专利名称：司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂基质及其贴剂的制备方法 透皮给药系统(tranderma[therapeuticsystems，TTS)是在皮肤表面给药使药物恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤进入血液而不在皮下蓄积，这与在皮肤或皮下局部组织发挥作用的制剂(如软膏、硬膏、涂剂和气雾剂等)不同，具有以下优点(1)避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活，提高了治疗效果，降低毒副反应；经皮肤给药时，药物可长时间持续扩散进入血液循环。(2)控制药物接近恒速释放，进入人体循环，充分发挥药物的治疗作用，吸收相对平稳，避免了其它制剂一天多次用药出现的血药浓度峰谷波动性以及由此产生的毒副作用。(3)延长作用时间，减少给药次数，加强患者的顺应性。(4)患者可以自主用药，也可以随时停药，药物可随TTS从皮肤表面撕去，而终止给药。(5)TTS为无法口服给药的患者，尤其是呕吐和腹泻患者提供一种替代途径。而且TTS为无损伤性给药，避免注射给药带来的不便。司来吉兰和盐酸司来吉兰是具有精神刺激、抗抑郁和抑制单胺氧化酶(MAOI)作用的药物。单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)是中枢神经系统和周围组织中发现的酶。MAO-A和MAO-B催化伯胺(包括神经活性和血管活性胺)的氧化脱氨作用，导致毒性自由基类物质和自由基产生的串联的形成。有证据表明司来吉兰和盐酸司来吉兰可通过减轻由单胺氧化酶和/或其它氧化剂引起的氧化损害而提供神经保护或神经元修复。司来吉兰和盐酸司来吉兰的现有制剂常用于治疗帕金森氏症。重度抑郁症在现代人群中，是一种常见的精神症状。抑郁症状包括普遍情绪沮丧、病理性退隐(withdrawal)和不安，其干扰了日常机能，如对平常活动的兴趣丧失，体重和/或胃口的重大变化，失眠，疲劳增加，内疚感和自卑感，思维缓慢或注意力不集中，以及某种自杀企图或自杀观念(ideation)。口服司来吉兰或盐酸司来吉兰虽然可以抑制单胺氧化酶(MAOI)的活性，但由于MAO-A参与某些食物和饮料如酪胺的消化过程，如果MAO-A的活性被抑制，大量酪胺会被吸收，血压会突然大幅度升高，称为“高血压危象”(hypertentive crisis)。高血压危象可能导致中风和死亡。所以，在服用司来吉兰或盐酸司来吉兰的同时，医生会建议患者控制进食，不食用富含酪胺的扎啤、红酒、蚕豆、意大利腊肠(salamis)、陈年乳酪、酱油等食物。
本发明的目的是为了解决目前口服司来吉兰或盐酸司来吉兰药物的同时需要控制饮食的问题，而提供的一种司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂基质及其贴剂的制备方法。司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂基质包括司来吉兰和/或盐酸司来吉兰、胶粘剂和有机溶剂；司来吉兰和/或盐酸司来吉兰占贴剂基质质量的0.5％～40％，胶粘剂占贴剂基质质量的10％～90％，余量为有机溶剂；其中有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丙二醇中的一种或几种组成。如上所述的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂按以下步骤制备(一)将占贴剂基质质量0.5％～40％的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰、占贴剂基质质量10％～90％的胶粘剂和余量的有机溶剂混合均匀后均匀涂布背衬层上，每平方厘米表面积的贴剂基质含司来吉兰和/或盐酸司来吉兰0.1～10mg；(二)在20～80℃条件下干燥后将保护性薄膜覆盖到贴剂基质另一表面，即得到司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂。本发明司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂通过皮肤表面给药，进入血液而不在皮下蓄积，面积为10～60cm2的贴剂基质每日药物递药率为2～20mg。本发明司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂具有(1)避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活，提高了治疗效果，无毒副反应；经皮肤给药时，药物可长时间持续扩散进入血液循环；(2)控制药物接近恒速释放，进入人体循环，充分发挥药物的治疗作用，吸收相对平稳，避免了其它制剂一天多次用药出现的血药浓度峰谷波动性以及由此产生的毒副作用；(3)延长作用时间，减少给药次数，加强患者的顺应性；(4)患者可以自主用药，也可以随时停药，药物可随贴剂从皮肤表面撕去，而终止给药；(5)可为无法口服给药的患者，尤其是呕吐和腹泻患者提供一种替代途径；(6)用药期间不必控制饮食等优点。本发明司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂制备方法简单，便于操作。一本实施方式司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂基质由司来吉兰和/或盐酸司来吉兰、胶粘剂和有机溶剂制成；司来吉兰和/或盐酸司来吉兰占贴剂基质质量的0.5％～40％，胶粘剂占贴剂基质质量的10％～90％，余量为有机溶剂；其中有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丙二醇中的一种或几种组成。本实施方式司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂基质与皮肤有良好的相容性和粘附性，长期稳定性试验证明该基质的活性成分含量、体外释放度和粘附特性均未发生明显变化，表明该基质具有良好的稳定性。

二本实施方式与
一的不同点是司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂基质还包括占贴剂基质质量0.1％～20％的增塑剂、0.1％～20％的增粘剂、0.1％～20％的透皮吸收促进剂和/或0.1％～10％的结晶抑制剂。其它与实施方式一相同。
本实施方式中面积为10～60cm2的贴剂基质每日药物递药率为5～18mg。

三本实施方式与
一的不同点是胶粘剂为聚异丁烯类压敏胶、硅橡胶类压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶或丙烯酸压敏胶。其它与实施方式一相同。

四本实施方式与
二的不同点是增塑剂为矿物油、低分子量的聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、柠檬酸三乙酯中的一种或几种组成。其它与实施方式二相同。
本实施方式中增塑剂若由两种或两种以上的物质组成，各组分间可以为任意比例关系。

五本实施方式与
二的不同点是增塑剂为丙三醇和柠檬酸三乙酯。其它与实施方式二相同。

六本实施方式与
二的不同点是增塑剂为矿物油。其它与实施方式二相同。

七本实施方式与
二的不同点是增塑剂为低分子量聚乙二醇。其它与实施方式二相同。

八本实施方式与
二的不同点是增粘剂为萜烯树脂、松香、氢化松香中的一种或几种组成。其它与实施方式二相同。
本实施方式中增粘剂若由两种或两种以上的物质组成，各组分间可以为任意比例关系。

九本实施方式与
二的不同点是增粘剂为萜烯树脂和松香。其它与实施方式二相同。

十本实施方式与
二的不同点是增粘剂为松香和氢化松香。其它与实施方式二相同。

十一本实施方式与
二的不同点是透皮吸收促进剂为油酸、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、月桂氮卓酮、三乙酸甘油酯、薄荷油、桉叶油中的一种或几种组成。其它与实施方式二相同。
本实施方式中透皮吸收促进剂若由两种或两种以上的物质组成，各组分间可以为任意比例关系。

十二本实施方式与
二的不同点是透皮吸收促进剂为N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、月桂氮卓酮、三乙酸甘油酯和薄荷油。其它与实施方式二相同。

十三本实施方式与
二的不同点是透皮吸收促进剂为桉叶油。其它与实施方式二相同。

十四本实施方式与
二的不同点是透皮吸收促进剂为桉叶油和薄荷油。其它与实施方式二相同。

十五本实施方式与
二的不同点是结晶抑制剂为可溶性聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或二氧化硅。其它与

十六本实施方式与
一的不同点是贴剂基质中盐酸司来吉兰占贴剂基质质量的0.5％～40％。其它与实施方式一相同。

十七本实施方式与
一的不同点是贴剂基质中盐酸司来吉兰和司来吉兰占贴剂基质质量的0.5％～40％。其它与实施方式一相同。
本实施方式中盐酸司来吉兰与司来吉兰之间可以为任意比例。

十八本实施方式与
一的不同点是司来吉兰和/或盐酸司来吉兰占贴剂基质质量的5％～35％。其它与实施方式一相同。

十九本实施方式与
一的不同点是司来吉兰和/或盐酸司来吉兰占贴剂基质质量的10％～30％。其它与实施方式一相同。

二十本实施方式与
一的不同点是司来吉兰和/或盐酸司来吉兰占贴剂基质质量的15％～25％。其它与实施方式一相同。

二十一本实施方式与
三的不同点是丙烯酸压敏胶由丙烯酸、丙烯酸胺、丙烯酸已酯、丙烯酸2-乙基已酯、丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酰胺、丙烯酸已基甲基酯、甲基丙烯酸2-乙基已酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮中两种或两种以上物质制成。其它与实施方式三相同。
本实施方式中丙烯酸压敏胶由两种或两种以上的物质制成，各组分间可以为任意比例关系。本实施方式中的丙烯酸压敏胶按现有公知工艺制备。

二十二本实施方式与
三的不同点是聚异丁烯类压敏胶由聚异丁烯制成。其它与实施方式三相同。
本实施方式中各分子量的聚异丁烯间可以为任意比例关系。本实施方式中的聚异丁烯类压敏胶按现有公知工艺制备。

二十三本实施方式与
三的不同点是硅橡胶类压敏胶由硅酮树酯、硅酮树胶、聚二甲基硅氧烷中两种或两种以上物质制成。其它与实施方式三相同。
本实施方式中硅橡胶类压敏胶由两种或两种以上的物质制成，各组分间可以为任意比例关系。本实施方式中的硅橡胶类压敏胶按现有公知工艺制备。

二十四本实施方式与
三的不同点是聚丙烯酸酯压敏胶由聚合级丙烯酸、高纯丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基已酯、2-羟乙基丙烯酸、醋酸乙烯、甲基丙烯酸、丁基丙烯酸、甲基丙烯酸失水甘油酯、聚氧乙烯壬基酸中两种或两种以上物质制成。其它与实施方式三相同。
本实施方式中聚丙烯酸酯压敏胶由两种或两种以上的物质制成，各组分间可以为任意比例关系。本实施方式中的聚丙烯酸酯压敏胶按现有公知工艺制备。

二十五本实施方式司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂基质按重量份数由100份聚异丁烯压敏胶、40份丙酮和5份司来吉兰制成。

二十六本实施方式司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂基质按重量份数由100份丙烯酸压敏胶、20份丙酮-乙醇(1∶1)、5份盐酸司来吉兰、1份油酸和1份二氧化硅制成。

二十七本实施方式司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂基质按重量份数由90份聚丙烯酸酯压敏胶，20份乙醇、10份盐酸司来吉兰、8份丙二醇、3份三乙酸甘油酯和1份月桂氮卓酮制成。

二十八本实施方式与
一的不同点是有机溶剂由乙酸乙酯和丙酮组成。其它与实施方式一相同。
本实施方式有机溶剂中乙酸乙酯和丙酮可以为任意比例关系。

二十九本实施方式按以下步骤制备含
一司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂基质的贴剂(一)将占贴剂基质质量0.5％～40％的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰、占贴剂基质质量10％～90％的胶粘剂和余量的有机溶剂混合均匀后均匀涂布背衬层上，每平方厘米表面积的贴剂基质含司来吉兰和/或盐酸司来吉兰0.1～10mg；(二)在20～80℃条件下干燥后将保护性薄膜覆盖到贴剂基质另一表面，即得到司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂。
本实施方式中背衬层可以是无纺布、弹力布、复合铝箔、聚酯膜、纸、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜或聚对苯二甲酸乙二醇酯。本实施方式中保护性薄膜可以是硅化纸、聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚碳酸酯膜或聚四氟乙烯膜。
本实施方式制备的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂切割成面积为5～60cm2的四边形或圆形即得到成品司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂。
用本实施方式制备的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂进行体外透皮试验(1)剥离刚刚死去的大鼠(昆明鼠)和刚刚过世的人的皮肤并除去皮下脂肪，生理盐水洗净后低温冷冻贮存备用；(2)取面积为2.3127cm2的TTS分别固定在上一步备用的大鼠皮肤上，采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度300rpm，接收池体积6mL，接收液为含30％乙醇的生理盐水溶液。分别于3、6、9、12、24、48小时取全部样品，更换同温度同体积的空白接收液。样品采用高效液相色谱法进行分析；取面积为2.3127cm2的TTS分别固定在上一步备用的人离体胸部皮肤上，采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度300rpm，接收池体积6mL，接收液为含30％乙醇的生理盐水溶液。分别于3、6、9、12、24、48、72、96小时取全部样品，更换同温度同体积的空白接收液。样品采用高效液相色谱法(色谱条件为固定相；C18；流动相800份0.1mol/L磷酸二氢铵缓冲液，PH3.1，200份乙腈；检测波长210nm；流速1.0mL/min；柱温室温)进行分析。试验结果见表1。
表1

结果表明本发明制备的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂可有效、大量地透过大鼠皮肤及人离体皮肤，其在人离体皮肤的透皮量每天约为300μg/cm2，且本品在持续96小时的试验中始终能保持恒速、均一的释放，无突释现象。
本发明制备的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂应用于人体躯干上部(脖子以下腰部以上)、大腿上部或上肢的外侧干燥、完整的皮肤。每贴贴剂可使用1～4天，药效持续稳定。
本发明制备的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂对100名患有抑郁症的成年病人进行治疗，100名患者治疗25天后疗效显著，在对抑郁症患者进行的6～8周和长期跟踪治疗研究证明了本发明制备的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂治疗重度抑郁障碍的安全性和有效性。按DSM-IV标准被确诊为成人抑郁症的患者进行了为期10周的试验，试验中有48％使用安慰剂治疗的患者在10周的试验结束之前退出试验，退出原因为抑郁症复发。试验治疗效果按HAM-D的17项标准进行评价，在8周、9周和10周时患者有评分均小于10。在试验中，复发被定义为(1)按HAM-D的17项标准评价得分≥14；(2)按CGI-S标准评分≥3(与试验前基础数据相比至少有两项指标增加)；而且在试验结束后，按成人抑郁症DSM-VI标准进行诊断，在间隔时间大于11天的连续两次会诊中，连续使用本发明的TTS的患者复发率比使用安慰剂治疗的患者低20％以上，而且发病间隔时间比使用安慰剂治疗的患者长30％以上。
使用本发明制备的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂的副作用有贴剂粘贴处皮肤有轻微泛红、血压下降或轻微头痛；停药后1～2天症状自动消失。儿童或青少年慎用。

三十本实施方式与
二十九的不同点是步骤(一)中将占贴剂基质质量0.1％～20％的增塑剂、0.1％～20％的增粘剂、0.1％～20％的透皮吸收促进剂和/或0.1％～10％的结晶抑制剂与司来吉兰和/或盐酸司来吉兰、胶粘剂和有机溶剂一同混合均匀后均匀涂布背衬层上。其它步骤与实施方式二十九相同。

三十一本实施方式与
二十九的不同点是背衬层为无纺布、弹力布、复合铝箔、聚酯膜、纸、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜或聚对苯二甲酸乙二醇酯。其它步骤与实施方式二十九相同。

三十二本实施方式与
二十九的不同点是保护性薄膜为硅化纸、聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚碳酸酯膜或聚四氟乙烯膜。其它步骤与实施方式二十九相同。


司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂基质及其贴剂的制备方法，它涉及一种贴剂基质及其贴剂的制备方法。它解决了目前口服司来吉兰或盐酸司来吉兰药物的同时需要控制饮食的问题。该基质包括司来吉兰和/或盐酸司来吉兰、胶粘剂和有机溶剂。其制备方法(一)将司来吉兰和/或盐酸司来吉兰、胶粘剂和有机溶剂的混合物均匀涂布背衬层上；(二)干燥后将保护性薄膜覆盖到贴剂基质另一表面，即得到司来吉兰和/或盐酸司来吉兰贴剂。本发明用药期间不必控制饮食，贴剂基质与皮肤有良好的相容性和粘附性，该基质有良好的稳定性。本发明贴剂保持恒速、均一的释放，治疗效果明显，有效时间长，复发间隔长，复发率低。本发明贴剂制备方法简单，便于操作。