专利名称：诊断糖尿病及测定治疗疗效的方法糖尿病是一种血浆中的葡萄糖量异常过高的哺乳动物状态。在一些实例中，升高的血糖水平可导致一种特定血红蛋白(HbAlc)的含量高于正常量。这种状态可能致命。血浆中的高血糖水平(高血糖)可导致许多慢性糖尿病并发症，例如，动脉粥样硬化、微血管病、肾功能紊乱或衰竭、心脏病、糖尿病视网膜病变，以及其它眼部病变，包括失明。现已知糖尿病影响至少一千万美国人，并且数以百万计的人可能患有这种疾病而浑然不觉。这种疾病有两种形式。在这种疾病被称作II型、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM) 或成人型糖尿病(相对于青少年糖尿病或I型)的形式中，胰腺一般能连续分泌正常量的胰岛素。然而，所述胰岛素不能防治糖尿病症状，所述糖尿病症状包括心血管危险因素例如高血糖、糖(特别是葡萄糖)代谢异常、糖尿、胰岛素敏感性降低、中心型肥胖高甘油三酯血症、HDL水平低、血压升高和伴随这些危险因素的各种心血管效应。已知许多这些心血管危险因素比糖尿病的发作提前差不多十年。如果不予治疗，这些症状经常会导致许多并发症， 包括早熟性动脉粥样硬化、视网膜病变、肾病和神经病。胰岛素抵抗被认为是显性NIDDM的前兆，并且针对性改善胰岛素抵抗的策略可能会为患有NIDDM的病人提供独特的益处。目前用于控制II型糖尿病及其前期综合症(precursor syndromes)例如胰岛素抵抗的药物术语五个等级的化合物双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、苯甲酸衍生物和 α-葡萄糖苷酶抑制剂。双胍类(例如二甲双胍)被认为能预防过度的肝糖异生。噻唑烷二酮类被认为通过增加外周葡萄糖处理率起作用。磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲和格列本脲)、苯甲酸衍生物(例如瑞格列奈)和α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)主要通过刺激胰岛素分泌降低血糖。确定一种化合物是否对糖尿病的治疗有效及确定该化合物对糖尿病治疗的最佳剂量可能是很重要的。开发诊断和治疗糖尿病的新方法也是必要的。
在一个实施方案中，本发明提供了一种测定用于治疗糖尿病的化合物的疗效的方法，包括以下步骤a.测量患有糖尿病的个体体内或被糖尿病靶向的人体器官的细胞系内的IL-IRa 水平，得到第一值；b.以足以测定所述化合物的疗效的量将所述化合物施用于所述个体或所述细胞系；c.再次测量所述个体体内或所述细胞系内的IL-IRa水平，得到第二值；和d.比较所述第一值和第二值，其中，第二值更高表明所述化合物有效。在本发明的一个实施方案中，还在一个对照组中进行IL-IRa水平的测量，以确保 IL-IRa水平并不因为除了被测化合物的施用之外的其他原因而改变。例如，当在施用被测化合物之前在一个患有糖尿病的个体体内或被糖尿病靶向的人体器官的细胞系内(即实验组)测量IL-IRa水平时，一个人可同时在对照组中测试IL-IRa水平。然后，将被测化合物施用到实验组，但不施用到对照组。然后，在实验组和对照组中再次测量IL-IRa水平。如果在对照组中所述IL-IRa水平没有实质上的变化，那么该实验就可能是有效的。所述术语“个体”包括人和动物。所述足以测定一种化合物疗效的量会随不同的化合物而变化。确定每种待测化合物的所述量通常属于所属领域的现有技术。例如，对于双醋瑞因，足以测定双醋瑞因对糖尿病治疗疗效的量通常在5-200mg/天范围内，并且更优选25-150mg/天。在另一个实施方案中，本发明提供了一种测定用于治疗糖尿病的化合物的疗效的方法，包括以下步骤a.测量患有糖尿病的个体体内或被糖尿病靶向的人体器官的细胞系内白介素受体的固有拮抗剂(intrinsic antagonist)水平，以得到第一值，其中所述白介素选自由 IL-6、IL-12 和 IL-18 组成的组；b.以足以测定所述化合物的疗效的量将所述化合物施用于所述个体或所述细胞系；c.再次测量所述个体体内或所述细胞系内的所述拮抗剂的水平，得到第二值；和d.比较所述第一值和第二值，其中，第二值更高表明所述化合物有效。在本发明的一个实施方案中，还在一个对照组中进行拮抗剂水平的测量，以确保拮抗剂水平并不因为除了被测化合物的施用之外的其他原因而改变。例如，当在施用被测化合物之前在一个患有糖尿病的个体体内或被糖尿病靶向的人体器官的细胞系内(即实验组)测量拮抗剂水平时，一个人可同时在对照组中测试拮抗剂水平。所述实验组和所述对照组实质上相同。然后，将被测化合物施用到实验组，但不施用到对照组。然后，在实验组和对照组中再次测量拮抗剂水平。如果在对照组中所述拮抗剂水平没有实质上的变化， 那么该实验就可能是有效的。糖尿病可以是I型糖尿病或II型糖尿病。可在任意合适的体液、组织、器官、细胞和细胞培养上清液中测量IL-IRa水平或白介素受体的固有拮抗剂水平，其中所述白介素选自由IL-1、IL-6、IL-12和IL-18组成的组。在一个优选的实施方案中，在人肾细胞和/或胰腺细胞中测量IL-IRa水平或白介素受体的固有拮抗剂水平，其中所述白介素选自由IL-1、IL-6、IL-12和IL-18组成的组。优选地，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸及它们药学可接受的盐组成的组。在另一个实施方案中，本发明提供了一种测定化合物对治疗糖尿病疗效的方法， 包括测定所述化合物是否抑制IL-I β诱导的β细胞凋亡，其中对IL-I β诱导的β细胞凋亡的抑制表明所述化合物有效。所述化合物可能通过JUN NH2-末端激酶途径抑制IL-I β诱导的β细胞凋亡。优选地，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸及它们药学可接受的盐组成的组。在另一个实施方案中，本发明提供了一种诊断糖尿病的方法，包括以下步骤a.测量疑似患有糖尿病的病人体内IL-IRa水平，得到第一值；b.给所述病人施用诊断有效量的化合物，其中所述化合物提高患有糖尿病的病人体内IL-IRa水平；c.再次测量所述病人体内的IL-IRa水平，得到第二值；和d.比较所述第一值和所述第二值，其中，第二值更高表明存在糖尿病。优选地，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸及它们药学可接受的盐组成的组。可在任意合适的体液、组织、器官、细胞和细胞培养上清液中测量IL-IRa水平。在一个优选地实施方案中，在人肾细胞和/或胰腺细胞中测量IL-IRa水平。在另一个实施方案中，本发明提供了一种诊断糖尿病的方法，包括以下步骤a.测量疑似患有糖尿病的病人体内白介素受体的固有拮抗剂水平，得到第一值， 其中所述白介素选自由IL-6、IL-12和IL-18组成的组；b.给所述病人施用诊断有效量的化合物，其中所述化合物提高患有糖尿病的病人体内所述拮抗剂的水平；c.再次测量所述病人体内所述拮抗剂的水平，得到第二值；和d.比较所述第一值和所述第二值，其中，第二值更高表明存在糖尿病。优选地，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸及它们药学可接受的盐组成的组。可在任意合适的体液、组织、器官、细胞和细胞培养上清液中测量白介素受体的固有拮抗剂水平，其中所述白介素选自由IL-1、IL-6、IL-12和IL-18组成的组。在一个优选的实施方案中，在人肾细胞和/或胰腺细胞中测量所述拮抗剂的水平。图IA显示了用以研究双醋瑞因在保护近端肾小管细胞免受伤害中所起作用的实验中的标准曲线。图IB示出的图表显示了在16个小时的治疗期间双醋瑞因在人肾近端细胞系 (HK-2)细胞内对IL-IRa的产生的剂量依赖性。



本发明一般涉及测定用于治疗糖尿病的药物的疗效的新方法及诊断糖尿病的方法。在本发明的一些实施方案中，IL-1Ra用作生物标志物以测定用于治疗糖尿病的药物的疗效。