炎琥宁特种超细粉体制剂及其制备方法 【技术领域】。 [0002]炎琥宁是由穿心莲提取物穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成，为白色或微黄色粉末或块状物。化学名称为=14-脱羟-11，12- 二脱氢穿心莲内酯_3，19- 二琥珀酸半酯钾钠盐一水合物。分子式为:C28H34KNaOltl.H20。分子量为:610.68。炎琥宁能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体一肾上腺皮质功能，促进肾上腺皮质激素(ACTH)释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。炎琥宁具有清热解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。 [0003]现有的炎琥宁存在澄清度低、稳定性差、纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积小、溶解性差、毒副作用大、容易过敏等缺点。

[0004]本发明的目的在于提供一种炎琥宁特种超细粉体制剂及其制备方法，使炎琥宁具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。
[0005]为解决上述技术问题，本发明的炎琥宁特种超细粉体制剂以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，在氮气保护的减压状态下，经过酯化反应制得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，然后与碳酸氢钾、氢氧化钠经过成盐反应制得炎琥宁粗品，再经过精制，气流超细粉碎制得。
[0006]为解决上述技术问题，本发明的炎琥宁特种超细粉体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤:
步骤1，将穿心莲内酯、琥珀酸酐、吡啶和无水亚硫酸钠混合，在氮气保护的减压状态下，在65?75°C下进行酯化反应，然后加热至吡啶的沸点回流回收吡啶，再降温，倒入水中搅拌低温析晶，过滤，洗涤，干燥后得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；
步骤2，将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、碳酸氢钾和水在室温下混合，搅拌反应生成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，然后用氢氧化钠水溶液调节PH值至6.5?7.5，抽虑，滤液加入无水乙醇，搅拌后蒸除溶剂，加入丙酮搅拌析晶，抽虑，用丙酮洗涤，干燥后得到炎琥宁粗品;
步骤3，将炎琥宁粗品溶于无水乙醇中，用活性炭脱色，滤去活性炭后进行低温析晶，过滤，无水乙醇洗涤，真空干燥后获得高纯度的炎琥宁；
步骤4，将干燥的高纯度炎琥宁用气流粉碎成超细粉体，进行回收，包装，制得炎琥宁特种超细粉体制剂。
[0007]作为本发明的改进，该步骤I中穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1:4?1:5，吡啶的重量为穿心莲内酯的1.5?2.5倍，无水亚硫酸钠的重量为穿心莲内酯的3%?5%，减压真空度为0.08?0.09 MPa，酯化反应时间为6?10小时，回流回收吡啶时间为3?5小时。
[0008]作为本发明的改进，该步骤I中低温析晶的温度为-5?0°C，时间为10?14小时。
[0009]作为本发明的改进，该步骤2中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与碳酸氢钾的摩尔比为1:1.05?1:1.15，搅拌反应时间为5?8小时。
[0010]作为本发明的改进，该步骤2中氢氧化钠的浓度为10%?15%，蒸除溶剂的温度为 40 ?45°C。
[0011]作为本发明的改进，该步骤3中无水乙醇的重量为炎琥宁粗品的3?4倍，活性炭重量为炎琥宁粗品的0.5%?0.7%，脱色温度为75?80°C。
[0012]作为本发明的改进，该步骤3中低温析晶温度为O?5°C，时间为10?12小时，真空干燥温度为60?65°C。
[0013]作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为0.5 ?3 μ m。
[0014]作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的气流速度为350?450m/s。
[0015]与现有技术相比，本发明的炎琥宁特种超细粉体制剂具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，避免了辅料的使用，减少了杂质，减少了毒副作用和过敏反应，增加了安全性。比表面积大，表面能也相应增加，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位。可提高配液速度，降低在配液过程中广生有关杂质，提闻药品质量。


[0016]下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。
[0017]实施例1
将穿心莲内酯300克(0.856mol)、琥珀酸酐343克(3.42mol)、吡啶450克和无水亚硫酸钠9克放入反应瓶中，混合均匀，用氮气进行保护，在0.08MPa的减压真空状态下，在65 °C下进行酯化反应10小时，然后加热至吡啶的沸点回流3小时回收吡唆，再降至室温，倒入IL水中搅拌，进行低温析晶，低温析晶的温度为_5°C，时间为10小时，过滤得到固体，固体用水洗涤3次，干燥后得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯白色固体325克。
[0018]将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯325克(0.61mol)、碳酸氢钾64克和水1000克在室温下混合，搅拌反应8小时生成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，然后滴加10%氢氧化钠水溶液调节PH值至6.5?7.5，抽虑，滤液加入无水乙醇4L并搅拌，在40°C蒸除溶剂，加入5L丙酮搅拌2小时析晶，抽虑，固体用丙酮洗涤2次，经真空干燥后得到炎琥宁粗品368克，纯度 95.2%。
[0019]将炎琥宁粗品368克溶于1104克无水乙醇中，加入1.84克活性炭，在75°C下脱色30?60分钟，趁热滤去活性炭，滤液进行低温析晶，低温析晶温度为0°C，时间为10小时，过滤，固体用无水乙醇洗涤，经60°C真空干燥后获得高纯度的炎琥宁336克，纯度为99.8%。
[0020]将干燥的高纯度炎琥宁用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。炎琥宁结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为350m/s，得到超细粉体的颗粒直径为I?3 μ m，进行回收，包装，制得炎琥宁特种超细粉体制剂。
[0021]加速试验随机取实施例1制备的炎琥宁特种超细粉体制剂样品I批，将其批号命名为20120101，置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月取样考察，与O月考察数据进行比较，试验结果见表I。
[0022]该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0023]实施例2
将穿心莲内酯300克(0.856mol)、琥珀酸酐385克(3.85mol)、吡啶600克和无水亚硫酸钠12克放入反应瓶中，混合均匀，用氮气进行保护，在0.085MPa的减压真空状态下，在70°C下进行酯化反应8小时，然后加热至吡啶的沸点回流4小时回收吡啶，再降至室温，倒入IL水中搅拌，进行低温析晶，低温析晶的温度为_2°C，时间为12小时，过滤得到固体，固体用水洗涤3次，干燥后得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯白色固体330克。
[0024]将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯330克(0.62mol)、碳酸氢钾68克和水1000克在室温下混合，搅拌反应6小时生成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，然后滴加15%氢氧化钠水溶液调节PH值至6.5?7.5，抽虑，滤液加入无水乙醇4L并搅拌，在45°C蒸除溶剂，加入5L丙酮搅拌2小时析晶，抽虑，固体用丙酮洗涤2次，经真空干燥后得到炎琥宁粗品371克，纯度 95.8%o
[0025]将炎琥宁粗品371克溶于1300克无水乙醇中，加入2.23克活性炭，在78°C下脱色30?60分钟，趁热滤去活性炭，滤液进行低温析晶，低温析晶温度为2°C，时间为11小时，过滤，固体用无水乙醇洗涤，经62°C真空干燥后获得高纯度的炎琥宁341克，纯度为99.9%。
[0026]将干燥的高纯度炎琥宁用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。炎琥宁结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为400m/s，得到超细粉体的颗粒直径为0.8?1.5 μ m，进行回收，包装，制得炎琥宁特种超细粉体制剂。
[0027]加速试验随机取实施例2制备的炎琥宁特种超细粉体制剂样品I批，将其批号命名为20120102，置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月取样考察，与O月考察数据进行比较，试验结果见表I。
[0028]该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0029]实施例3
将穿心莲内酯300克(0.856mol)、琥珀酸酐428克(4.28mol)、吡啶750克和无水亚硫酸钠15克放入反应瓶中，混合均匀，用氮气进行保护，在0.09MPa的减压真空状态下，在75°C下进行酯化反应6小时，然后加热至吡啶的沸点回流5小时回收吡啶，再降至室温，倒入IL水中搅拌，进行低温析晶，低温析晶的温度为0°C，时间为14小时，过滤得到固体，固体用水洗涤3次，干燥后得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯白色固体327克。
[0030]将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯327克(0.61mol)、碳酸氢钾71克和水1000克在室温下混合，搅拌反应5小时生成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，然后滴加10%氢氧化钠水溶液调节PH值至6.5?7.5，抽虑，滤液加入无水乙醇4L并搅拌，在45°C蒸除溶剂，加入5L丙酮搅拌2小时析晶，抽虑，固体用丙酮洗涤2次，经真空干燥后得到炎琥宁粗品369克，纯度 95.6%o
[0031]将炎琥宁粗品369克溶于1476克无水乙醇中，加入2.58克活性炭，在80°C下脱色30?60分钟，趁热滤去活性炭，滤液进行低温析晶，低温析晶温度为5°C，时间为12小时，过滤，固体用无水乙醇洗涤，经65°C真空干燥后获得高纯度的炎琥宁338克，纯度为99.8%。
[0032]将干燥的高纯度炎琥宁用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。炎琥宁结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为450m/s，得到超细粉体的颗粒直径为
0.5?1.2 μ m，进行回收，包装，制得炎琥宁特种超细粉体制剂。
[0033]加速试验随机取实施例3制备的炎琥宁特种超细粉体制剂样品I批，将其批号命名为20120103，置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月取样考察，与O月考察数据进行比较，试验结果见表I。
[0034]该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0035]表I