皮肤刺激抑制剂和经皮吸收制剂制作方法

隈秀和, 新健治, 铃木一弘, 间和之助

2013年1月2日

2011年4月27日

2010年4月28日

久光制药株式会社

A61K9/70GK102858372SQ20118002096

经皮 抑制剂 制剂 皮肤 吸收 刺激

1.一种皮肤刺激抑制剂，其含有选自胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物中的甾醇化合物，且用于减少由药物及药物以外的经皮吸收制剂中使用的配合剂引起的皮肤刺激，其中，所述药物是选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古丁和西酞普兰中的I种以上的碱性药物及其药学上可接受的盐2.权利要求I所述的经皮吸收制剂，其中，在所述药物以外的经皮吸收制剂中使用的配合剂是经皮吸收促进剂3.权利要求3所述的经皮吸收制剂，其中，所述经皮吸收促进剂选自月桂酸二乙醇胺、丙二醇单月桂酸酯和山梨糖醇酐单月桂酸酯4.一种经皮吸收制剂，其含有有效量的权利要求I 3任一项所述的皮肤刺激抑制剂、和在所述药物和/或所述药物以外的经皮吸收制剂中使用的配合剂5.权利要求4所述的经皮吸收制剂，其中，以经皮吸收制剂的总量为基准，含有O.I 30质量％的所述皮肤刺激抑制剂6.权利要求4或5所述的经皮吸收制剂，其中，含有所述药物时，所述药物与所述皮肤刺激抑制剂的质量比为30 1 I 10

本发明涉及皮肤刺激抑制剂、及含有该皮肤刺激抑制剂的经皮吸收制剂

(皮肤刺激抑制剂)本发明一实施方式的皮肤刺激抑制剂选自胆固醇、胆固醇衍生物及胆固醇类似物已知胆固醇是(3 β )-胆甾-5-烯-3-醇胆甾-5-烯-3 β -醇，为高等动物细胞膜的必须成分胆固醇衍生物是指天然或合成的胆固醇衍生物，可举出例如作为在羟基的部分键合有脂肪酸的酯体的酰基胆固醇另外，胆固醇类似物是指天然或合成的胆固醇类似物，可举出例如来自植物细胞的谷固醇、豆留醇、岩藻留醇、菠菜留醇、菜油留醇及菜籽留醇等植物甾醇、来自真菌的麦角固醇等胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物全部被分类为留体类，属于其中被称为甾醇(甾体醇)的亚组皮肤刺激抑制剂可以是这些留醇化合物中的I种或2种以上的组合根据上述皮肤刺激抑制剂，可降低由药物、特别是具有产生皮肤刺激倾向的药物引起的皮肤刺激对作为表现药物对皮肤刺激的机理之一的表皮细胞的免疫反应进行了各种研究表皮细胞会释放细胞因子、趋化因子、发炎介质及细胞生长因子等许多炎症诱导物质至细胞外，及通过在细胞上表现细胞因子受体、粘着因子及MHC II型而扮演在皮肤免疫中重要的角色(皮肤免疫手册(中外医学社))例如表皮细胞释放的炎症诱导物质(皮肤刺激介质)的介白素(IL) -I a、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-a、GM-CSF, IL-6、IL-7、IL-15、TFG-a、双向调节因子、HB-EGF, bFGF、VEGF、PDGF、SCF、IFN-P ,IFN-y,TGF-β 、MIP_3a 、IP-9、IP_10、Mig、IL_8、GR0a ,RANTES,MCP-I、TRAC、前列腺素、白三烯、P物质、活性氧及氮氧化物，相当各种各样，且各自具有复杂的相互作用而调解免疫反应因此，本说明书中，降低皮肤刺激是指在使用表皮细胞的体外试验中，由药物产生前列腺素E2 (PGE2)、IL-I a、IL_6、IL-8等，即皮肤刺激介质的产生减少，和/或在体内试验中，由药物产生的红斑及浮肿等皮肤刺激降低皮肤刺激可按照例如Draize等人的评价标准(参考文献Draize JH.等人，J Pharmacol Exp Ther. 1944 ；82 377-390),评价使用部位的红斑及浮肿，再以各评点为基准，通过计算皮肤一次刺激指数(Primary IrritationIndex, PU)来评价另外，本说明书中的皮肤刺激是指将经皮吸收制剂给予局部皮肤时所产生的搔痒、潮红、起疹、疼痛、湿疹及皮炎等副作用皮肤刺激抑制剂是与作为用于选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古 丁和西酞普兰中的I种以上碱性药物及其药学上可接受的盐的药物和/或药物以外的经皮吸收制剂的配合剂，一起配合到经皮吸收制剂中由用于药物和/或药物以外的经皮吸收制剂的配合剂引起的对皮肤刺激，可通过上述皮肤刺激抑制剂显著地降低上述药物均为碱性药物，可作用于受体本发明人认为对由这些碱性药物产生的皮肤刺激的上述皮肤刺激抑制剂的皮肤刺激降低效果，可能是上述特定的留醇化合物抑制由这些碱性药物产生的发炎介质在本说明书中，用于药物以外的经皮吸收制剂的配合剂是指经皮吸收制剂所含的成分中，药效成分(也称“药物”)以外的成分，虽然根据经皮吸收制剂种类而异，但一般可含有安定剂、表面活性剂、增塑剂、润滑剂、增溶剂、还原剂、缓冲剂、甜味剂、基剂、挥发助剂、吸收促进剂、共力剂、粘合剂、助悬剂、固化剂、抗氧化剂、光泽剂、香料、效力增强剂、包衣剂、持续化剂、湿润剂、湿润调整剂、填充剂、清凉化剂、粘接剂、增强剂、香味剂、着色剂、糖衣剂、等渗剂、软化剂、乳化剂、粘着剂、增粘剂、粘稠剂、发炎抑制剂、发热剂、发泡剂、PH调节剂、皮肤保护剂、赋形剂、浮游剂、分散剂、崩解剂、崩解助剂、芳香剂、防潮剂、防腐剂、捕捉剂、保存剂、无痛化剂、诱导剂、溶解剂、溶解助剂、溶剂、脱模剂、流动化剂等这些配合剂中会导致皮肤刺激者可举出安定剂、表面活性剂、增塑剂、增溶剂、还原剂、缓冲剂、基剂、吸收促进剂、助悬剂、抗氧化剂、香料、清凉化剂、粘接剂、粘着剂、增粘剂、赋形剂、芳香剂、防潮剂、防腐剂、保存剂、溶解剂、溶解助剂、溶剂等其中，吸收促进剂、特别是选自月桂酸二乙醇胺(LADA)、丙二醇单月桂酸酯和山梨糖醇酐单月桂酸酯的经皮吸收促进剂对皮肤的刺激，可通过上述降低皮肤刺激剂有效降低本发明人认为原因可能是上述特定的留醇化合物抑制由这些配合剂产生的发炎介质(经皮吸收制剂)本发明一实施方式的经皮吸收制剂含有有效量的上述皮肤刺激抑制剂和用于上述药物和/或上述药物以外的经皮吸收制剂的配合剂经皮吸收制剂中皮肤刺激抑制剂的含量为可获得降低皮肤刺激效果的量(有效量)即可，根据经皮吸收制剂的种类而异，但以经皮吸收制剂的总量为基准，可以是O. I 30质量％，优选O. 3 10质量％，更优选O. 5 5质量％通过配合皮肤刺激抑制剂，可降低由用于上述药物和/或药物以外的经皮吸收制剂的配合剂引起的皮肤刺激另外，本说明书中，经皮吸收制剂的总量是指含有药物部分的总质量即，为软膏剂、霜剂、凝胶剂、凝胶状霜剂、搽剂及洗剂等剂型时，是指其总质量；在泥敷剂、带剂及贮库型贴剂等剂型时，是指除去支持体的部分的质量；为喷雾剂及气溶胶等剂型时，是指去除容器部分的部分的质量配合在经皮吸收制剂中的药物，从降低皮肤刺激的观点考虑，优选使用选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古丁和西酞普兰中的I种以上的碱性药物、及其药学上可接受的盐 经皮吸收制剂含有用于上述药物以外的经皮吸收制剂的配合剂时，可不含有上述碱性药物，而含有其他药物或药效成分，或者从药物相互作用等的观点考虑可容许时，也可含有上述碱性药物与其他药物或药效成分作为其他药物或药效成分，可举出阿替洛尔、氨氯地平、卡托普利等降压剂、硝酸异山梨酯、硝化甘油等血管扩张剂、辣椒辣素、辣椒提取物、辣椒粉、辣椒酊、壬酸香草酰胺等感温剂、吲哚美辛、樟脑、酮洛芬、水杨酸甲酯、水杨酸甘油酯、双氯芬酸钠、氟比洛芬、联苯乙酸、美洛昔康、洛索洛芬等非留体类消炎镇痛剂、雌二醇、炔诺酮、雌三醇等激素药、酮替芬等抗组胺药、美金刚、多奈哌齐等抗阿尔兹海默症药、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等抗抑郁药、替普瑞酮等胃溃疡治疗药、奥昔布宁、索利那辛等膀胱过度活动治疗药、妥洛特罗等支气管扩张剂、薄荷醇、薄荷油等冷感剂、培高利特、罗替高汀等帕金森病治疗药、维生素A类等维生素通过配合皮肤刺激抑制剂，推测可以减轻这些其他药物或药效成分引起的皮肤刺激经皮吸收制剂中药物的含量，可以是各药物的有效量，虽然根据经皮吸收制剂的种类而异，但一般以经皮吸收制剂的总量为基准，可以是O. I 30质量％，优选O. 3 10质量％，更优选O. 5 5质量％另外，经皮吸收制剂中药物与皮肤刺激抑制剂的质量比可以是30 1 I 10，优选25 1 I 5，20 1 I 3，更优选20 1 I 1若为该质量比，不但可进一步降低对皮肤的刺激，也不会阻碍药物释放经皮吸收制剂的剂型没有特别限制，可举出以往作为外用剂使用的软膏剂、霜剂、凝胶剂、凝胶状霜剂、搽剂、洗剂、喷雾剂、气溶胶、泥敷剂、带剂、贮库型贴剂等其中特别优选泥敷剂、带剂及贮库型贴剂本发明的一实施方式的经皮吸收制剂为泥敷剂泥敷剂具备支持体、和在支持体的至少一面上层压的药物层药物层含有药物、皮肤刺激抑制剂及基剂考虑到经时安定性、释放性、经皮吸收性、皮肤安全性，基剂优选为配合有水溶性高分子、多元醇和水的亲水性基剂作为水溶性高分子，优选选自自明胶、酪蛋白、茁霉多糖、葡聚糖、海藻酸钠、可溶性淀粉、羧基淀粉、糊精、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡喀烷酮、羧乙烯聚合物、聚乙烯醚、甲氧基乙烯马来酸酐共聚物、异丁烯马来酸酐共聚物、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基乙酰胺与丙烯酸及丙烯酸盐的共聚物等中的I种或2种水溶性高分子的配合量以经皮吸收制剂的总量为基准,可以是I 30质量％,优选I 20质量％，更优选I 15质量％低于I质量％时，由于粘度变低，无法维持保型性，超过30质量％时，由于粘度变高，有时会降低捏合及涂布时的作业性作为多元醇，优选选自聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、1，3-丁二醇、1，4- 丁二醇、异丁二醇、甘油、双甘油、山梨糖醇等中的I种或2种多元醇的配合量以经皮吸收制剂的总量为基准，可以是5 90质量％，优选10 70质量％，更优选20 60质量％低于5质量％时保湿效果不足，超过90质量％时有时会影响水溶性高分子的溶解性水的配合量以经皮吸收制剂的总量为基准，可以是10 90质量％，优选20 80质量％更佳通过配合水分，可使水溶性高分子溶解，并可诱发增粘性、凝集性、保型性在泥敷剂的药物层中可根据需要加入交联剂作为交联剂，可优选配合选自氢氧化铝、氯化铝、氢氧化钙、氯化钙、硫酸铝、硫酸铝铵、硫酸铝钾、硅酸镁铝、甘羟铝等多价金属化合物、乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚丁二醇二缩水甘油醚、丙三醇聚缩水甘油醚、聚丙三醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇酐聚缩水甘油醚、三羟甲基丙烷聚缩水甘油醚、季戊四醇聚缩水甘油醚、间苯二酚二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、1，6-己二醇二缩水甘油醚等分子中具有至少2个以上环氧基的化合物中的I种或2种在泥敷剂的药剂层中，除交联剂以外，可优选配合选自高岭土、氧化锌、二氧化钛、滑石粉、溶胀土、合成硅酸铝等填充剂、麝香草酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯 等防腐剂、抗坏血酸、硬酯酸酯、二丁羟基甲苯、丁羟基茴香醚、没食子酸酯、维生素E、维生素E乙酸酯、依地酸二钠等抗氧化剂、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、对氨基苯甲酸乙酯、2-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并三唑、水杨酸二醇酯、水杨酸甲酯、水杨酸苯酯等紫外线吸收齐U、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、十甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚等乳化剂中的I种或2种作为泥敷剂的支持体，可使用不影响药物释放的材料即，优选不会与药物产生相互作用，不会吸附药物的支持体，可使用聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯等膜、片、多孔体、发泡体、布或无纺布、以及它们的层压品等更具体可使用Sand matte PET(帝人杜邦薄膜公司)，或Scotchpak (商标)9732 (3M制)等在泥敷剂的药物层的与支持体相接面的相反面上，可具备在应用于患部前剥离后使用的剥离被覆物作为剥离被覆物，可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或者将它们用硅酮进行脱模处理后的物质和/或剥离纸等其次，说明泥敷剂的制造方法将水溶性高分子在多元醇及水中混合、分散、溶解，得到均匀基剂的捏合物基剂中可根据需要加入抗氧化剂、紫外线吸收剂、乳化剂、防腐剂等然后，在基剂中加入药物及皮肤刺激抑制剂，使其均匀分散并直接延展在支持体上，或延展在实施了剥离处理的纸或膜上，然后按压转印在支持体上接着，在药物层的与支持体相接面的相反面用剥离被覆物覆盖，剪裁成适当大小后，得到泥敷剂予以说明，上述的制造方法中仅陈述了各成分的配合顺序的一个例子，但并不限定于该配合顺序本发明的另一实施方式的经皮吸收制剂为带剂带剂具备支持体、和在支持体的至少一面上层压的药物层药物层含有药物、皮肤刺激抑制剂及粘合基剂作为粘合基剂，可举出例如丙烯酸类粘合基剂、橡胶类粘合基剂、硅酮类粘合基剂等作为丙烯酸类粘合基剂，优选使用烷基的碳数为4 18的(甲基)丙烯酸烷基酯的均聚物或共聚物，或上述(甲基)丙烯酸烷基酯与其他功能性单体的共聚物予以说明，且(甲基)丙烯酸是指丙烯酸或甲基丙烯酸作为橡胶类粘合基剂，可举出例如天然橡胶、合成异戊橡胶、聚异丁烯、聚乙烯醚、聚氨酯、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)嵌段共聚物等作为硅酮类粘合基剂，可使用以聚有机硅氧烷、聚二甲基硅氧烷为主要成分的粘合基剂带剂的药物层中可同时含有粘合基剂合和增粘剂作为增粘剂，可举出例如松香，及经加氢、不均化、聚合、酯化的松香衍生物等松香类增粘剂；α -菔烯、β -菔烯等萜烯树脂；職烯-苯树脂；脂肪族系、芳香族系、脂环族系、共聚合系的石油树脂；烷基苯树脂；二甲苯树脂等带剂的药物层中还可以含有软化剂软化剂是使粘合基剂增塑化、软化、并可维持对皮肤的适度附着性的物质作为软化剂，可举出例如聚丁烯、聚异丁烯、液体石蜡、肉豆蘧酸异丙酯等高级脂肪酸酯类、硅油及杏仁油、橄榄油、山茶油、桃仁油、花生油等植物油带剂的支持体期望为不会影响药物释放的支持体，可使用伸缩性或非伸缩性的支 持体可使用聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯酯、聚酯、尼龙、聚氨酯等的膜、片、它们的层合体、多孔体、发泡体、布或无纺布、以及它们的层压品等在带剂的药物层的与支持体相接面的相反面上，可具备在应用于患部前剥离后使用的剥离被覆物作为剥离被覆物，可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或者将它们用硅酮进行脱模处理后的物质和/或剥离纸等其次，说明带剂的制造方法在使用丙烯酸类粘合基剂的带剂的情况下，将粘合基齐 、药物及皮肤刺激抑制剂溶解或分散在溶剂中，再将所得的溶液或分散液直接涂布在支持体表面并使其干燥，形成厚度为30 一200 μm的药物层,或将上述的溶液或分散液涂布在经过剥离处理的纸或薄膜上，将干燥后得到的贴附层压转印在支持体上然后，在药物层的与支持体相接面的相反面上覆盖剥离被覆物，剪裁为适当大小后，得到带剂予以说明，上述的制造方法中仅描述了各成分的配合顺序的一例，但并不限定于该配合顺序用于该制造方法的溶剂，只要是与粘合基剂及药物等配合成分均具有相溶性的有机溶剂，则无特别限定，例如可使用甲苯、苯及二甲苯等芳香族烃类、乙酸乙酯等酯类、四氯化碳、氯仿及二氯甲烷等卤代烃类在使用橡胶类粘合基剂的带剂的情况下，可使用捏合机、搅拌机等混合机，加热混合粘合基剂及根据需要的软化剂和增粘剂然后，加入药物及皮肤刺激抑制剂，使其均匀分散并直接延展在支持体上，或延展在实施了剥离处理的纸或膜上，然后按压转印在支持体上接着，在药物层的与支持体相接面的相反面用剥离被覆物覆盖，剪裁成适当大小后，得到泥敷剂予以说明，上述的制造方法中仅陈述了各成分的配合顺序的一个例子，但并不限定于该配合顺序在另外的实施方式中，经皮吸收制剂是泥敷剂和带剂以外的软膏剂、霜剂、凝胶剂、凝胶状霜剂、搽剂、洗剂、喷雾剂、气溶胶或贮库型贴剂软膏剂可在药物及皮肤刺激抑制剂以外，例如含有肉豆蘧酸等高级脂肪酸或其酯、鲸蜡等蜡类、聚氧乙烯等表面活性剂、亲水凡士林等烃类具体而言，可举出以下的一例以总量为基准，加入混合高级脂肪酸或其酯5 15质量％、表面活性剂I 10质量％、药物O. I 30质量％、皮肤刺激抑制剂O. I 30质量％、蜡类4 10质量％及烃类50 90质量％，由此来制造