢原子被一个羟基置换。醇包括乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇和正癸醇。醇中的碳原子可以是直链的、支链的或环状的。醇包括前述的任何子集，如C2-4醇(具有2、3或4个碳原子的醇)。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“保护基”是指一种基团，它防止它所连接的的原子发生不需要的反应。例如对于-ORPR，RPR可以是氢或用于保护羟基中氧原子的保护基，而对于-C(O)-ORPR，RPR可以是氢或羧基保护基，对于-SRPR，RPR可以是氢或用于保护硫醇中的硫的保护基，而对于-NHRPR或-N(RPR)2，RPR可以是氢或用于保护一级胺或二级胺的氮原子保护基。在通式1表示的化合物中存在羟基、胺以及其它的活泼基团，如R1或R2。这些基团可能需要保护以避免在分子的其它部位发生的反应。这些用于保护氧、硫或氮原子的保护基团通常用于防止与亲电化合物发生的不需要的反应，如在类固醇化学中使用的酰化作用。
“酯”是指包含-C(O)-O-结构的部分。此处使用的酯的典型情况是包含具有约1-50个碳原子(如约2-20个碳原子)以及0-约10个独立选择的杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过-C(O)-O-结构如有机部分-C(O)-O-类固醇或有机部分-O-C(O)-类固醇，如在R1或R2位置连接到通式1所表示的类固醇核上。有机部分通常含有上述的任何一个或多个有机基团，如C1-20烷基部分、C2-20链烯基部分、C2-20炔基部分、芳基部分、C2-9杂环及其取代衍生物，如包含1、2、3、4个或更多个取代基，这些取代基可独立地选择。在这些有机部分中氢或碳原子的典型的取代基包括1、2、3、4或多个，通常为1、2或3个-O-、-S-、-NRPR-(包括-NH-)、-C(O)-、＝O、＝S、-N(RPR)2(包括-NH2)、-C(O)ORPR(包括-C(O)OH)、-OC(O)RPR(包括-O-C(O)-H)、-ORPR(包括-OH)、-SRPR(包括-SH)、-NO2、-CN、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)-O、-O-A8、-S-A8、-C(O)-A8、-OC(O)-A8、-C(O)-O-A8、＝N-、-N＝、＝N-OH、-OPO3(RPR)2、-OSO3H2或卤素部分或原子，其中每个RPR为-H、独立地选择的保护基团或两个RPR一起组成保护基，且A8是C1-8烷基、C2-8链烯基、C1-4炔基、C1-4烷基-芳基(如苄基)、芳基(如苯基)或C0-4烷基-C2-9杂环。取代基可独立地选择。有机部分包括通过变量R4限定的化合物。很显然，有机部分不包括不稳定的部分，如-O-O-，除了可以把这种不稳定的部分用作过渡物质制备具有足够化学稳定性的化合物，用于此处所述的一种或多种用途。人们通常可以利用以上列举的取代基如-O-或-C(O)-置换一个或多个碳原子，或用如卤素、-NH2或-OH置换一个或多个氢原子。
“硫酯”是指包含-C(S)-O-结构的部分。此处使用的硫酯的典型情况是包含具有约1-50个碳原子(如约2-20个碳原子)以及0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过-C(S)-O-结构如有机部分-C(S)-O-类固醇或有机部分-O-C(S)-类固醇，在R2位置连接到通式1所表示的类固醇核上。该有机部分如上述对酯的描述。
“硫缩醛”是指包含-C(O)-S-结构的部分。此处使用的硫缩醛的典型情况是包含具有约1-50个碳原子(如约2-20个碳原子)以及0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过-C(O)-S-结构如有机部分-C(O)-S-类固醇或有机部分-S-C(O)-类固醇，在R2位置连接到通式1所表示的类固醇核上。该有机部分如上述对酯的描述。
“磷酯”或“磷酸酯”是指包含-O-P(ORPR)(O)-O-结构的部分，其中RPR为氢(-H)、保护基或上述酯中所述的有机部分。此处使用的磷酸酯的典型情况是包含具有约1-50个碳原子以及0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过-O-P(O)(O)-O-结构如有机部分-O-P(O)(OH)-O-类固醇，在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到通式1所表示的类固醇核上。该有机部分如上述对酯的描述。
“硫代磷酸酯”是指包含-O-P(SRPR)(O)-O-结构的部分，其中RPR为氢(-H)、保护基或上述酯中所述的有机部分。此处使用的硫代磷酸酯的典型情况是包含氢原子、具有约1-50个碳原子以及0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过-O-P(O)(O)-O-结构如有机部分-O-P(O)(SH)-O-类固醇，在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到通式1所表示的类固醇核上。该有机部分如上述对酯的描述。
“膦酸酯”是指包含-P(ORPR)(O)-O-结构的部分，其中RPR为氢(-H)、保护基或上述酯中所述的有机部分。此处使用的膦酸酯的典型情况是包含氢原子、具有约1-50个碳原子以及0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过-P(ORPR)(O)-O-结构即有机部分-P(ORPR)(O)-O-类固醇或类固醇-P(ORPR)(O)-O-有机部分，在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到通式1所表示的类固醇核上。该有机部分如上述对酯的描述。
“次膦酸酯”是指包含-P(ORPR)-O-结构的部分，其中RPR为氢(-H)、保护基或上述酯中所述的有机部分。此处使用的次膦酸酯的典型情况是包含氢原子、具有约1-50个碳原子以及0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过-P(ORPR)-O-结构即有机部分-P(ORPR)-O-类固醇或类固醇-P(ORPR)-O-有机部分，在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到通式1所表示的类固醇核上。该有机部分如上述对酯的描述。
“硫酸酯”是指包含-O-S(O)(O)-O-结构的部分。此处使用的硫酸酯的典型情况是包含氢原子、具有约1-50个碳原子以及0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过-O-S(O)(O)-O-结构如有机部分-O-S(O)(O)-O-类固醇，在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到通式1所表示的类固醇核上。该有机部分如上述对酯的描述。
“亚硫酸酯”是指包含-O-S(O)-O-结构的部分。此处使用的亚硫酸酯的典型情况是包含具有约1-50个碳原子以及0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过-O-S(O)-O-结构如有机部分-O-S(O)-O-类固醇，在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到通式1所表示的类固醇核上。该有机部分如上述对酯的描述。
“硫缩醛”是指包含-S-C(O)-结构的部分。此处使用的硫缩醛的典型情况是包含具有约1-50个碳原子以及0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过结构-S-C(O)-如有机部分-S-C(O)-类固醇或类固醇-S-C(O)-有机部分，在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到通式1所表示的类固醇核上。该有机部分如上述对酯的描述。
“酰胺”是指上述酯中所述的含有1、2、3、4或更多个-C(O)-NRPR-部分的有机部分，通常含有1或2个，其中RPR为-H或保护基，通常为-H。在某些实施方案中，-C(O)-NRPR-基团在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到类固醇核上，即有机部分-C(O)-NRPR-类固醇或类固醇-C(O)-NRPR-有机部分。
“醚”是指上述酯中所述的含有1、2、3、4或更多个-O-部分的有机部分，通常含有1或2个。在某些实施方案中，-O-基团在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到类固醇核上，如有机部分-O-类固醇。
“硫醚”是指上述酯中所述的含有1、2、3、4或更多个-S-部分的有机部分，通常含有1或2个。在某些实施方案中，-S-基团在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到类固醇核上，如有机部分-S-类固醇。
“酰基”是指上述酯中所述的含有1、2、3、4或更多个-C(O)-基团的有机部分。在某些实施方案中，-C(O)-基团在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到类固醇核上，如有机部分-C(O)-类固醇。
“硫代酰基”是指上述酯中所述的含有1、2、3、4或更多个-C(S)-基团的有机部分。在某些实施方案中，-C(S)-基团在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到类固醇核上，如有机部分-C(S)-类固醇。
“碳酸酯”是指上述酯中所述的含有1、2、3、4或更多个-O-C(O)-O-基团的有机部分。此处使用的碳酸酯的典型情况是包含具有约1-50个碳原子以及0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过-O-C(O)-O-结构如有机部分-O-C(O)-O-类固醇，在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到通式1所表示的类固醇核上。
“氨基甲酸酯”是指上述酯中所述的含有1、2、3、4或更多个-O-C(O)-NRPR-结构的有机部分，其中RPR为氢(-H)、保护基或上述酯中所述的有机部分。此处使用的氨基甲酸酯的典型情况是包含具有约1-50个碳原子以及0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中有机部分通过-O-C(O)-NRPR-结构如有机部分-O-C(O)-NRPR-类固醇或类固醇-O-C(O)-NRPR-有机部分，在位置R1-R6、R10、R15、R17或R18连接到通式1所表示的类固醇核上。
此处使用的“单糖”是指具有实验式(CH2O)n的多羟基醛或酮，其中n为3、4、5、6或7。单糖包括开链和闭合链形式，但通常为闭合链形式。单糖包括呋喃己糖和呋喃戊糖如2’-脱氧核糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、其2’-和3’-脱氧衍生物及2’，3’-二脱氧衍生物。单糖也包括核糖的2’，3’-二脱氧二脱氢衍生物。单糖包括葡萄糖、果糖、甘露糖、艾杜糖、半乳糖、阿洛糖、古洛糖、阿卓糖、塔罗糖、海藻糖、赤藓糖、苏糖、来苏糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、阿洛酮糖、山梨糖、塔格糖、甘油醛、二羟基丙酮及其一元脱氧衍生物如鼠李糖的D-、L-和DL-异构体。单糖被选择性保护或部分保护。
选择性取代的烷基、选择性取代的链烯基、选择性取代的炔基、选择性取代的芳基部分和选择性取代的杂环是指这样的一些取代基，包括C1-20烷基部分、C2-20链烯基部分、C2-20炔基部分、芳基部分、C2-9杂环或任一种的取代衍生物。这些有机部分的典型的取代基包括以下基团的1、2、3、4或更多个，通常为1或2个-O-、-S-、-NRPR-、-C(O)-、-N(RPR)2、-C(O)ORPR、-OC(O)RPR、-ORPR、-SRPR、-NO2、-CN、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)-O、-O-A8、-S-A8、-C(O)-A8、-OC(O)-A8、-C(O)-O-A8、＝N-、-N＝、-OPO2RPR、-OSO3H或卤素部分或原子，其中RPR选择性为-H、保护基团或两个RPR一起组成保护基，且A8是C1-8烷基、C1-8链烯基、C1-8炔基、C1-4烷基-芳基(如苄基)、芳基(如苯基)或C1-4烷基-C1-5杂环。取代基可独立地选择。此处所述的有机部分以及此处所述的其它有机部分不包括不稳定的部分，如-O-O-，除了可以把这种不稳定的部分用作过渡物质制备具有足够化学稳定性的化合物，用于此处所述的一种或多种用途。
选择性取代的“单糖”包括任意C3-C7糖的D-、L-或DL-构型，如赤藓糖、甘油、核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、海藻糖、甘露糖、葡萄糖胺、N-乙酰基神经氨糖酸、N-乙酰基葡萄糖胺、N-乙酰基半乳糖胺，其一个或多个羟基被选择性取代。合适的取代基包括氢、保护的羟基、羧基、叠氮基、氰基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-O-C2-6链烯基、-S-C2-6链烯基、选择性保护的胺、选择性保护的羧基、卤素、硫醇或保护的硫醇。单糖间包括寡糖的键合为α或β。
选择性取代的“寡糖”包括互相之间共价键合的两个、三个、四个或更多任意C3-C7糖。键合的糖可能具有D-、L-或DL-构型。合适的糖和取代基如单糖所述。寡糖与类固醇间的键合为α或β，与单糖间包括寡糖的键合一致。
核苷包括3TC、AZT、D4T、ddl、ddC、G、A、U、C、T、dG、dA、dT和dC。
聚合物包括生物适合的有机聚合物，如一系列PEG和聚羟烷基聚合物。
PEG是指含有约20-约2000000个键连的单体的聚乙二醇，典型具有50-1000个键连的单体，通常含有100-300个。聚乙二醇包括含有各种键连单体数目的PEG，如PEG20、PEG30、PEG40、PEG60、PEG80、PEG100、PEG115、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3350、PEG4000、PEG4600、PEG5000、PEG6000、PEG8000、PEG11000、PEG12000、PEG2000000及其混合物。
氨基酸“氨基酸”是指包含任何天然存在的或合成氨基酸残基的氨基酸部分，即任何含有至少一个羧基和至少一个通过一个、二个、三个或更多碳原子直接连接的氨基残基，典型的情况是通过一个α碳原子连接。位于羧基和氨基基团之间的插入结构的种类和特性有很多种结构，包括此处所描述的那些。通常通过氨基连接到类固醇上的氨基酸具有足够多的构象和长度，使其能够自动催化氨基酸-类固醇键的水解和类固醇的释放。当在体内产生游离的羧基时可以发生这些过程，游离的羧基是通过脱酯作用、脱酰胺基作用或包含氨基酸的氨基和类固醇之间的键合的前体的解肽切割产生的。氨基酸的羧基或氨基与类固醇之间的键合的水解也可以通过化学或酶活性发生，例如酯酶切割或非酶水解。
一般来说，与本发明化合物中使用的残基相对应的氨基酸是天然存在的并且其本身并不具有显著的药物活性。但是，通过使用非天然存在的氨基酸残基，也可以获得最佳的药物动力学活性(基本上完成了对末端酰胺或酯键的水解)。当氨基酸残基为甘氨酰基时，插入结构可以是象亚甲基这样的简单结构，或用于其它α氨基酸的取代的亚甲基。该结构通常在氨基酸的羧基碳和胺氮之间的直接键合中包含最多约5个碳原子或杂原子。因此，氨基酸可以包含插入的亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基基团或其取代类似物，这样的类似物例如氧酯或醚，其中氧置换了碳，并且当合适时置换氢。这种插入结构的一个例子是-CH-OC(R22)(R23)-，其中R22和R23为独立选择的氢或上述酯中所述的有机部分。在某些实施方案中，R22和R23中的一个为氢，另一个为C2-20有机部分。有机部分的典型情况是包含具有约1-20个碳原子以及独立选择的0、1、2、3、4或5个杂原子的有机部分，杂原子通常选自氧、氮、硫和磷。当期望更快的水解时，通常使用更少的插入原子，尽管更大的结构是适宜的，如果例如这些更大的结构具有足够的易弯曲性或具有允许羧基的位置接近氨基酸-类固醇键的构象。
通常R22为-H、甲基或羟甲基，一般为-H，而R23是天然存在的氨基酸的一个侧链或基团。氨基酸侧链包括类似物，其中侧链为与天然化合物对应的C1-15同系物，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或其取代衍生物，例如烷基、醚或烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)的取代衍生物。一般来说，对于含有羧基的侧链，如果侧链羧基的碳原子被5个或更少原子连接到N原子，那么羧基就会被选择性地通过如酯化作用或酰胺基化作用保护，其中酯键或酰胺键在体内可以水解。R22也可以与R30一起形成脯氨酸残基(-CH2-)3。因此，R23一般为侧基如-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CHCH2-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2-CH2-S-CH3、-CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2SH、-CH2-C6H4OH、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R23也可以包括3-胍基丙基、苄基、4-羟苄基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧苯基和乙氧苯基。最佳的R30基团通过使用常规分析可以方便地选择。
一般来说，氨基酸残基具有如下面的通式所示的结构。通常n为1或2，R22为-H，R23为包含以下一个或多个基团的部分氨基、羧基、酰胺、羧酸酯、羟基、C6-C7芳基、醚(-O-)、硫醚(-S-)、正、仲或叔烷基(C1-C6)、胍基、咪唑基、吲哚基、巯基、亚砜和磷酰基。R22和R23取代基可以具有多种结构，包括此处所列举的，如酯、醚或碳酸酯。
当氨基酸残基包含一个或多个手性中心时，其D-、L-、内消旋体、苏式或赤式(当合适的时候)外消旋体或其混合物都属于本发明的范围。通常来讲，如果期望依赖非酶水解方法，D异构体也可以使用。另一方面，L异构体可能更通用，因为它们易于进行非酶以及潜在目标酶水解，并且在胃肠道中它们可以更有效地被氨基酸或二肽输送系统输送。
合适的氨基酸残基的例子包括以下内容甘氨酰基；氨基多羧酸，如天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、谷氨酸、β-羟基谷氨酸、β-甲基天冬氨酸、β-甲基谷氨酸、β，β-二甲基天冬氨酸、γ-羟基谷氨酸、β，γ-二羟基谷氨酸、β-苯基谷氨酸、γ-亚甲基谷氨酸、3-氨基己二酸、2-氨基庚二酸、2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；氨基酸酰胺如谷氨酰胺酰基和天冬酰胺酰基；多氨基或多碱单羧酸，如精氨酸、赖氨酸、β-氨基丙氨酸、γ-氨基三丁酸甘油酯、鸟氨酸、瓜氨酸、高精氨酸、高瓜氨酸、5-羟基-2，6-二氨基己酸(通常为羟基赖氨酸，包括同分异构的羟基赖氨酸)和二氨基丁酸残基；其它碱性的氨基酸残基如组氨酸基；二氨基二羧酸，如α，α’-二氨基丁二酸、α，α’-二氨基戊二酸、α，α’-二氨基己二酸、α，α’-二氨基庚二酸、α，α’-二氨基-β-羟基庚二酸、α，α’-二氨基辛二酸、α，α’-二氨基壬二酸和α，α’-二氨基癸二酸残基；亚氨基酸，如脯氨酸、4-或3-羟基-2-吡咯烷羧酸(通常为羟基脯氨酸，包括同分异构的羟基脯氨酸)、γ-甲基脯氨酸、2-哌啶酸、5-羟基-2-哌啶酸、-N([CH2]nCOORPR)2(其中n为1、2、3、4、5、或6，RPR为-H或保护基)和氮杂环丁烷-2-羧酸残基；一或二烷基氨基酸(通常为C1-C8支链或正链的)，如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、烯丙基甘氨酸、三丁酸甘油酯、正缬氨酸、正亮氨酸、heptyline、α-甲基丝氨酸、α-氨基-α-甲基-γ-羟基戊酸、α-氨基-α-甲基-δ-羟基戊酸、α-氨基-α-甲基-ε-羟基己酸、异戊酸、α-甲基谷氨酸、α-氨基异丁酸、α-氨基-二乙基乙酸、α-氨基-二异丙基乙酸、α-氨基-二正丙基乙酸、α-氨基-二异丁基乙酸、α-氨基-二正丁基乙酸、α-氨基-乙基异丙基乙酸、α-氨基-正丙基乙酸、α-氨基-二异戊基乙酸、α-甲基-天冬氨酸、α-甲基-谷氨酸、1-氨基环丙烷-1-羧酸；异亮氨酸、同分异构的异亮氨酸、叔亮氨酸、β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸β-苯基丝氨酸基；α-氨基-β-羟基脂肪酸，如丝氨酸、β-羟基亮氨酸、β-羟基正亮氨酸、β-羟基正缬氨酸和α-氨基-β-羟基硬脂酸残基；α-氨基、α-、γ-、δ-或ε-羟基酸，如高丝氨酸、γ-羟基正缬氨酸、δ-羟基正缬氨酸和ε-羟基正亮氨酸残基；刀豆氨酸基和副刀豆氨酸基；γ-羟基鸟氨酸；2-氨基己糖酸，如D-氨基葡萄糖酸或D-氨基半乳糖酸残基；α-氨基-β-硫醇，如青霉胺、β-硫醇正缬氨酸或β-硫醇三丁酸甘油酯残基；其它含硫的氨基酸残基包括半胱氨酸；高胱氨酸；β-苯基蛋氨酸；蛋氨酸；L-半胱氨酸亚砜的S异构体；2-硫组氨酸；胱硫醚；和半胱氨酸或高胱氨酸的硫醚；苯丙氨酸、色氨酸和环取代的α氨基酸，如苯基或环己基氨基酸、α-氨基苯基乙酸、α-氨基环己基乙酸和α-氨基-β-环己基丙酸；苯丙氨酸的类似物和衍生物包括芳基、低级烷基、羟基、胍基、氧烷基醚、硝基、硫或卤代苯基(例如酪氨酸、甲基酪氨酸和邻氯、对氯、3，4-二氯、邻、间或对甲基、2，4，6-三甲基、2-乙氧基-5-硝基、2-羟基-5-硝基和对硝基苯丙氨酸)；呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基嘌呤或萘基丙氨酸；和色氨酸的类似物或衍生物，包括犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸、2-羟基色氨酸和4-羧基色氨酸残基；α-氨基取代的氨基酸残基，包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)、N-苄基甘氨酸、N-甲基丙氨酸、N-苄基丙氨酸、N-甲基苯丙氨酸、N-苄基苯丙氨酸、N-甲基缬氨酸和N-苄基缬氨酸；以及α-羟基氨基酸和取代的α-羟基氨基酸残基，包括丝氨酸、苏氨酸、同分异构的苏氨酸、磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸残基。
上述的任何一种或其它已知的氨基酸很适合在本发明中使用。典型的氨基酸能够自催化氨基酸-类固醇键的水解。因此，它们通常包含或者基于体内进行水解包含游离的羧基或氨基。
所述的还有疏水氨基酸，如一或二烷基或芳基氨基酸，环烷基氨基酸等。这些氨基酸残基与R29-R34(R31-R34在下文中定义)一起，通过调节通式1或通式2表示的化合物的亲油性，能够有助于细胞透过性。通常这些残基并不含有巯基或胍基取代基。
肽R1-R4的1、2、3或更多个可以包括“肽”，即如上定义的两个或更多个氨基酸。通常这些氨基酸通过正肽键即-CO-NH-在邻近的氨基酸残基之间连接起来。肽包括二肽(二聚物)、三肽(三聚物)、4、5、6、8、10或15个残基的短肽，以及更长的具有约100个或更多残基肽或蛋白质。本发明包含肽的化合物可以用作免疫原、前体药物或用于其它类固醇衍生物的合成前体。在一个实施方案中，肽在其连接第一个和处于类固醇残基末端的下一个残基之间的肽键处含有一个解肽酶的切割位置。这种切割位置通过酶识别结构例如被水解酶如位于血浆或细胞中的肽酶识别的特殊残基选择性地位于侧面。
解肽酶是众所周知的，特别是包括羧基肽酶。羧基肽酶通过除去C-末端残基来消化多肽，且在许多情况下对于特殊的C-末端序列它们具有专一性。这种酶及其底物的要求通常也是公知的。例如，一个具有给定残基对和游离羧基终端的二肽通过其α-氨基共价键合到类固醇核上。人们期望肽会被合适的二肽酶、蛋白酶或通过化学水解切割，这样就使得最邻近的氨基酸残基的羧基自催化切割酰胺化键。
合适的二肽基团的例子如下表所示(通过其单字母符号指明)。
符号1字母符号 3字母符号 氨基酸Y Tyr 酪氨酸G Gly 甘氨酸F Phe 苯丙氨酸M Met 蛋氨酸A Ala 丙氨酸S Ser 氨酸
I Ile 异亮氨酸L Leu 亮氨酸T Thr 苏氨酸V Val 缬氨酸P Pro 脯氨酸K Lys 赖氨酸H His 组氨酸Q Gln 谷氨酰胺E Glu 谷氨酸W Trp 色氨酸R Arg 精氨酸D Asp 天冬氨酸N Asn 天冬酰胺C Cys 半胱氨酸二肽AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，FA，FR，FN，FD，FC，FE，FQ，FG，FH，FI，FL，FK，FM，FF，FP，FS，FT，FW，FY，FV，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG，WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WW，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY YV VA VR VN VD，VC VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY，VV这样的二肽包括两种氨基酸均为L构型、D构型或构型的混合物的种类。
三肽，即三个键合的氨基酸残基，也是有用的实施方案。三肽包括那些其中A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或Y通过标准肽键键合到以上列举的任何二肽的氨基或羧基终端上。序列-X1-Pro-X2-(其中X1为任意氨基酸，X2为氢、任意氨基酸残基或脯氨酸的羧酸酯)被5-乙基-5-苯基巴比妥酸羧基肽酶切割，以产生带有游离羧基的X1，X1反过来又自催化切割酰胺化键。X2通常是X2羧基的苄基酯。其它实施方案包括四肽如那些由上述列举的任何二个相同或不同的二肽(例如AA和AA连接起来，或例如AA和GI连接起来)通过氨基终端或羧基终端互相连接起来的四肽。一种、二种或更多四肽通过四肽的氨基或羧基终端可以键合到通式1或通式2表示的化合物上。
有某些实施方案中，通式1或通式2表示的化合物包含一种或多种氨基酸或具有结构(A)、(B)或(C)的肽(A)R32-NH-{[C(R29)(R30)]b-C(O)-N(R31)}f-[C(R29)(R30)]a-C(O)-O-类固醇，(B)R33-O-{C(O)-[C(R29)(R30)]d-N(R31)}g-C(O)-[C(R29)(R30)]c-N(R31)-O-类固醇，或(C)R33-O-{C(O)-[C(R29)(R30)]d-N(R31)}e-C(O)-[C(R29)(R30)]c-N(R31)-C(O)O-类固醇，其中(A)、(B)或(C)可独立地选择且它们键合到R1到R4的1、2、3或更多个上，其中R29-R31中的每一个都独立地选择；R29独立地为-H或C1-20的有机部分(例如C1-6烷基，例如-CH3或-C2H5)；R30独立地为氨基酸的侧链，包括上述天然存在的氨基酸的侧链，例如-H、-CH3、-CH2C6H5；R31为-H或保护基；R32和R33独立地包括-H、保护基、酯或酰胺，其中的每一个原子或基团可独立地选择；a、b、c和d独立地是1、2、3、4或5，通常为1；e、f和g各自独立地为0到1000的整数，通常各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8；a、b、c和d各自独立地为1或2；e、f和g独立地为0、1、2、3、4或5。
如果氨基酸或残基具有2个或更多胺基，如赖氨酸或精氨酸或鸟氨酸残基，那么R29通常为-H而R30可包含[C(R34)2]n2N(RPR)-，其中n2为0、1、2、3、4、5或6，RPR为-H或保护基并且每个R34独立地为-H、C1-20选择性取代的烷基、C6-20选择性取代的芳基、C7-20选择性取代的烷芳基、C7-20选择性取代的芳烷基、C1-20选择性取代的烷氧基、C6-20选择性取代的芳氧基或羟基。这样的化合物含有许多类固醇部分。例如当赖氨酸或鸟氨酸的ε-或δ-和α-氨基被类固醇部分所取代时，人们相信酰胺化物能够释放活性药物分子，在不同的药物动力学条件下预期每个分子都会出现，因此又进一步维持了药物的释放。
盐本发明实施方案包括盐和本发明化合物(通式1表示的化合物)的复合体，包括药用的或相对无毒的盐。某些本发明化合物具有一个或多个部分，这些部分在水溶液中至少会带部分正电荷或负电荷，通常溶液pH值约4-10，溶液能够参与盐、复合体、具有部分盐和部分复合体特性的组合物或其它非共价相互作用的形成，所有这些都称为“盐”。盐通常是生物相容性的或药物可接受的或无毒的，特别是对于哺乳动物细胞。生物毒性的盐也可用于本发明化合物的合成中间体。当期望得到水溶性组合物时，经常使用一价盐。
通常金属盐是通过金属氢氧化物与本发明的化合物反应制备的。通过这种方法选择性制备的金属盐的例子为含有Li+、Na+和K+的盐。不溶的金属盐的制备可以通过往更可溶的金属盐溶液中加入合适的金属化合物使不溶性的金属盐从更可溶盐的溶液中沉淀出来。本发明的盐可以通过把某些有机酸和无机酸加入到本发明化合物的酸性或碱性中心如在本发明的嘧啶碱类似物的碱性中心而形成，有机酸如有机羧酸，无机酸如烷基磺酸或氢卤酸。金属盐包括含有Na+、Li+、K+、Ca++或Mg++的盐。其它金属盐可能包含铝、钡、锶、镉、铋、砷或锌离子。
本发明化合物的盐可以包括适合的阳离子和酸阴离子的组合，如碱金属和碱土金属离子或铵和季铵离子与磷酸或磷膦酸基团的酸阴离子部分的组合，其存在于本发明聚合物或单体中。
盐通过标准方法生产，包括在含有选定的酸的水、水-醇或水-有机溶液中溶解游离碱，然后选择性蒸发该溶液。在含有酸的有机溶液中游离碱参加反应，在这种情况下盐通过可以直接分离或通过浓缩溶液获得。
合适的胺盐包括具有足够碱度以形成稳定盐的胺，通常为低毒的胺，包括三烷基胺(三丙胺、三乙胺、三甲胺)、普鲁卡因、二苯基胺、N-苄基-β-苯乙胺、ephenamine、N，N’-二苄基乙二胺、N-乙基哌啶、苄胺和二环己基胺。
盐包括有机磺酸或有机羧酸盐，例如通过将酸添加到碱性中心制备，碱性中心通常为胺。磺酸的例子包括C6-16芳基磺酸、C6-16杂芳基磺酸和C1-16烷基磺酸如苯磺酸、α-萘磺酸、β-萘磺酸、(S)-樟脑磺酸、甲磺酸(CH3SO3H)、乙磺酸(C2H5SO3H)、正丙基磺酸、异丙基磺酸、正丁基磺酸、仲丁基磺酸、异丁基磺酸、叔丁基磺酸、戊基磺酸和己基磺酸。有机羧酸的例子包括C1-16烷基、C6-16芳基羧酸和C4-16杂芳基羧酸如乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、草酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、烟酸和2-苯氧基苯甲酸。
本发明盐包括由无机酸制备的盐，无机酸例如HF、HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、Na2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3和NaClO3。选择性地与一种阳离子如Ca++、Mg++、Li+、Na+或K+一起存在的合适的阴离子包括砷酸盐、亚砷酸盐、甲酸盐、山梨酸盐、氯酸盐、高氯酸盐、高碘酸盐、重铬酸盐、乙二醇脱氧胆酸盐(glycodeoxycholate)、胆酸盐、脱氧胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、牛磺石胆酸盐、四硼酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、亚硫酸盐、氨基磺酸盐、次硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、硫代硫酸盐、硫氰酸盐、硅酸盐、偏硅酸盐、CN-、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、苦味酸盐、亚硫酸氢盐、六氟磷酸盐、次氯酸盐、hypochlorate、硼酸盐、偏硼酸盐、钨酸盐和尿酸盐。
盐还包括本发明化合物与一种或多种氨基酸形成的盐。尽管通常氨基酸上带有酸性或碱性基团的侧链，例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸或谷氨酸，或中性基团的侧链如氨基乙酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或高氨酸，但许多氨基酸都可使用，特别是天然发现的蛋白质成分氨基酸。
本发明组合物包括非离子化以及两性离子形式的化合物，以及带有化学计量的水的水合物。
立体异构体本发明的化合物(通式1表示的化合物)包括在任何或所有不对称原子的富集的或拆分的光学异构体，这从所述内容中可以显而易见地看出。外消旋和非对映的混合物以及单独的光学异构体可以分离或合成，以致于基本与其对映体或非对映异构体分离，并且这些都在本发明的范围内。在本发明化合物中可以找到手性中心，如R1、R2、R3和R4。
下述的一种或多种方法用于制备对映富集的或纯异构体。这些方法大致以优选顺序列举，即人们通常应该由手性前体进行立体有择合成，然后色谱分离，然后自发结晶。
立体有择合成作为例子描述。当合适的手性起始材料易得且选择反应步骤不会导致在手性位置发生不希望的外消旋化时可以方便地使用这种类型的方法。立体有择合成的一个优点是不会产生不希望的对映异构体，对映异构体是必须从终产物中除去的，因此就降低了总合成收率。一般来讲熟悉本领域的技术人员能够理解应该使用什么样的起始材料和反应条件以通过立体有择合成方法获得所期望的对映富集的或纯的异构体。
如果通过常规实验合适的立体有择合成不能通过经验设计或确定，熟悉本领域的技术人员就会采用其它方法。一种具有通用性的方法是在手性色谱树脂上进行色谱分离。这种树脂装在柱子里，通常叫做Pirkle柱，在市场上可以买到。这种柱含有手性固定相。外消旋物置于溶液中并装载到柱子上，然后通过HPLC分离。例如请参见，色谱学会会议论文集(Proceedings Chromatographic Society)-国际手性分离研讨会，Sept.3-4，1987。可以筛选用于最优分离技术的手性柱的例子包括Diacel Chriacel OD、Regis Pirkle共价D-苯基甘氨酸、RegisPirkle Type 1A、Astec CyclobondII、Astec CyclobondIII、Serva ChiralD-DL＝Daltosil100、Bakerbond DNBLeu、Sumipas OA-1000、Merk纤维素三乙酸酯柱、Astec Cyclobond 1-Beta，或Regis Pirkle共价D-萘基丙氨酸。所有这些柱对每种外消旋混合物并不是都有效。但是，熟悉本领域的技术人员应该理解需要一定量的常规筛选以确定最有效的固定相。当使用这些柱时，建议使用本发明化合物的实施方案，其中的电荷没有中和，例如酸性官能团如羧基并没有酯化或酰胺化。
另一种方法需要把混合物中的对映异体体转化成含有手性助剂的非对映体，然后通过通常的柱色谱分离结合物。这是一种非常合适的方法，特别是当实施方案中包含游离羟基、氨基或羟基时，这些基团会形成盐或共价键合到手性助剂上。手性纯的氨基酸、有机酸或有机磺酸都值得使用手性助剂，这些在本领域是公知的。可以形成含有这种助剂的盐或这些盐共价(不可逆)键合到官能团上。例如，纯D或L氨基酸可用于把本发明实施方案的羧基酰胺化，然后通过色谱法分离。
酶分离是另一种具有潜在价值的方法。在这种方法中，人们在外消旋混合物中制备对映异构体的共价衍生物，通常是低级烷基酯(例如羧基)，然后衍生物进行酶切割，通常使用水解方法。这种方法要想成功，必须选择一种能够进行立体有择切割的酶，因此通常需要按常规方法筛选若干种酶。如果要切割的是酯，那么人们选择酯酶、磷酸酯酶和脂酶，并且确定它们对于衍生物的活性。典型的酯酶来自于肝、胰脏或其它动物器官并包括猪肝酯酶。
如果对映异构体混合物从溶液中分离而来或作为集聚体即对映纯晶体的混合物溶化，那么晶体可以进行机械分离，因此产生对映富集的配制物。但是这种方法对于大规模的制备不太实用并且对于真正的外消旋化合物其价值也有限。
不对称合成是另一种用于获得对映体富集的技术。例如，一种手性保护基与要进行保护的基团进行反应，并允许反应混合物达到平衡。如果反应是对映有择的，那么产物就会产生富集的对映异构体。
还可以进一步找到分离对映异构体混合物的方案，作为例子但不限于，《对映异构体、外消旋体和拆分》(Enantiomers，Racemates，andresolutions)，Jean Jacques，Andre Collet和Samuel H.Wilen(KriegerPublishing Company，Malabar，FL，1991，ISBN 0-89464-618-4)Part 2，对映异构体混合物的拆分(Resolution of Enantiomer Mixture)，217-435页；更具体地，第4章，直接结晶分离(Resolution by DirectCrystallization)，217-251页，第5章，非对映异构体的形成和分离(Formation and Separation of Diastereomers)，251-369页，第6章，引发结晶的非对称转化(Crystallization-Induced AsymmetricTransformations)，369-378页，和第7章，实验分离方式和技术(Experimental Aspects and Arts of Resolutions)，378-435页；更具体地，5.1.4部分，醇的分离、醇转化为成盐衍生物(Resolution of Alcohols，Transformations of Alcohols into Salt-Forming Derivatives)，263-266页，5.2.3部分，醇、硫醇和酚的共价衍生物(Covalent Derivatives ofAlcohols，Thiols，and Phenols)，332-335页，5.1.1部分，酸的分离(Resolution of Acids)，257-259页，5.1.2部分，碱的分离(Resolution ofBases)，259-260页，5.1.3部分，氨基酸的分离(Resolution of AminoAcids)，261-263页，5.2.1部分，酸的共价衍生物(Covalent Derivatives ofAcids)，329页，5.2.2部分，胺的共价衍生物(Covalent derivatives ofAmines)，330-331页，5.2.4部分，醛、酮和亚砜的共价衍生物(CovalentDerivatives ofAldehydes，Ketones，and Sulfoxides)，335-339页，and 5.2.7部分，共价非对映异构体的色谱行为(Chromatographic Behavior ofCovalent Diastereomers)，348-354页。
如果上下文没有其它指明或暗示，本发明组合物或制剂中的液体组分如赋形剂的百分数的表达是指组分的体积百分数(v/v)。因此，20％的丙二醇是指本发明组合物或制剂中存在20％v/v的丙二醇。在本发明组合物中所指明的赋形剂的量不受其形式例如NF或USP级溶剂或赋形剂的影响。因此，如果其它的限制条件如水含量不过量，一种含有约30％聚乙二醇300NF的本发明组合物也可由USP级对应物代替。
此处使用的“先天免疫”是指一种或多种通常与患者的非特异性免疫保护机理相关的组分。这些组分包括交替补充的途径，例如因子B、因子D和备解素；NK细胞、噬菌细胞(单核细胞、巨噬细胞)、中性白细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞、纤维细胞；抗菌化学品，例如防卫素；自然障碍-皮肤、粘膜上皮细胞；以用某些白介素、趋化因子和细胞因子。先天免疫在抵抗细胞内寄生虫感染如白血细胞感染、肝感染及其它感染如淋巴节感染方面起作用。通过通式1表示的化合物或此处所述的方法增强先天免