专利名称：一种治疗偏头痛的处方及其制备方法及用途的制作方法偏头痛、眩晕是临床常见疾病之一，临床发病率高，但缺乏有效的治疗药物。 如偏头痛的治疗，西医多采用非留体消炎药、止痛药对症治疗，部分患者采用西药类选 择性钙通道阻滞剂如尼莫地平、和5-羟色胺(5-HT1B/1D)受体激动剂曲坦类药物如 舒马曲坦等以及麦角胺制剂，这些西药治疗头痛只是起到暂时止痛的作用，停药后头痛 很快复发，且此类药物副作用较大，不能长期或过量服用。美尼尔氏综合症(眩晕)有 反复发作的特点，发作期间治疗以减轻迷路积水缓解症状为主，可用20%甘露醇静脉滴 注，对于严重呕吐、眩晕、心悸者可以给予镇静、止吐治疗，尚没有根治的药物。中医、中药治疗偏头痛、美尼尔氏综合症有优势。偏头痛病因病机十分复杂， 可因外伤内损，大淫侵袭等引起，证候或虚或实，或虚实夹杂，往往涉及心、肝、脾、 肾等多个脏腑，因此，治疗该证应从整体出发、辩证论制；眩晕多因内伤七情，或气虚 血弱、脏腑阴阳失调所致。历代医家各有所重，在治疗上则以疏风解表，利水化痰，清 脑定眩为法则。
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种治疗偏头痛的处方及其制备方 法及用途。治疗偏头痛的中药复方制剂的原料组成为1 20重量份的川芎、1 20重量 份的白芷、1 20重量份的薄荷、1 20重量份的泽泻、1 20重量份的荆芥穗、1 20 重量份的白术；其中川芎、白芷为君药，荆芥穗、白术为辅药，薄荷、泽泻为佐使药。治疗偏头痛的中药复方制剂的制备方法的步骤如下1)取1 20重量份的薄荷、1 20重量份的泽泻、1 20重量份的荆芥穗、1 20重量份的白术，加10 1600重量份的水，加热，水蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间 1 10小时，得到挥发油和水液；挥发油加β-环糊精搅拌、包合，得到挥发油包合 物，β-环糊精与挥发油的固液比为8:1 ml/g;水液过滤，滤液备用，药渣加6-10倍水 回流提取2 3次，过滤，所得滤液与提取挥发油后的水液合并，浓缩、干燥，得干浸膏 A；2)取1 20重量份的川芎、1 20重量份的白芷粗粉或饮片，加2 20倍量乙 醇，乙醇浓度体积百分比2-100%，回流提取1 5次，提取时间1 5小时，提取液浓 缩、干燥，得干浸膏B;3)干浸膏A、干浸膏B及挥发油包合物混合，粉碎，得药物原料；4)上述药物原料加入制剂辅料，制成胶囊、片剂、颗粒剂药物剂型。所述的制剂辅料为淀粉、蔗糖、糊精、硬脂酸镁、阿斯巴甜或微粉硅胶。本药物具有良好的镇痛作用，此外，还可以拮抗PE及5-HT对血管的收缩作 用，可提高微血管管径，改善微循环，能有效提高大鼠脑血流量，对硝酸甘油诱导的大 鼠实验性偏头痛有明显的治疗作用，是治疗偏头痛、美尼尔氏综合症的有效方剂。

1)取薄荷、泽泻、荆芥穗各200g、白术100g，加10倍量水，加热，水蒸气蒸馏提 取挥发油，提取时间1小时，得到挥发油和水液；挥发油加β-环糊精搅拌、包合，得到 挥发油包合物，β-环糊精与挥发油的固液比为8:1 ml/g。水液过滤，滤液备用，药渣加 6倍量水回流提取2次，过滤，所得滤液与提取挥发油后的水液合并，浓缩、干燥，得干 浸膏A;
2)取川芎、白芷各400g，力Π2倍量乙醇，乙醇浓度体积百分比2%，回流提取1次， 每次提取时间1小时，提取液浓缩、干燥，得干浸膏B;
3)干浸膏A、干浸膏B及挥发油包合物混合，粉碎，得药物原料；
4)上述药物原料加入淀粉，制成胶囊、片剂、颗粒剂药物剂型。实施例2:
1)取薄荷、泽泻、荆芥穗、白术各100g，加1600倍量水，加热，水蒸气蒸馏提取 挥发油，提取时间10小时，得到挥发油和水液；挥发油加β-环糊精搅拌、包合，得到 挥发油包合物，β-环糊精与挥发油的固液比为8:1 ml/g。水液过滤，滤液备用，药渣 加10倍量水回流提取3次，过滤，所得滤液与提取挥发油后的水液合并，浓缩、干燥，
得干浸膏A；
2)取川芎100g、白芷400g，加20倍量乙醇，乙醇浓度体积百分比100%，回流提 取5次，每次提取时间5小时，提取液浓缩、干燥，得干浸膏B;
3)干浸膏A、干浸膏B及挥发油包合物混合，粉碎，得药物原料；
4)上述药物原料加入糊精，制成胶囊、片剂、颗粒剂药物剂型。实施例3:
1)取薄荷200g、泽泻100g、荆芥穗50g、白术各50g，加100倍量水，加热，水蒸 气蒸馏提取挥发油，提取时间5小时，得到挥发油和水液；挥发油加β-环糊精搅拌、包 合，得到挥发油包合物，β-环糊精与挥发油的固液比为8:1 ml/g。水液过滤，滤液备 用，药渣加7倍量水回流提取3次，过滤，所得滤液与提取挥发油后的水液合并，浓缩、
4干燥，得干浸膏A ；
2)取川芎800g、白芷200g，加10倍量乙醇，乙醇浓度体积百分比50%，回流提取 2次，每次提取时间2小时，提取液浓缩、干燥，得干浸膏B;
3)干浸膏A、干浸膏B及挥发油包合物混合，粉碎，得药物原料；
4)上述药物原料加入蔗糖，制成胶囊、片剂、颗粒剂药物剂型。实施例4:
1)取薄荷100g、泽泻100g、荆芥穗100g、白术各100g，加80倍量水，加热，水
蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间6小时，得到挥发油和水液；挥发油加β-环糊精搅拌、 包合，得到挥发油包合物，β-环糊精与挥发油的固液比为8:1 ml/g。水液过滤，滤液备 用，药渣加8倍量水回流提取2次，过滤，所得滤液与提取挥发油后的水液合并，浓缩、
干燥，得干浸膏A ；
2)取川芎100g、白芷100g，加15倍量乙醇，乙醇浓度体积百分比60%，回流提取 3次，每次提取时间3小时，提取液浓缩、干燥，得干浸膏B;
3)干浸膏A、干浸膏B及挥发油包合物混合，粉碎，得药物原料；
4)上述药物原料加入阿斯巴甜，制成胶囊、片剂、颗粒剂药物剂型。实施例5:
1)取薄荷2000g、泽泻2000g、荆芥穗2000g、白术各2000g，加500倍量水，加
热，水蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间7小时，得到挥发油和水液；挥发油加β-环糊精 搅拌、包合，得到挥发油包合物，β-环糊精与挥发油的固液比为8:1 ml/g。水液过滤， 滤液备用，药渣加9倍量水回流提取3次，过滤，所得滤液与提取挥发油后的水液合并， 浓缩、干燥，得干浸膏A ；
2)取川芎2000g、白芷2000g，加5倍量乙醇，乙醇浓度体积百分比70%，回流提 取4次，每次提取时间4小时，提取液浓缩、干燥，得干浸膏B;
3)干浸膏A、干浸膏B及挥发油包合物混合，粉碎，得药物原料；
4)上述药物原料加入微粉硅胶，制成胶囊、片剂、颗粒剂药物剂型。本中药药理作用
1.本中药对热刺激引起的小鼠疼痛有明显镇痛作用。本中药提取物3.75g/kg，7.5 g/ kg, 15.0 g/kg三个剂量组在给药后30 min的镇痛率分别为-9%，3%，53% ； 60min后镇 痛率分别为_1%，43%, 90% ； 90 min后镇痛率分别为3%，27%, 64% ； 120 min后镇痛 率分别为-10%，-5%，-7%。其中给药后60min，中、高剂量组与溶剂对照组比较，镇 痛率的提高有显著性意义(P<0.001)；
2.本中药对醋酸刺激致痛小鼠有明显镇痛作用。本中药提取物3.75g/kg，7.5 g/kg, 15.0 g/kg三个剂量组镇痛提高率分别为8%，37%，71% ；其中，中、高剂量组与溶剂对 照组比较有显著性意义(P<0.01)；
3.本中药对大鼠离体主动脉环基础张力和盐酸去甲肾上腺素(PE)诱导的血管收 缩无明显影响；对5-羟色胺(5-HT)诱导的血管收缩有明显的拮抗作用，并在5X10 一 7 1 X 10 一3 g/ml范围内呈现剂量依赖性关系；
4.本中药对小鼠耳廓微血管管径有明显的扩张作用，给药四天后，药物3.75g/kg， 7.5 g/kg, 15.0 g/kg三个剂量组血管管径提高率分别为11%、14%、27%，与溶剂对照组相比，各给药组均有显著性差异；
5.本中药提取物高剂量15.0g/kg能拮抗5-HT致脑血管收缩作用，与造模组比较， 有显著性差异(P<0.05)，且药物3.75 g/kg，7.5 g/kg, 15.0 g/kg三个剂量组呈现一定的剂
量依赖关系；
6.本中药提取物中剂量7.5g/kg及高剂量15.0 g/kg能有效治疗硝酸甘油诱导的大鼠 实验性偏头痛，高、中、低三个剂量组呈现一定的剂量依赖关系，挠头开始时间和挠头 结束时间与耳红情况类似，与空白组比较均有显著性差异(P<0.01)；
7.结论
本中药具有良好的镇痛作用；可以改善PE及5-HT对血管的收缩作用，可提高微血 管管径，改善微循环，能有效提高大鼠脑血流量；本中药剂量大于7.5 g/kg对硝酸甘油 诱导的大鼠实验性偏头痛有明显的治疗作用。药理实验方法
热板法评价本中药的镇痛作用
筛选ICR雌性小鼠，清洁级，50只，随机分为5组，每组10只，分别为溶剂对照组 (蒸馏水)、阳性对照阿司匹林组(0.60 g/kg)、本中药提取物15.0、7.5、3.75 g/kg剂 量组。将小鼠放于水浴热板槽上测定各小鼠的正常痛反应时间，痛反应指标为舔后足 或抬后腿伴有回头动作，若小鼠在热板上无痛反应时间超过60秒立即取出，按60秒计 算，以免烫伤小鼠。共测2次，每次间隔5分钟，求平均值。灌胃给药后0.5、1、1.5、 2、2.5 h用热板进行小鼠热板法试验。比较各给药组与对照组痛反应时间的差异，按以下 公式用平均值计算痛阈提高率。
给药后痛反应时M —给药前痛反应时M
痛闽提高率= —----- X 100%
给药前痛反应时间以醋酸诱导小鼠扭体反应法评价本中药的镇痛作用
ICR小鼠，清洁级，体重18 22g，雌雄各半，数量50只，随机分为5组，每组10
只，分别为溶剂对照组(蒸馏水)、阳性对照阿司匹林组(0.60 g/kg)、本中药提取物
15 0、7.5、3.75 g/kg剂量组。灌胃给药后lh，腹腔注射0.6 %冰醋酸0.2 ml/10g造模，
记录注射冰醋酸后20 min内各组小鼠的扭体次数。按以下公式用平均值计算镇痛率。
对照组平均狃体次数一給药組平均狃体次数
镇痛率=_X 100%
对照組平均杻体次数通过对大鼠离体主动脉环张力的影响来评价本中药对正常和5-HT (5-羟色胺)、 PE (盐酸去氧肾上腺素)诱导收缩血管的影响
1)胸主动脉环的制备与稳定
用钝器击昏大鼠后充分放血，迅速游离出主动脉，小心除去胸主动脉周围的脂肪和 结缔组织，剪成3 4mm长的血管环。将血管环悬挂于盛有预热的K_H液的浴槽中 (37士0.5 °C恒温，并持续通入95%02 + 5%C02混和气体)，张力变化被传输并记录在 RM-6240C型多道生理信号采集处理系统中。血管环在Og张力下稳定30 min后，再给 予2.0 g初始张力并稳定60 min,期间每15 min换K_H液一次。以5 X IO"7 mmol/L浓度的盐酸去氧肾上腺素(PE)刺激血管环，使血管环收缩，张力增大0.3 g左右提示血管具 有活性后冲洗3次，使血管环恢复到刺激前的状态，重复3次。2)对胸主动脉环基础张力的影响
按1)项下方法制备有活性的血管环，在张力稳定后，加入合适量的本中药提取物溶 液，使药物浓度达到5X10_7g/mL，观察波形变化。20min后洗去药液，用K_H再冲洗 3次，稳定20min。按照同样方法，分别使本中药提取物浓度为5 X 10_7 g/mL，lX10_6g/ mL, 5 X 1(Γ6 g/mL, 1 X 1(Γ5 g/mL, 5 X 1(Γ5 g/mL, 1 X 1(Γ4 g/mL, 5 X 1(Γ4 g/mL,观察 血管环张力的变化。3)对PE预刺激胸主动脉环张力的影响
按1)项下方法制备有活性的血管环，在张力稳定后，加入盐酸去氧肾上腺素 (PE)使成5X10_7mmol/L，待其预收缩达到稳态后，采用累积加药法，每10 min加 入本中药提取物溶液，使灌流液中本中药生药的浓度分别达到5X10_7g/mL，lX10_5g/ mL, IXlO"4 g/mL, IXlO"3 g/mL,观察血管张力变化。4)对5-HT预刺激胸主动脉环张力的影响
按1)项下方法制备有活性的血管环，在张力稳定后，加入5-羟色胺(5-HT)使 成6X10_5g/ml，待其预收缩达到稳态后，采用累积加药法，每IOmin加入本中药提取物 溶液，使灌流液中本中药生药的浓度分别达到5X10_7g/mL，IX ΙΟ"5 g/mL, lX10_4g/ mL, IXlO"3 g/mL,观察血管张力变化。对小鼠耳廓微循环的影响
ICR小鼠，清洁级，数量50只，体重18 22g，雌雄各半，随机分为5组，每组10 只，分别为空白对照组、阳性对照尼莫地平组(0.60 g/kg)、本中药提取物15.0、7.5、 3.75g/kg剂量组，各组动物每日灌胃给药1次，连续7d。于给药前及末次给药后Ih两 次测定耳廓微血管管径。测定时，小鼠经戊巴比妥钠0.03 g/kg ip麻醉，耳廓去毛，调节 耳托高度，使耳廓平展于观察台上，并在其表面滴加香柏油，使用XW-B-3型微循环检 测仪，调节冷光源至适当亮度。在显微镜光学视野下，选耳廓外三分之一微动、静脉伴 行区，观察微循环变化。对正常大鼠和5-HT致脑血管收缩大鼠的脑血流量的影响实验方法
SD大鼠，清洁级，数量60只，体重220 240g，雌雄各半，随机分成六组。A 组空白对照组，十二指肠给予0.5% CMC-Na溶液1.0 ml/100g; B组模型组，十二 指肠给予0.5%CMC-Na溶液1.0ml/100g; C组阳性尼莫地平组，十二指肠给予阳性 药物尼莫地平20 mg · kg1； D组低剂量组，十二指肠给予低剂量3.75 g/kg本中药提 取物；E组中剂量组，十二指肠给予中剂量7.5g/kg本中药提取物；F组高剂量组， 十二指肠给予高剂量15.0 g/kg本中药提取物。动物以10%水合氯醛(0.35ml · lOOg—1) 麻醉，仰卧位固定，切开颈部正中皮肤，分离左颈总动脉(LCA)和颈静脉，沿LCA分 离并结扎颈外动脉，结扎颈静脉的近心端。用超声多普勒血流仪圆型0.8mm探头包住颈 内动脉。将除空白对照组外，其余各组均于给药后30min，静脉注射20 mg · L-S-HT 0.1ml · IOOg"1,连续记录90min颈内动脉血流量。对硝酸甘油型实验性偏头痛大鼠模型的影响1)分组及造模
SD大鼠，清洁级，数量60只，体重220 240g，雌雄各半，随机分为空白对照组、 模型组、阳性麦角胺咖啡因2.0 mg/kg组、本中药提取物低剂量3.75 g/kg、中剂量7.5g/ kg、高剂量15.0 g/kg，每组10只。空白组大鼠皮下注射生理盐水2 ml/kg;模型组及 治疗组大鼠皮下注射硝酸甘油注射剂10mg/kg，复制实验性偏头痛模型，以出现双耳发 红，前肢频繁搔头，爬笼次数增多等提示模型动物头部不适的症状为造模成功的指标。 空白组不作处理，模型组造模后30min灌胃蒸馏水IOml/kg，治疗组造模后30min分别灌 胃给予麦角胺咖啡因和芎芷胶囊。2)观察内容及方法
(1)耳红。观察大鼠造模后耳红出现和消失时间。(2)挠头、爬笼。从造模 之时起，把每30分钟作为一个时间段，采用持续时间分段计数的方法观察大鼠造模后在 每一时间段挠头、爬笼的次数。挠头出现时间以大鼠出现连续挠头次数达3次以上为标 志，消失时间以一个时间段中大鼠挠头次数少于5次并出现倦怠。疲乏的表现为标志。本中药的毒理学研究 1)急性毒性试验
健康清洁级ICR小鼠40只，雌雄各半，年龄4-6周，体重$ 17.0-19.7g、 早17.0-19.2g，均衡随机分组为给药组和超纯水对照组，每组20只，雌雄各10只。单次 经口(po)给予本中药提取物40g/kg剂量(已达最高浓度和最大给药容量)，给药约15 分钟后有30%小鼠出现攀缘、跳跃反应，另70%小鼠出现闭眼、活动减少反应。其中攀 缘、跳跃反应持续约30分钟后消失，但继而出现与70%小鼠同样的活动减少、闭眼、疲 惫、体温下降(触摸时身体发凉)现象，此反应两者小鼠均持续约24小时候恢复正常。 试验观察期间给药组小鼠体重均随试验时间的延长而增加，但增长速度略慢于相应时间 的对照组，其他未出现明显异常反应，也未引起小鼠死亡。试验结束后，解剖小鼠，观 察脏器未见异常。故认为，小鼠单次经口给予芎芷胶囊40g/kg剂量，其主要毒副反应为给药后小 鼠出现攀缘、跳跃、活动减少、闭眼、疲惫、体温下降(触摸时身体发凉)和体重增长 缓慢，但未出现动物死亡，也未见明显的中毒靶器官。2)长期毒性试验
健康清洁级SD大鼠120只，雌雄各半，年龄4-6周龄，体重$ 93-122g、 早82-115g，进行均衡随机分组，分成四个试验组，即芎芷胶囊高、中、低三个剂量组和 对照组，每组30只，雌性各15只。连续三个月经口给予本中药提取物8、4、2g/kg，给 药期间观察大鼠的行为活动、流涎、尿、粪、摄食量、体重变化等，于给药1.5个月(给 药中期)、给药3个月(停药次日)和停药4周(恢复期结束)对SD大鼠进行抽样全面 检查
血液学检查测定红细胞数(RBC)、白细胞数(WBC)、血红素浓度 (HGB)、红细胞容积比(HCT)、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血色素 含量(MCH[HGB/RBC])、平均红细胞血色素浓度(MCHC[HGB/HCT])、红细胞 体积分布宽度(RDW)、血小板数(PLT)、平均血小板容积(MPV)、嗜中性细 胞数(NEUT)、淋巴细胞数(LYMPH)、单核细胞数(MONO)、嗜酸性细胞数(EOS)、嗜碱性细胞数(BASO)、网织红细胞数(RETIC)、凝血酶原时间(PT) 血液生化学检查测定天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱 性磷酸酶(ALP)、肌酸磷酸酶(CK)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、总蛋白 (T.P)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(T.BIL)总胆固醇(T.CHO)、总 甘油三酯(TG)、钾离子浓度(K+)、钠离子浓度(Na+)、氯离子浓度(CD、总钙 (TCa)
系统尸解解剖后取出心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、睾丸、附睾、子宫、 卵巢、脑称重，并计算脏器系数
病理组织学检查取心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胃、十二指肠、回肠、结 肠、空肠、直肠、垂体、肾上腺、胰腺、前列腺、甲状腺、甲状旁腺、唾液腺、胸腺、 乳腺、脑、脊髓(颈、胸、腰段)、胸骨(骨和骨髓)、食管、气管、主动脉、坐骨神 经、淋巴结、膀胱、子宫、卵巢、睾丸、附睾做病理组织学检查，并用病理图像分析系 统记录其变化。SD大鼠连续三个月分别经口给予本中药提取物8、4、2g/kg，在给药期间Sg/ kg剂量组大鼠出现流涎反应，流涎反应出现时间在每次给药后即刻至给药后约30分钟 内。三个剂量组大鼠在给药期间均出现与药物颜色相似的黄绿色尿，尿色深浅与剂量高 低呈正相关，但流涎反应和黄绿色尿在停药恢复期内未出现，显示这两个反应为可逆性 反应。其他明显的毒副反应在整个试验期间未出现，也未引起动物死亡。各组动物体重 均随试验时间的延长而增加。给药中期(给药1.5个月)、停药次日(给药3个月)、恢 复期结束(停药4周)各项检测结果显示本中药对大鼠血液生化学、血液学指标和大 鼠脏器重量、脏器系数均无明显影响，大体观察和病理组织学经肉眼和镜下检查也未见 明显因药物引起的病理形态学和组织学改变。故认为，大鼠连续三个月经口给予本中药，主要的副反应仅为给药期间出现流 涎反应(仅8g/kg剂量组大鼠出现该反应)，中毒剂量和中毒靶器官均未明显显示，副反 应出现剂量为8g/kg.d，安全无毒剂量大于4g/kg.d (相当于人临床拟用量的100倍)。


本发明公开了一种治疗偏头痛的中药复方制剂及其制备方法。本发明的中药复方制剂包括以下原药1～20份的川芎、1～20份的白芷、1～20份的薄荷、1～20份的泽泻、1～20份的荆芥穗、1～20份的白术，以上份数比为重量比。本发明采用乙醇提取川芎、白芷的有效成分；采用水蒸气蒸馏法提取薄荷、泽泻、荆芥穗、白术的挥发油，再采用水提取其他有效成分。以上六味药的提取液，浓缩干燥；挥发油经β-环糊精包合，再与干燥后的提取物混匀，加入辅料，制成制剂即得。本药物具有良好的镇痛作用，还可以拮抗PE及5-HT对血管的收缩作用，可提高微血管管径，改善微循环，能有效提高大鼠脑血流量，是治疗偏头痛、美尼尔氏综合症的有效方剂。