消炎镇痛外用贴剂制作方法

服部健一, 柴田大树, 镰仓高志, 马渕佑一郎

2012年11月21日

2011年1月5日

2010年1月7日

Ibsa生化研究所有限公司, 帝国制药株式会社

A61K47/10GK102791267SQ201180005437

贴剂 消炎 镇痛 外用

1.一种含有双氯芬酸羟基乙基吡咯烷的油性外用贴剂，其为在支撑体上层叠粘合剂层而成的贴剂，该粘合剂层以苯乙烯异戊二烯苯乙烯嵌段共聚物5 50重量％、粘合赋予树脂20 50重量％、软化剂5 70重量％、和选自N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇及二甲基亚砜中的I种或者2种以上的增溶剂O. 5 20重量％为必须成分，作为有效成分配合双氯芬酸羟基乙基吡咯烷O. 5 20重量％而成2.根据权利要求I所述的含有双氯芬酸羟基乙基吡咯烷的油性外用贴剂，其特征在于，该粘合剂层进一步含有酸性高分子

本发明涉及双氯芬酸轻基乙基卩比咯烧(diclofenac hydroxyethylpyrrolidine)的经皮吸收性及主药稳定性优异、且对皮肤的刺激性低的含有双氯芬酸羟基乙基吡咯烷的油性贴剂

本发明中的双氯芬酸羟基乙基吡咯烷的配合量为O. 5 20重量％，优选为I 10重量％双氯芬酸羟基乙基吡咯烷的配合量为O. 5重量％以下时，得不到充分的药效，相反配合20重量％以上时，制剂中的主药成分结晶等，对制剂物性产生不良影响作为本发明中的双氯芬酸羟基乙基吡咯烷的增溶剂，选择N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇及二甲基亚砜中的I种或2种以上使用其中，特别优选丙二醇其配合量为O. 5 20重量优选为I 10重量％配合量为O. 5重量％以下时,主药成分在制剂中无法充分溶解，结果导致经皮吸收性降低、或者主药成分在制剂中结晶等制剂物性的恶化另外配合20重量％以上时，皮肤刺激性上升，基剂的凝集力降低等， 对制剂物性产生不良影响本发明的粘合剂层中使用的苯乙烯异戊二烯苯乙烯嵌段共聚物的配合量为5 50重量％，优选为10 30重量％为5重量％以下时，产生粘合层的凝集力不充分、基剂残留在肌肤上的问题，50重量％以上时，凝集力过高，导致粘合力的降低、或捏合操作的降低，因而不优选通常，粘合赋予树脂通过与苯乙烯异戊二烯苯乙烯嵌段共聚物混合，从而赋予对皮肤的粘合性，其配合量为20 50重量％，更优选为20 35重量％粘合赋予树脂的配合量不足20重量％时，作为外用贴剂的粘合物性变差，超过50重量％时，粘合力变得过强，从皮肤上剥离时产生物理性的皮肤刺激，因而不优选作为本发明中使用的粘合赋予树月旨，可以选择松香系树脂、萜烯系树脂、石油系树脂、酚系树脂、二甲苯系树脂等中的I种或2种以上使用，特别优选氢化松香甘油酯和脂环族饱和烃树脂本发明的粘合剂层中可以进一步配合液体石蜡、凡士林等油脂类，聚丁烯、聚异丁烯、聚异戊二烯等液态橡胶类等的软化剂，其配合量为5 70重量％，更优选为20 60重量％特别优选液体石蜡、聚丁烯本发明中，为了提高双氯芬酸羟基乙基吡咯烷的经皮吸收性，可以添加经皮吸收促进剂等作为经皮吸收促进剂，具体而言可以列举出，肉豆蘧酸异丙酯、己二酸二异丙酯等脂肪酸酯，异硬脂酸、油酸、肉豆蘧酸等高级脂肪酸，二异丙醇胺、三乙醇胺等胺类，单油酸脱水山梨糖醇酯、聚桂醇(lauromacrogol)等表面活性剂等本发明的粘合剂层中可以配合酸性高分子本发明的油性贴剂中添加酸性高分子时，羟基乙基吡咯烷盐的一部分或全部从双氯芬酸羟基乙基吡咯烷中脱去，结果生成双氯芬酸游离体，该药物的经皮吸收性被改善作为本发明中的酸性高分子，特别优选聚丙烯酸，其配合量为O. I 10重量％，更优选为O. I 5重量％另外作为本发明的基剂成分，为了调整基剂的粘接性稳定性，可以根据需要适当选择、添加通常在制造贴剂时使用的成分具体而言，可以适当适量含有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物等吸水性高分子、二酸化钛、二氧化硅类等无机充填剂、及二丁基羟基甲苯等抗氧化剂等本发明的油性贴剂中的支持体理想的是，充满柔软性、伸缩性的材料，可以列举出聚酯制的织布、无纺布、低密度高分子薄膜等，不限定于这些，可以选择适当材料本发明中使用的剥离衬垫使用聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、纸等剥离衬垫为了使其剥离力适当，可根据需要进行硅处理本发明的油性贴剂例如可以通过以下的方法制造使双氯芬酸羟基乙基吡咯烷在前述增溶剂中加热溶解，制备药液另外，将苯乙烯异戊二烯苯乙烯嵌段共聚物、软化齐U (例如聚丁烯、液体石蜡)、粘合赋予树脂、及根据需要的抗氧化剂、酸性高分子等加热搅拌进行混合将药液添加到该粘合基剂中，通过搅拌混合直到变均匀，从而得到粘合剂层，通过已知的方法将该得到的粘合剂层涂布于衬垫上，使其与支持体贴合后，裁切成适当大小和形状，从而可以获得本发明的外用贴剂这种情况下，粘合剂层的涂布量为50 400g/m2即足够，优选为100 200g/m2