专利名称：三七总皂苷及其制剂用于“全身炎性反应综合征”辅助治疗的用途的制作方法全身炎性反应综合征(SIRS)，是近10年来对于感染-炎症-危重症的病理生理过 程深入研究后提出的新概念，其是指微生物、创伤、烧伤等各种因素作用于机体，引起各种 炎症介质过量释放和炎症细胞过度激活，从而产生的一种全身性过度炎症反应的病理生理 状态，是一种机体对刺激因素不能控制的过度炎症反应过程，其主要病理特点为多种炎性 介质过度释放，使机体遭受第二次“打击”，是危重病发展到MODS (多器官功能障碍综合征) 或MOF(多器官衰竭)的前期改变，临床前瞻性研究资料表明创伤、感染、出血、休克等病人 的后期死亡，几乎都要经过SIRS-M0DS-M0F这一共同途径，全身炎性反应综合征(S^S)是 MODS (多器官功能障碍综合征)的前奏，MOF (多器官衰竭)是MODS的终末状态。因此，防 治各种病因所引起的SIRS常是防治MODS成功的关键，SIRS如果经过有效治疗可以恢复； 如果炎症反应失控，则可出现难以遏制的病理生理变化，最终发展到MODS，甚至死亡。对于全身炎性反应综合征的治疗长期以来人们仅依赖抗菌药物直接杀灭或抑制 微生物的生长繁殖和清除病灶，但是不少SIRS患者仍循着MODS的方向发展。目前，大量医学研究表明全身炎性反应综合征(S^Q以及进一步恶化而发展 成为多器官功能障碍综合征(MODS)是使患者走向死亡的主要途径，而该恶性进展的主要 启动因子即为内毒素。内毒素(Endotoxin)又称为脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS), 主要是由革兰阴性细菌(Gram-Negative Bacterial, GNB)所合成的一种毒素，是细菌细 胞壁的外部结构由0-特异性侧链、核心多糖、类脂A组成。之所以在全身炎症反应综合征 (SIRS)的治疗过程中单纯依靠清除病灶和抗生素治疗患者仍然死亡而死后尸检无感染的 证据，就是因为在运用抗生素治疗革兰阴性细菌感染的同时，细菌被杀死之后，细菌的菌体 崩解可以产生内毒素(即内毒素的两个来源之一细菌源性内毒素)。所产生的内毒素性 质稳定、耐热、对组织器官无选择性，是一种强效的致炎因子，当它超出了人体的网状内皮 系统(RES)所能清除的范围，便能够诱发严重的全身性炎症反应，刺激机体局部细胞(如 单核细胞、中性粒细胞、内皮细胞等)释放炎性介质例如肿瘤坏死因子(TNFa)和白介素 I(IL-I)等细胞因子。以最主要的炎性介质TNFa为例，其关键作用机制在于(1)刺激或 诱发多种细胞因子释放。( 促使全身炎症反应6 。( 激活白细胞和血小板产生 八卩(对氨苯丙氨酸)、1^84(白三烯84)3乂六2(血栓素六2)等。(4)激活内皮细胞，使白细胞粘附因子-1升高。( 促使下丘脑合成前列腺素E2(PGE》。(6)诱导血管舒张因子增加， 使血管扩张，通透性增高引起组织水肿。炎性介质造成器官细胞和亚细胞器中毒性损害，并 最终导致(MODS)的发生。在我国I⑶病室的全身炎性反应综合征(S^S)发生率为52%-71.3%，病死率为 7%-26. 5%，且在ICU的患者中，SIRS的病死率(16.8%)明显高于非SIRS组(6.3%)。 目前对SIRS的防治尚缺乏可靠的治疗药物。国内用于全身炎性反应综合征辅助治疗的品 种相对较为欠缺，国外也仅有少数品种有该项适应症但患者经济负担较大。
本发明的目在于寻找适用于全身炎性反应综合征(S^S)辅助治疗的药物。本发明人经研究现发现来自三七的三七总皂苷及含它的制剂具有拮抗内毒素以 及保护血管骨皮细胞，改善各器官血液循环的功能，从而为全身性反应综合症的防治提供 了 一条新途径。因此，本发明涉及三七总皂苷或含它的制剂在制备用于预防或辅助治疗全身炎性 反应综合征的药物中用途。根据本发明，本发明中所称“三七总皂苷”是指《中华人民共和国国家标准 WS3-B-3590-2001 (Z)》中所称的三七总皂苷。所述含三七总皂苷制剂或药物，举例讲，包括含三七总皂苷注射剂(如《商品名为 “血塞通”的三七总皂苷粉针剂》)、片剂、胶囊剂、软胶囊、滴丸等临床应用剂型。图1 血必净与血塞通拮抗内毒素的药效学比较(药物作用时间lh)图2 血必净与血塞通拮抗内毒素的药效学比较(药物作用时间4h)图3 不同浓度血塞通拮抗兔血浆内毒素的作用图4 正常对照组肺组织(HE X 400)图5 内毒素致伤组肺组织(HE X 400)图6 血塞通干预组肺组织(HE X 400)图7 正常对照组肝组织(HE X 400)图8 内毒素组肝组织(HE X 400)图9 血塞通干预组肝组织(HE X 400) 图10 正常对照组肾组织(HE X 400)图11 内毒素组肾组织(HE X 400)图12 血塞通干预组肾组织(HE X 400)图13 不同浓度血塞通对内毒素损伤兔血清TNF α的影响图14 不同浓度血塞通对内毒素损伤兔血清IL-I的影响图15 内毒素组兔肺微血管光镜结果(HE，X 400)图16 干预组兔肺微血管光镜结果(HE，X 400)图17 正常对照组兔肺微血管光镜结果(HE，X 400)图18 正常对照组肺组织，HE染色400 X图 19 内毒素致伤组组肺组织，HE染色400 X 图 20图 21血塞通治疗组肺组织，HE染色400X 图 22正常对照组肺组织HE染色400 X 图 23内毒素致伤组组肺组织HE染色400 X 图 24血必净治疗组肺组织HE染色400 X 图 25血塞通治疗组肺组织HE染色400 X 图 26内毒素组肝脏组织GOOx) 图 27内毒素组肝脏组织GOOx) 图 28对照组肝脏组织GOOx) 图 29正常对照组兔肾光镜结果(HE，X400)图 30内毒素组兔肾光镜结果(HE，X400)图 31血塞通组兔肾光镜结果(HE，X400) 图 32内毒素组肺组织GOOx)图 33血塞组肺组织GOOx) 图 34正常对照组肺组织GOOx) 图 35正常对照组小肠组织GOOx) 图 36 内毒素组小肠组织GOOx) 血塞通组小肠组织GOOx)



本发明涉及三七总皂苷及其制剂用于“全身炎性反应综合征”(SIRS)辅助治疗的用途。针对SIRS的启动因子-内毒素，对其进行有效清除。针对SIRS发展过程中的主要损伤因素-炎性介质，对其进行抑制。针对由内毒素所造成肺、肝脏、肾脏、小肠等重要脏器的损伤有进行有效防治。对抗由内毒素造成的血管内皮细胞损伤，保护血管内皮细胞。改善在SIRS病理状态下的严重循环障碍，增加微循环血流量，从而发挥对SIRS的辅助治疗作用。