用于治疗神经变性疾病的ppar节制性噻唑烷二酮和组合制作方法

G.R.科尔卡, R.F.克雷增, S.D.拉森, S.P.塔尼斯

2012年11月21日

2010年12月15日

2009年12月15日

新陈代谢解决方案开发公司

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ppar 变性 神经 疾病 治疗 用于

1.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物2.权利要求I的方法，其中神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病，帕金森病，ALS,MS,MCI，或它们的任何组合3.权利要求I或2的方法，其中R3为H4.权利要求I或2的方法，其中R3为CH305.权利要求1-4中任ー项的方法，其中も为ル甲基，甲氧基，こ氧基，异丙氧基，-CF3, -OCHF2 或-OCF36.权利要求1-5中任ー项的方法，其中R4为H7.权利要求1-6中任ー项的方法，其中R1为H，烷基，卤素或烷氧基8.权利要求1-6中任ー项的方法，其中R1为H9.权利要求1-6中任ー项的方法，其中R1为卤素10.权利要求1-6中任ー项的方法，其中R1为Cu烷基11.权利要求I或2的方法，其中环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代12.权利要求I或2的方法，其中环A为任选取代的吡啶-2-基或任选取代的吡啶-3-基，其中任一个在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代13.权利要求11的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接14.权利要求13的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的间位连接15.权利要求12的方法，其中环A为吡啶-2-基，R1或R4中的一个与所述环的5位连接16.权利要求12的方法，其中环A为吡啶-3-基，R1或R4中的一个与所述环的6位连接17.权利要求13的方法，其中环A为苯基，以及R1与环A的对位或间位连接18.权利要求17的方法，其中R1为F或Cl19.权利要求17的方法，其中R1为烷氧基20.权利要求19的方法，其中R1为甲氧基，こ氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基或叔丁氧基21.权利要求12的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的间位或邻位连接22.权利要求21的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的邻位连接23.权利要求22的方法，其中环A为苯基，以及R1为甲氧基，こ氧基或异丙氧基24.权利要求22的方法，其中环A为苯基，以及R1为-CF3,-OCHF2或_0CF325.权利要求15的方法，其中环A为吡啶-2-基，以及R1与所述环的5位连接26.权利要求25的方法，其中R1为烷基或烷氧基27.权利要求26的方法，其中R1为甲基，こ基，丙基，异丙基，丁基或叔丁基28.权利要求1-27中任ー项的方法，其中R’2为H29.权利要求1-28中任ー项的方法，其中R2为羟基30.权利要求1-28中任ー项的方法，其中R2为-0-酰基，-0-芳酰基或-0-杂芳酰基31.权利要求1-27中任ー项的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代32.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一33.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一34.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一35.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一36.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一37.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一38.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一39.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一40.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一41.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一42.权利要求I或2的方法，其中式I化合物为43.权利要求I或2的方法，其中式I化合物为44.权利要求I或2的方法，其中式I化合物选自45.权利要求1-44中任ー项的方法，还包括给药磷酸ニ酯酶抑制剂46.权利要求1-45中任ー项的方法，还包括对患者给药具有增加患者cAMP的活性的其它药剂47.权利要求46的方法，其中所述其它药剂还包括￠-肾上腺素能激动剂48.权利要求47的方法，其中￠-肾上腺素能激动剂包括￠-1-肾上腺素能激动剂，^ -2-肾上腺素能激动剂，3 -3-肾上腺素能激动剂，或其任何组合49.权利要求47的方法，其中￠-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，叔丁喘宁，吡布特罗，异丙喹喘宁，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗、福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，索拉贝隆，异丙基肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，溴こ酰阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，己双肾上腺素，去甲乌药碱，异丙こ基去甲肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗，雷托帕明，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥布特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗，或其任何组合50.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-44中任一项所述的式I化合物，以及磷酸ニ酯酶抑制剂51.权利要求50的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括非选择性抑制剂52.权利要求51的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括咖啡因(1，3，7-三甲基黄嘌呤)，可可碱(3，7-ニ甲基-2，3,6, 7-四氢-IH-嘌呤-2，6-ニ酮)，茶碱(1，3_ ニ甲基-7H-嘌呤-2，6- ニ酮)，IBMX (3-异丁基-I-甲基黄嘌呤)，或其任何组合53.权利要求50的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括选择性抑制剂54.权利要求53的方法，其中选择性磷酸ニ酯酶抑制剂包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1，6-ニ氢-3，4’ -联吡啶-5-腈)，西洛他唑(6-[4-(I-环己基-IH-四唑_5_基)丁氧基]_3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮)，西洛司特(4-氰基-4- (3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-I-羧酸)，咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-ニ氯吡啶-4-基)-4-( ニ氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何组合55.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药药物组合物，所述药物组合物包含磷酸ニ酯酶抑制剂和选自下述的化合物56.权利要求55的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括非选择性抑制剂57.权利要求56的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括咖啡因(1，3，7-三甲基黄嘌呤)，可可碱(3，7-ニ甲基-2，3,6, 7-四氢-IH-嘌呤-2，6-ニ酮)，茶碱(1，3_ ニ甲基-7H-嘌呤-2，6- ニ酮)，IBMX (3-异丁基-I-甲基黄嘌呤)，或其任何组合58.权利要求57的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括选择性抑制剂59.权利要求58的方法，其中选择性磷酸ニ酯酶抑制剂包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1，6-ニ氢-3，4’ -联吡啶-5-腈)，西洛他唑(6-[4-(I-环己基-IH-四唑_5_基)丁氧基]_3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮)，西洛司特(4-氰基-4- (3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-I-羧酸)，咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-ニ氯吡啶-4-基)-4-( ニ氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何组合60.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药选自下述的化合物61.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物的碱土金属盐62.权利要求61的方法，其中神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病，帕金森病，ALS,MS,MCI，或它们的任何组合63.权利要求61或62的方法，其中碱土金属为钠或钾64.权利要求61-63中任ー项的方法，其中R3为H65.权利要求61-63中任ー项的方法，其中R3为CH366.权利要求61-65中任ー项的方法，其中R4为H,甲基，甲氧基，こ氧基，异丙氧基，-CF3, -OCHF2 或-OCF367.权利要求61-66中任ー项的方法，其中R4为H68.权利要求61-67中任ー项的方法，其中R1为H，烷基，卤素或烷氧基69.权利要求61-68中任ー项的方法，其中R1为H70.权利要求61-68中任ー项的方法，其中R1为卤素71.权利要求61-68中任ー项的方法，其中R1为Cu烷基72.权利要求61-63中任ー项的方法，其中环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代73.权利要求61-63中任ー项的方法，其中环A为吡啶-2-基或吡啶_3_基，其中任一个在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代74.权利要求72的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接75.权利要求74的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的间位连接76.权利要求73的方法，其中环A为吡啶-2-基，R1或R4中的一个与所述环的5位连接77.权利要求73的方法，其中环A为吡啶-3-基，R1或R4中的一个与所述环的6位连接78.权利要求74的方法，其中环A为苯基，以及R1与环A的对位或间位连接79.权利要求78的方法，其中R1为F或Cl80.权利要求78的方法，其中R1为烷氧基81.权利要求80的方法，其中R1为甲氧基，こ氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基或叔丁氧基82.权利要求73的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的间位或邻位连接83.权利要求82的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的邻位连接84.权利要求83的方法，其中环A为苯基，以及R1为甲氧基，こ氧基或异丙氧基85.权利要求83的方法，其中环A为苯基，以及R1为-CF3,-OCHF2或_0CF386.权利要求76的方法，其中环A为吡啶-2-基，以及R1与所述环的5位连接87.权利要求86的方法，其中R1为烷基或烷氧基88.权利要求87的方法，其中R1为甲基，こ基，丙基，异丙基，丁基或叔丁基89.权利要求61-88中任ー项的方法，其中R’2为H90.权利要求61-89中任ー项的方法，其中R2为羟基91.权利要求61-89中任ー项的方法，其中R2为-0-酰基，-0-芳酰基或-0-杂芳酰基92.权利要求61-88中任ー项的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代93.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一94.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一95.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一96.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一97.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一98.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一99.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一100.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一101.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一102.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一103.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一104.权利要求60-62中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一105.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一106.权利要求60-104中任一项的方法，还包括给药磷酸二酯酶抑制剂107.权利要求60-105中任一项的方法，还包括对患者给药具有增加患者cAMP的活性的其它药剂108.权利要求106的方法，其中所述其它药剂还包括β_肾上腺素能激动剂109.权利要求107的方法，其中β-肾上腺素能激动剂包括β-I-肾上腺素能激动剂，β -2-肾上腺素能激动剂，β -3-肾上腺素能激动剂，或其任何组合110.权利要求107的方法，其中β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，叔丁喘宁，吡布特罗，异丙喹喘宁，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗、福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，索拉贝隆，异丙基肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，溴乙酰阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，己双肾上腺素，去甲乌药碱，异丙乙基去甲肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗，雷托帕明，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥布特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗，或其任何组合111.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药选自下述的化合物的碱土金属盐112.权利要求111的方法，其中碱土金属为钠或钾113.权利要求111或112的方法，还包括对患者给药磷酸二酯酶抑制剂114.治疗帕金森病的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物115.权利要求114的方法，其中式I化合物选自116.权利要求115的方法，还包括对患者给药LDOPA117.治疗帕金森病的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物的碱土金属盐118.权利要求117的方法，其中碱土金属为钾或钠119.权利要求118的方法，其中式I化合物选自120.权利要求121的方法，还包括对患者给药LDOPA

本发明提供噻唑烷二酮类似物和包含噻唑烷二酮类似物的药物组合物，其用于治疗和/或预防神经变性疾病或其它代谢性病症(例如糖尿病)