Mag表达促进剂制作方法

川崎雅一, 后藤信治, 林义治, 川崎和幸

2002年7月3日

2000年5月25日

1999年5月25日

三菱制药株式会社

A61K31/4164GK1356900SQ00809235

Mag 促进剂 表达

1.一种含有式(I)所示的化合物的MAG表达促进剂，以及其旋光活性体或其可药用的盐 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-2.如权利要求1所述的MAG表达促进剂，其用于治疗包括人在内的哺乳动物由于髓鞘形成功能衰退而引起的疾病3.如权利要求1所述的MAG表达促进剂，其用于治疗包括人在内的哺乳动物的髓鞘形成异常或脱髓鞘的疾病4.如权利要求1所述的MAG表达促进剂，其用于治疗包括人在内的哺乳动物的疾病，其中所说的疾病有多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化，Charcot-Marie-Tooth病5.如权利要求1至4中任意一项所述的MAG表达促进剂，其中在式(I)中R1是卤素原子、烷基或烷氧基6.一种含有4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸的MAG表达促剂，其旋光活性体或其可药用的盐7.一种促进MAG表达的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药一种式(I)的化合物，以及其旋光活性体或其可药用的盐 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-8.如权利要求7所述的方法，其中在式(I)中，R1是卤素原子，烷基或烷氧基9.一种促进MAG表达的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、以及其旋光活性体或其可药用的盐10.一种用于预防和/或治疗由于髓鞘形成功能衰退引起的疾病的方法，这种方法包括对包括人在内的哺乳动物给药式(I)所示的化合物、以及其旋光活性体或其可药用的盐 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-11.如权利要求10所述的方法，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基12.一种用于预防和/或治疗由于髓鞘形成功能衰退引起的疾病的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、以及其旋光活性体或其可药用的盐13.一种用于预防和/或治疗主要出现髓鞘形成异常或脱髓鞘的疾病的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药式(I)所示的化合物、以及其旋光活性体或其可药用的盐 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-14.如权利要求13所述的方法，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基15.一种用于预防和/或治疗主要出现在髓鞘形成异常或脱髓鞘中疾病的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、以及其旋光活性体或其可药用的盐16.一种用于预防和/或治疗多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化，Charcot-Marie-Tooth病的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药式(I)所示的化合物、以及其旋光活性体或其可药用的盐 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-17.如权利要求16所述的方法，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基18.一种用于预防和/或治疗多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化，Charcot-Marie-Tooth病的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、以及其旋光活性体或其可药用的盐19.式(I)所示的化合物、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-20.如权利要求19所述的应用，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基21.4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用22.式(I)所示的化合物、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物由于髓鞘形成功能衰退而引起的疾病 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-23.如权利要求22所述的应用，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基24.4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物由于髓鞘形成功能衰退而引起的疾病25.式(I)所示的化合物、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物主要出现髓鞘形成异常或脱髓鞘的疾病 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-26.如权利要求25所述的应用，其中，在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基27.4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物主要出现髓鞘形成异常或脱髓鞘的疾病28.式(I)所示的化合物、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂的的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物的疾病，所述疾病有多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化或Charcot-Marie-Tooth病 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-29.如权利要求28所述的应用，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基30.4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物的疾病，这些疾病有多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化或Charcot-Marie-Tooth病31.一种含有式(I)所示化合物、其旋光活性体或其可药用的盐的MAG表达促进剂和与之有关的标签的商品包装物，其中所述标签写明这种MAG表达促进剂能够或者应该能够用于促进MAG的表达 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-32.如权利要求31所述的商品包装物，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基33.一种含有4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、其旋光活性体或其可药用的盐的MAG表达促进剂和与之有关的标签的商品包装物，其中所述标签写明这种MAG表达促进剂能够或者应该能够用于促进MAG的表达

本发明涉及MAG(髓磷脂交联糖蛋白)表达促进剂本发明具体涉及是一种用来预防和/或治疗髓鞘形成功能衰退(hypomyelination)，进而用来预防和/或治疗髓鞘形成异常(dysmyelination)或脱髓鞘(demyelination)疾病的MAG(髓磷脂交联糖蛋白)表达促进剂更具体的说，本发明涉及一种含有4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苄基]-3，5-二甲基苯甲酸的MAG表达促进剂，用其旋光活性形式或药学上可用的盐的形式作为活性成分构成髓鞘的主要成分是髓磷脂，髓磷脂是一种稳定髓鞘的多层结构的成分，这种髓磷脂特异蛋白质是已知的在这些蛋白质中，(含)蛋白脂质蛋白和P0蛋白在髓磷脂鞘中相互交联，相互支撑，在髓磷脂膜的细胞质中含有髓磷脂碱性蛋白质(以下称为MBP)，其涉及膜的紧密(MorellP.等，in Basic Neurochemistry，Siegel GJ等Eds.Ravan Press，p.117-143(1994))另外，髓磷脂交联糖蛋白(以下称为MAG)在髓磷脂膜和神经的轴突之间起加固作用(Quarles RH，Myelin-associatedglycoproteinfunctional and clinical aspects，in Neuronal andGlial ProteinsStructure，Function and C1inical and Application，Marangos PJ等.EDS.Academic Press，New York，p.295(1988))MAG属于免疫球蛋白类，其电泳淌度为100kDa髓鞘开始形成的时候，MAG通过中枢神经系统的少突细胞和周边神经系统的Schwann细胞来表达髓磷脂中的MAG在中枢神经系统中所占比例仅为1％，在周边神经系统中所占比例仅为0.1％最近的研究发现，MAG不仅仅在加固分子时起作用，而且如下面将要提及的，MAG在髓磷脂层鞘的形成和维持方面也有明确的作用在体外实验中，MAG表达很多的Schwann细胞中，髓鞘形成加速((OwensGC等.，J.Cell Biol.，111，p.1171-1182(1990))，在MAG表达减少的Schwann细胞中，髓鞘形成被抑制(Owens GC等.，Neuron，7，p.565-575(1991))在体内实验中，MAG缺乏的小鼠体内有髓鞘的神经的数量下降，没有髓鞘的神经的数量增加，这种情况被认为是由于髓磷脂形成的延迟而引起的(Bartsch S.等.，Brain Res.762，p.231-234(1997))但另一方面，也有文献报道，尽管在正常小鼠和MAG缺乏小鼠体内神经轴突和髓磷脂鞘之间的轴突周的空间出现形态学上的反常，但其髓鞘神经的数目、髓磷脂鞘的厚度以及神经轴突的直径却没有什么区别(Li C.等Nature，369，p.747-750(1994))因此，有关MAG和髓鞘形成之间的关系仍有很多未知点有关髓鞘形成的分子学机理方面，目前仅有一篇报道，认为MAG与神经轴突受体结合，激活Fyn酪氨酸激酶(Umemori H.等.，Nature，367，p.572-576(1994))，然后促进MBP基因的表达(Umemori H.，J.Neurosci.，19，p.1393-1397(1999))，目前还没有有关该机理的清楚描述主要表现出来的疾病为髓鞘形成功能衰退，进而引起髓鞘形成异常或脱髓鞘，多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症(又称为格-巴二氏综合症或急性感染性多神经炎)，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化，Charcot-Marie-Tooth病(又称为进行性神经腓骨肌委琐)等疾病(TakeshiYasuda等.，Clinical Test，40，p.760-766(1996))据报道，这些疾病都可以用干扰素、类固醇、γ-球蛋白，肌浆交换或免疫抑制剂来进行治疗(Fen Sobue，Brain and Development，30，p.115-120(1998)，Hajime Harukawa等.，Nippon Rinsho，55，p.187-194(1997))，但治疗结果并不尽如人意由于在患有多重硬化症的病人体内，疾病的早期可以发现病人体内出现MAG消失(Moller JR，Ann.Neurol.，22，p.469-474(1987))，所以我们期望用一种促进MAG表达的药物来预防和/或治疗上面提及的疾病的发作在JP-A-60-34952，JP-B-64-7074，JP-B-3-16348，JP-B-4-15781，JP-B-4-15782，JP-B-5-29031，JP-B-5-41143和JP-B-5-74589中，报道了一种分子式如(I)所示的化合物，可用于预防和治疗血栓症、中风、心肌梗死、突发性心肌死亡、心绞痛、高血压、哮喘、肾炎等疾病，其旋光形式和药学上可用的盐的形式具有药理学活性，如蛋白TXA2生物合成抑制作用，血小板聚合抑制作用和血管扩张作用等WO97/2433中报道，在这些化合物中，4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸的旋光活性体和药学上可用盐的形式可用于预防和治疗糖尿病并发症但是这些报道并没有叙述或揭示后面提及的如分子式(I)所示的化合物有促进MAG表达的作用本发明的目的是要提供一种MAG表达促进剂，更具体地，本发明的目的是提供一种能用于预防和/或治疗髓鞘形成功能衰退，进而用来预防和/或治疗髓鞘形成异常或脱髓鞘疾病的药物的MAG表达助促进剂1.一种含有式(I)所示的化合物的MAG表达促进剂，以及其旋光活性体或其可药用的盐(其后通常称为本发明的化合物) 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-2.如上述1所述的MAG表达促进剂，其用于治疗包括人在内的哺乳动物由于髓鞘形成功能衰退而引起的疾病3.如上述1所述的MAG表达促进剂，其用于治疗包括人在内的哺乳动物的髓鞘形成异常或脱髓鞘的疾病4.如上述1所述的MAG表达促进剂，其用于治疗包括人在内的哺乳动物的疾病，其中所说的疾病有多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎(chronic inflammatorydemyelinating polyradiculitis)，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化，Charcot-Marie-Tooth病5.如上述1至4中任意一项所述的MAG表达促进剂，其中在式(I)中R1是卤素原子、烷基或烷氧基6.一种含有4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸的MAG表达促剂，其旋光活性体或其可药用的盐7.一种促进MAG表达的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药一种式(I)的化合物，以及其旋光活性体或其可药用的盐 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-8.如上述7所述的方法，其中在式(I)中，R1是卤素原子，烷基或烷氧基9.一种促进MAG表达的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、以及其旋光活性体或其可药用的盐10.一种用于预防和/或治疗由于髓鞘形成功能衰退引起的疾病的方法，这种方法包括对包括人在内的哺乳动物给药式(I)所示的化合物、以及其旋光活性体或其可药用的盐 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8； 其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-11.如上述10所述的方法，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基12.一种用于预防和/或治疗由于髓鞘形成功能衰退引起的疾病的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、以及其旋光活性体或其可药用的盐13.一种用于预防和/或治疗主要出现髓鞘形成异常或脱髓鞘的疾病的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药式(I)所示的化合物、以及其旋光活性体或其可药用的盐 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-14.如上述13所述的方法，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基15.一种用于预防和/或治疗主要出现在髓鞘形成异常或脱髓鞘中疾病的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、以及其旋光活性体或其可药用的盐16.一种用于预防和/或治疗多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化，Charcot-Marie-Tooth病的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药式(I)所示的化合物、以及其旋光活性体或其可药用的盐 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-17.如上述16所述的方法，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基18.一种用于预防和/或治疗多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化，Charcot-Marie-Tooth病的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、以及其旋光活性体或其可药用的盐19.式(I)所示的化合物、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-20.如上述19所述的应用，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基21.4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、及其旋光活性体或其可药用的盐在用于制备MAG表达促进剂中的应用22.式(I)所示的化合物、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物由于髓鞘形成功能衰退而引起的疾病 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-23.如上述22所述的应用，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基24.4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物由于髓鞘形成功能衰退而引起的疾病25.式(I)所示的化合物、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物主要出现髓鞘形成异常或脱髓鞘的疾病 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-26.如上述25所述的应用，其中，在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基27.4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物主要出现髓鞘形成异常或脱髓鞘的疾病28.式(I)所示的化合物、及其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂的的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物的疾病，所述疾病有多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化或Charcot-Marie-Tooth病 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-29.如上述28所述的应用，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基30.4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、其旋光活性体或其可药用的盐在制备MAG表达促进剂中的应用，其中所述MAG表达促进剂可用于包括人在内的哺乳动物的疾病，这些疾病有多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化或Charcot-Marie-Tooth病31.一种含有式(I)所示化合物、其旋光活性体或其可药用的盐的MAG表达促进剂和与之有关的标签的商品包装物，其中所述标签写明这种MAG表达促进剂能够或者应该能够用于促进MAG的表达 其中R1是氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基；R2和R3可以相同或不同，分别是氢原子或烷基；R4是烷基，-COOH，-COOR5，-CONR6R7，-CH2NR6R7，-CH2OH或-CH2OR8；其中R5和R6分别是烷基，R6和R7可以相同或不同，分别是氢原子或烷基，或者R6和R7与其相连的氮原子结合形成咪唑；A是-CH(OH)-，-C(＝O)-或者-CH2-；和Z是＝CH-或者＝N-32.如上述31所述的商品包装物，其中在式(I)中，R1是卤素原子、烷基或烷氧基33.一种含有4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、其旋光活性体或其可药用的盐的MAG表达促进剂和与之有关的标签的商品包装物，其中所述标签写明这种MAG表达促进剂能够或者应该能够用于促进MAG的表达图2是表示阳性对照化合物(抗坏血酸)对神经轴突髓鞘形成的影响的显微镜照片图3是表示本发明的化合物(后面提及的Y-128)对神经轴突髓鞘形成的影响的显微镜照片图4是实验实施例2的X衍射胶片图，表示在加入本发明的化合物、阴性对照物或阳性对照物后所培养的细胞中的MAG表达图5表示的是实验实施例3的实验结果，是在加入本发明的化合物、阴性对照物或阳性对照物后培养细胞中MAG表达随时间的变化过程由于髓鞘形成功能衰退而引起的疾病是一类包括人在内的哺乳动物所得的疾病，包括主要出现在髓鞘形成功能衰退、髓鞘形成异常或脱髓鞘的疾病状态中的任何一种疾病此外，主要出现在髓鞘形成异常或脱髓鞘过程中的疾病能引起包括人在内的哺乳动物的多种疾病，包括主要出现在髓鞘形成功能衰退、髓鞘形成异常或脱髓鞘的疾病状态中的任何一种疾病其它的病例如多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化，Charcot-Marie-Tooth病等等在本说明书中，分子式(I)中每符号的定义如下R1中的卤素原子可以是氯原子，溴原子，氟原子和碘原子，优选氯原子R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的烷基基团是含有1-10个碳原子的直链或支链的烷基基团，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基等等，优选含有1-4个碳原子的烷基基团R1中的烷氧基是含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基基团，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，2-丁氧基，3-丁氧基，戊氧基，己氧基等等本发明中的化合物可以根据JP-A-60-34952，JP-B-64-7074，JP-B-3-16348，JP-B-4-15781，JP-B-4-15782，JP-B-5-29031，JP-B-541143和JP-B-5-74589所描述的方法来合成本发明中的化合物的旋光活性体可以用常规的方法如外消旋拆分法及类似的方法来制备本发明中的化合物的可药用的盐可以用加入无机酸或有机酸来制备得到，所用的无机酸如盐酸、氢溴酸，硫酸等等；所用的有机酸如富马酸，马来酸，苦杏仁酸，柠檬酸，酒石酸，水杨酸等等，可以形成钠、钾、钙、镁、铝等金属盐，也可以与赖氨酸等形成赖氨酸盐此外，盐的形式还包括其1/2水合物，1/3水合物，2/3水合物，单水合物，3/2水合物，二水合物等等这些盐都可以用常规的方法得到本发明中的化合物可用作一种MAG表达促进剂的活性成分，用于促进MAG在哺乳动物如人、牛、马、狗、小鼠、大鼠等等体内的表达因此，本发明中的化合物可作为预防和/或治疗主要由于髓鞘形成功能衰退而引起的疾病的有效活性物质，进而可有效的预防和/或治疗主要出现在髓鞘形成异常或脱髓鞘过程中的疾病的有效活性物质，尤其是作为预防和/或治疗的多重硬化症，脑炎，脊髓炎，Guillain-Barre综合症，慢性炎性脱髓鞘多神经根炎，重金属中毒，白喉中毒，甲状腺功能衰退，易染性白细胞恶化，Charcot-Marie-Tooth病有效活性物质在本发明的化合物中，优选的化合物如下(1)2-(1-咪唑基)-α-(2，4，6-三甲基苯基)-苯甲醇(2)2-(1-咪唑基)-2′，4′，6′-三甲基苯甲酮(3)4-(1-咪唑基)-α-(2，4，6-三甲基苯基)-苯甲醇(4)3-氯-4-(1-咪唑基)-α-(2，4，6-三甲基苯基)苯甲醇(5)3-(1-咪唑基)-α-(2，4，6-三甲基苯基)苯甲醇(6)2-氯-5-(1-咪唑基)-α-(2，4，6-三甲基苯基)苯甲醇(7)5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-(2，4，6-三甲基苯基)苯甲醇及其单盐酸盐(8)5-(1-咪唑基)-2-甲氧基-α-(2，4，6-三甲基苯基)苯甲醇(9)5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-(4-羟甲基-2，6-二甲基苯基)苯甲醇(10)2-氯-5-(1-咪唑基)-α-(4-羟甲基-2，6-二甲基苯基)苯甲醇(11)5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-(4-甲氧甲基-2，6-二甲基苯基)苯甲醇(12)4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸及其钠盐的1/2水合物(13)4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(14)5-(1-咪唑基)--2，2′，6′-三甲基--4′-(1-甲基咪唑基)苯甲酮(15)4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸乙酯(16)N-甲基4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酰胺(17)4-[α-羟基-2-氯-5-(1-咪唑基)苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸(18)4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲氧苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸(19)(S)-4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸(下文中有时记作Y-128)(20)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]3，5-二甲基苯甲酸(21)(S)-4-[α-羟基-5-(1-咪唑基)-2-甲基苯甲基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(22)α-[2-(1-咪唑基)吡啶-5-基]-2，4，6-三甲基苯甲醇本发明中的MAG表达促进剂可制成典型的药学组合物或药物制剂通过口服或非胃肠道给药的途径给药例如本发明的化合物和药学上可用的载体(如辅料，粘合剂，崩解剂，矫味剂，调味剂，乳化剂，稀释剂，增溶剂等)混合后可制成适合口服或非胃肠道途径给药的药学组合物或药物制剂药物制剂包括固体制剂，半固体制剂和液体制剂其制剂形式包括片剂，丸剂，粉末剂，颗粒剂，胶囊剂，锭剂，糖浆剂，溶液剂，乳剂，混悬液，注射剂(液体，混悬液等)，栓剂，吸入剂，透皮吸收制剂，滴眼剂，眼药膏等等在制备一种固体制剂时需要加入一些添加剂，这些添加剂包括蔗糖，乳糖，纤维素，D-甘露醇，麦芽糖醇，右旋糖苷，淀粉，琼脂，精氨酸盐，壳多糖，壳聚糖，果胶，黄菁胶，阿拉伯胶，明胶，胶原蛋白，酪蛋白，白蛋白，磷酸钙，山梨醇，甘氨酸，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甘油，聚乙二醇，碳酸氢钠，硬脂酸镁，滑石粉等等片剂可以制成一般的包衣片如糖衣片，肠衣片和薄膜衣片，也可以制成双层片和多层片在制备半固体制剂时，常使用动植物脂肪和动植物油(如橄榄油，玉米油，蓖麻油等)，矿脂和矿物油(如凡士林，白凡士林，固体石蜡等)，蜡(如加州希蒙得木油，巴西棕榈蜡，蜂蜡等)，部分合成或全合成甘油脂肪酸酯(如月桂酸，豆蔻酸或棕榈酸甘油丙酯)等等物质已经有可以得到的商品如Witepsol(Dynamitnovel有限公司)，Farmazol(NOF公司)等在制备液体制剂时常使用一些添加剂，如氯化钠，山梨醇，甘油，橄榄油，丙二醇，乙醇等等特别是在制备注射液时，常使用无菌水溶液(如生理盐水)，等张的水溶液或油溶液(如芝麻油，大豆油)在必要时，还常常加入合适的助悬剂(如羧甲基纤维素钠)，非离子型表面活性剂，增溶剂(如苯甲酸卞酯，苯甲醇)等等当制滴眼剂时，常使用水性液体或水溶液尤其是使用灭菌的注射用水溶液当需要时，一种滴眼剂可以含有各种添加剂，如缓冲液，等张性物质，增溶剂，防腐剂，增稠剂，螯合剂，pH调节剂和芳香剂使用缓冲液时，常优选硼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，碳酸盐缓冲液等缓冲液来减少对眼部的刺激pH一般优选6-8.5本发明的化合物在药物组合物或药物制剂中的含量为药物组合物或药物制剂重量的0.1-100％，优选1-50％剂量随病人的病症，体重，年龄等因素而变动，成人每天的口服剂量为0.01-100mg/kg，一天给药一次或几次给药方式可以采用口服给药，直肠给药和非胃肠道给药方式(如肌肉注射，静脉注射，皮下注射)本发明中MAG表达促进剂的药理学作用将用下面的实验实施例进行说明实验实施例1神经细胞采用Seung U.Kim的方法制备(Experiment Protocol forBrain and Nerve-From cultured cell to function alanalysis，ed.Katsuhiko Mikoshiba，Takao Shimizu，Yodosha)即，从怀孕18天的雌性大鼠(CrjCD(SD)IGS)体内取出胚胎，在立体显微镜下从其背部的脊椎神经根部取出交感神经节(下文称为DRG)37℃下用0.25％的胰岛素和脱氧核糖核酸酶I处理DRG，使细胞分散开除去除神经细胞外粘附的其它细胞，细胞(5000个细胞)被放在聚赖氨酸平皿中在CO2培养箱中用DMEM进行细胞培养，DMEM中含有10％的FCS，还加入了细胞生长因子(下文称为NGF，50ng/ml)培养3天后，培养基质换为含有Ara-c(1μmol/l)的基质以除去除神经细胞外其它增生的细胞Schwann细胞采用Inchiro Matsuoka的方法制备(SpringerNeuroscience Lab Manual l，ed.Hiroshi Hatanaka，Springer-VerlagTokyo)即，在立体显微镜下取出新出生大鼠(出生1-3天，(CrjCD(SD)IGS))的坐骨神经细胞，除去外膜在CMF-HBSS中用胰岛素/胶原酶核脱氧核糖核酸酶I继理，使细胞分散开在CO2培养瓶中用DMEM进行细胞培养，DMEM中含有10％的FCS在用含有Ara-C的培养介质进行培养后，回收细胞，细胞混悬液连续用anti-Thy1.1和rabbit complement处理，除去除Schwann细胞外的其它细胞在涂有胶原酶的CO2培养瓶中用含有10％FCS的DMEM进行细胞培养从DRG神经细胞培养开始1星期后，Schwann细胞(20,000个细胞)被放在培养DRG神经细胞的平皿中共同培养的培养介质是含有2μmol/l的forskolin，50ng/ml的NGF和10％FCS的DMEM在接种Schwann细胞后的第二天开始，每隔2或3天，加入溶解在二甲基亚砜中的本发明的化合物(上述的Y-128，3μmol/l)或加入作为阳性对照物的抗坏血酸作为阴性对照物，基质二甲基亚砜也用同样的方法进行平行操作从共同培养开始2星期后，髓磷脂用Eldridge CF等人提出的方法进行染色(J.Cell Bio1.，105，p.1023-1034(1987))即细胞用10％的中性福尔马林缓冲溶液在4℃下放置一夜进行固化在除去福尔马林溶液后，细胞用0.1％的四氧化锇固化1小时，然后用苏丹黑B染色30分钟在显微镜下观察染色后的样本(每组12个容器)，选出每个容器中神经轴突被最显著的染色的部分，用快速感光照相机照相