专利名称：一种炎琥宁无菌粉及其制备方法炎琥宁，化学名为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐，由穿心莲提取物经酯化、脱水、成盐精制而成。炎琥宁具有清热，抗菌消炎，抗病毒等药理作用，适用于病毒性肺炎和病毒炎上呼吸道感染，有中药“抗生素”之称。目前，临床上炎琥宁使用的剂型为注射剂，包括溶液型注射剂与冻干粉针注射剂。溶液型注射剂制备方法通常是将炎琥宁原料药溶解于过量的注射用水或生理盐水中，然后加碱调节至规定的PH值，或者再加入枸橼酸钠(pH值稳定剂)、L-半胱氨酸盐酸 盐(抗氧化剂)、羟丙基-β_环糊精(增溶剂)等辅料，经脱炭过滤后，灌装于玻璃安培瓶中，经灭菌、封口等程序即得炎琥宁溶液型注射剂。但是，采用此种方法制备的炎琥宁溶液型注射剂最大的缺陷主要是将炎琥宁溶解于大量水中，而灌装后需使用100 120°C的流动蒸汽进行30分钟左右的灭菌，由于炎琥宁稳定性较差，尤其是在较高温度下与大量介质水存在情况下，产品非常容易降解、变色，即使加入各种稳定剂或氧化剂也无法阻止产品在水中降解。不仅如此，此类产品在存储期内，大量介质水的存在和溶液的偏碱性，也会出现炎琥宁降解的问题。此外，炎琥宁溶液型注射剂体积大，存放要求相对较高，直接增加了的运输成本。因此，为避免出现上述溶液型注射剂的问题，从注射剂的安全性、有效性及质量稳定性考虑，当前阶段普遍采用冻干技术来制备炎琥宁粉针注射剂。炎琥宁冻干粉针注射剂的制备方法普遍是将炎琥宁原料药溶解于大量注射用水或生理盐水中，加碱调节至规定的pH值，加入甘露醇、锰盐、L-半胱氨酸盐酸盐等辅料，经无菌过滤、分装后，采用冻干制备技术进行干燥，压塞、扎盖即得到炎琥宁冻干粉针剂。然而，即使采用冻干技术制备的炎琥宁粉针注射剂，在质量稳定性等方面仍然存在不少不足，主要表现在(I)由于冻干制备技术的限制，在制备粉针剂时需要保持溶液很稀，因此制备炎琥宁粉针剂仍然需使用大量的水，以确保冻干制备及分装剂量的需要。这样不但容易导致产品在溶解时发生降解，而且在干燥时也容易导致炎琥宁降解、变色，进而导致产品的纯度与含量下降。此外，由于产品是从单一介质-水中析出，产品干燥很难彻底，含水量较大使得产品在储存时极易变质。(2)炎琥宁冻干粉针剂在制备过程中，往往会加入了诸如甘露醇，抗氧剂(锰盐，L-半胱氨酸盐酸盐)，pH稳定剂(枸橼酸钠或磷酸盐缓冲液)等辅料，以缓解各种因素对炎琥宁的影响，从而增强炎琥宁的稳定性。然而过多种类或过量的辅料加入，增加了处方的复杂性和不确定性，加大了临床上使用此类制剂的风险。同时，由于多种因素影响，炎琥宁同一批产品或批与批之间的产品的PH值、含量均一性很难达到稳定，造成临床用药的个体差异性出现。此外，炎琥宁冻干粉针剂在制备过程中能耗高、周期长、效率低，导致成本较高，不利于炎琥宁冻干粉针剂产业化的发展。综上所述，提供一种稳定性较闻的炎玻宁广品及其制备方法，对相关疾病的临床治疗具有十分重要意义。
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种炎琥宁无菌粉及其制备方法，使得该炎琥宁无菌粉稳定性较高。为实现以上发明目的，本发明提供如下技术方案一种炎琥宁无菌粉的制备方法，包括在D级无菌条件下，将炎琥宁原料药在10 40°C溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤，接着在A级无菌条件下，在-10 20°C向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，所得晶体经洗涤、干燥后即得；其中，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的体积百分数为20 80%，优选为40 60% ;所述炎琥宁原料药与醇水混合液或酮水混合液的质量体积比为Ig : 3 10mL，优选为Ig 5 8mL;所述炎琥宁原料药与活性炭的质量比为I : O. 02 O. 05，优选为I : O. 03;所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；所述溶解的温度优选为30。。。由于炎琥宁原料药都是非无菌的，所以不能直接分装成注射剂，而注射剂对无菌的要求较高，现有技术缺少直接对固体灭菌的方法，即使采用紫外灭菌把炎琥宁原料药(固体)直接分装后进行灭菌也达不到注射剂无菌要求。此外，灭菌条件通常比较苛刻，对炎琥宁原料药的质量不利。故现在多是利用冻干技术制成粉针剂，但是由于在制备冻干粉针剂过程中存在大量的水和添加剂，造成炎琥宁冻干粉针剂的稳定性较差。因此，本发明在无菌条件下，将炎琥宁原料药溶解于有机溶媒中，然后通过无菌处理，最后加入有机溶剂进行结晶，获得炎琥宁无菌粉。无菌药品的制备需要严格的无菌环境，现行的无菌条件分为A级、B级、C级、D级，A级无菌条件最为严格，接着依次为B级、C级、D级，原理上讲无菌条件越高，对产品质量越有利，但综合考虑成本、质量等因素，在相应的操作采取相应的无菌要求即可，因此本发明在溶解、加活性炭、压滤脱碳以及无菌过滤步骤采取D级无菌条件，而在结晶、洗涤、干燥步骤采取大范围B级无菌条件、局部采用A级无菌条件，即在整个大环境下是B级无菌条件，而涉及到操作区域是A级无菌条件，这样一来既保证本发明产品的质量，又在一定程度上节约了成本。本发明将炎琥宁原料药在醇水混合液或酮水混合液(有机溶媒)中溶解，可以增加炎琥宁原料的稳定性。此外，炎琥宁原料药可以溶于单纯的水中，但不能溶于单纯的醇或酮中。如果单独用水溶解，溶液粘度较大，不利于后续的无菌过滤，且高含水量易使炎琥宁原料药发生降解，故本发明采用混合液来溶解炎琥宁原料药，既能保证炎琥宁在混合液中完全溶解，又能降低溶液粘度，利于过滤。同时，由于溶媒不再是单纯的水介质，使得含水量减少，而较低的水含量对炎琥宁原料药的稳定性是极为有利的。其中，所述醇水混合液中的醇优选为甲醇、乙醇或异丙醇，所述酮水混合液中的酮优选为丙酮、丁酮或戊酮。本发明在后续的结晶过程中，利用炎琥宁原料药不溶于有机溶剂的性质，逐步向其中加入有机溶剂，降低炎琥宁原料药在混合体系中的溶解度从而让其结晶析出。而本发明提前用有机溶媒溶解，一方面除了上述作用外，还可以加快结晶速度，提高效率，既方便了结晶工艺操作又有利于提高产品稳定性；另一方面，在能满足溶解的情况下，可循环利用上一周期重结晶所余的混合有机溶剂进行下一周期的溶解操作，极大的节约了溶剂成本，简化了工艺环节和环境压力，对节能环保有积极意义。其中，所述有机溶剂的用量为炎琥宁原料药质量的5 10倍。另外，本发明还加入活性炭，活性炭起脱色作用，还可以吸附细菌、内毒素、热源等一些容易被炎琥宁原料药吸附的其它杂质或微粒，避免这些物质降低其稳定性。同时，活性炭的加入可以提高产品的很多指标，比如颜色，澄清度等。本发明还提供一种由本发明所述制备方法制备的炎琥宁无菌粉，本发明所述炎琥宁无菌粉与市售冻干粉针剂的稳定性试验结果显示，在高温、长期试验中，本发明所述炎琥宁无菌粉的有关物质的总量明显低于市售冻干粉针剂，同时在含量上也高于市售冻干粉针 剂。试验结果表明本发明所述炎琥宁无菌粉稳定性较高，故无需添加任何添加剂，降低了产品的复杂性和不确定性，使得不同批次之间的产品在含量和PH值上保持均一性，增加了临床用药的安全性，消除了临床用药的个体差异性。因此，本发明所述炎琥宁无菌粉能够直接分装成治疗有效量的炎琥宁粉针剂，为炎琥宁的使用提供了极大便利。此外，由于本发明制备工艺未采用像冷冻干燥这样的高能耗技术，因此本发明所述制备方法能耗低，且周期短、效率高，有利于炎琥宁产品产业化。由以上技术方案可知。本发明所述制备方法制备的炎琥宁无菌粉稳定性较高，无需添加辅料，增加了临床用药的安全性，能够直接分装成粉针剂，利于炎琥宁在临床上的应用。实施例5 在D级无菌环境下，向500L反应釜中加入30Kg炎琥宁原料药，150L 60%的异丙醇水溶液，开启搅拌溶解，控温温度在30°C左右，加入I. 5Kg活性炭，用N2置换出体系内的空气，使体系处于氮气保护下，搅拌脱色30min后，用氮气压滤脱炭，无菌过滤后，滤液在B级无菌条件、局部A级无菌的条件下，在5°C缓缓加入经脱炭无菌过滤的ISOKg异丙醇进行结晶，异丙醇滴加完毕后，析晶2h。然后抽滤，滤饼使用45Kg异丙醇洗涤，固体转移至单锥干燥器中，在真空度_0.095Pa，温度30±2°C进行减压干燥。干燥结束后，转入至无菌容器中，称重得炎琥宁无菌粉26. 4Kg，收率88 %。在A级无菌、相对湿度小于60%的环境下，准确称取上述无菌容器中的炎琥宁无菌粉26. 2Kg置于经灭菌处理的粉碎机中，进行粉碎，粉碎结束后，再置于混合机中混合均匀后，将经粉碎，混合均匀的炎琥宁无菌粉置于分装机料斗中，按每瓶剂量为200mg分装于无菌西林瓶中，压盖，加塞，经内、外包装即得炎琥宁粉针剂130476瓶，产率99. 6%。实施例6: 在D级无菌环境下，向500L反应釜中加入40Kg炎琥宁原料药，240L 60%的甲醇水溶液，开启搅拌溶解，控温温度在30°C左右，加入2. OKg活性炭，用N2置换出体系内的空气，使体系处于氮气保护下，搅拌脱色30min后，用氮气压滤脱炭，无菌过滤后，滤液在B级无菌条件、局部A级无菌的条件下，在10°C缓缓加入经脱炭无菌过滤的320Kg丙酮进行结晶，丙酮滴加完毕后，析晶2h。然后抽滤，滤饼使用60Kg丙酮洗涤，固体转移至单锥干燥器中，在真空度-O. 095Pa,温度30 ± 2°C进行减压干燥。干燥结束后，转入至无菌容器中，称重得炎琥宁无菌粉37. 2Kg，收率93.5%。在A级无菌、相对湿度小于60%的环境下，准确称取上述无菌容器中的炎琥宁无菌粉37. OKg置于经灭菌处理的粉碎机中，进行粉碎，粉碎结束后，再置于混合机中混合均匀后，将经粉碎，混合均匀的炎琥宁无菌粉置于分装机料斗中，按每瓶剂量为200mg分装于无菌西林瓶中，压盖，加塞，经内、外包装即得炎琥宁粉针剂184075瓶，产率99. 5%。实施例7 将实施例I中炎琥宁无菌粉以及市售炎琥宁冻干粉针剂进行高温试验，于60°C条件下放置10天，于第O天，第5天，第10天取样检测，以产品颜色，有关物质(总)与含量为考察指标，评价本发明所述炎琥宁无菌粉与市售炎琥宁冻干粉针剂的稳定性情况，具体结果见表I。表I高温稳定性试验结果 _样品__天数夕卜观颜色有关物质(总)含量O天类白色0.58%99.4% 炎琥宁无菌粉 5天类白色0.55%99.8%__10 天类白色__0.59%99.4%
O天类白色__1_2%__98.5%
炎琥宁冻千粉针剂 5天微黄色1.4%98.1% _I 10 天 I 黄色 2.0% I 97.2%由表I可知，本发明所述炎琥宁无菌粉在高温下放置10天后，颜色依然呈类白色，有关物质的总量小于O. 59%，含量大于99%，而市售炎琥宁冻干粉针剂颜色随放置天数增加而逐渐变黄，有关物质的总量也高达2. O%，含量均小于99%。实施例2-6的炎琥宁无菌粉的高温稳定性试验结果也均优于市售炎琥宁冻干粉针剂。由此表明，在高温下本发明所述炎琥宁无菌粉的稳定性较高。实施例8 将实施例I中炎琥宁无菌粉以及市售炎琥宁冻干粉针剂进行长期稳定性试验，于25±2°C，RH60% ± 10%条件下进行试验，放置3年，于第O天，第3个月末，第6个月末，第9个月末，第12个月末，第18个月末，第24个月末和第36个月末取样检测，以产品颜色，有关物质总量与含量为考察指标，评价本发明所述炎琥宁无菌粉与市售炎琥宁冻干粉针剂的稳定性情况，具体结果见表2。表2长期稳定性试验结果


本发明涉及医药技术领域，公开了一种炎琥宁无菌粉及其制备方法。本发明所述方法在D级无菌条件下，将炎琥宁原料药在10～40℃溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤，接着在A级无菌条件下，在-10～20℃向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，所得晶体经洗涤、干燥后即得。本发明所述制备方法制备的炎琥宁无菌粉稳定性较高，无需添加辅料，增加了临床用药的安全性，能够直接分装成粉针剂，利于炎琥宁在临床上的应用。