专利名称：预防或治疗心脑血管疾病的红曲、银杏叶组合物及其应用的制作方法近年来，随着生活水平的提高和社会人口老龄化，心脑血管疾病，如冠心病、急性脑血管疾病、外周血管疾病等，发病率有逐年升高趋势，严重危害人类生命健康。心脑血管疾病很大程度上是因动脉粥样硬化所致，而动脉粥样硬化是一个多危险因素所致的慢性疾病，主要的危险因素有血脂异常、吸烟、高血压和糖尿病等。因此，从调节血脂、调节血压、调节血糖等几方面入手治疗，对心脑血管疾病的防治具有重要的临床意义。目前市场上治疗高血脂症药物主要有他汀类、贝特类、胆汁酸螯合剂和烟酸类。治疗高血压的药物最常用的是利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换霉抑制剂和α受体阻滞剂。治疗糖尿病的药物有双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮等。临床上用这些药物对心脑血管疾病的防治取得了一定的效果，但长期服用副作用明显，对患者身心造成不良影响。因此，根据心脑血管疾病需长期治疗的特点，应采用有效且毒副作用小的天然产物为宜。
本发明针对目前防治心脑血管疾病药物的不足，提供一种预防或治疗心脑血管疾病的红曲、银杏叶组合物，它能有效、安全的预防或治疗心脑血管疾病。本发明的目的还在于在以上研究基础上，开发一系列便于携带和服用的药品、保健品或食品添加剂。本发明的目的通过以下措施实现 一种预防或治疗心脑血管疾病的组合物，其特征在于该组合物以红曲与银杏叶为有效成份配制而成，以干物质计，红曲银杏叶的重量比为1-5∶5-1。
上述红曲可以为红曲粉、红曲提取物的二者之一，或二者的任意混合。
上述银杏叶可以为银杏叶粉、银杏叶提取物的二者之一，或二者的任意混合。
产生红曲的真菌可以为红曲霉(Monacus ank)、紫红曲霉(Monacus barker)、发白红曲霉(Monzcus albidus)、巴克红曲霉(Monacus barkeri)、烟灰色红曲霉(Monacus rubiginosus)、红色红曲霉(Monacus rubervam)、锈色红曲霉(Monacusrubiginosus)、变红红曲霉(Monzcus serorubescens)或毛霉状红曲霉(Monacusmucoroides)各菌种中的一种或几种。
该组合物与是医学上可接受的载体或赋形剂剂做成的各种制剂，可以为片剂、胶囊剂(软胶囊或硬胶囊)、颗粒剂或散剂。
本发明的组合物在保健食品或食品添加剂方面的应用。该组合物可应用于保健食品或食品添加剂，如，降脂类食品、作为色素添加等，对人体具有一定的保健功能，对预防或治疗心脑血管疾病具有一定的保健作用。
本发明通过药效筛选，对组方原料及其提取物、有效部位或有效成分进行不同配比关系研究，找出一种通过多种途径作用于机体，从而能全面防治心脑血管疾病的最佳原料的配比关系。
上述的银杏叶及其提取物、有效部位和有效成分均可作为原料；红曲及其提取物、有效部位和有效成分均可作为原料。
本发明所采用的红曲可以通过购买的方式取得，或者通过真菌如红曲霉(Monacus ank)、紫红曲霉(Monacus barker)、发白红曲霉(Monzcus albidus)、巴克红曲霉(Monacus barkeri)、烟灰色红曲霉(Monacus rubiginosus)、红色红曲霉(Monacus rubervam)、锈色红曲霉(Monacus rubiginosus)、变红红曲霉(Monzcusserorubescens)或毛霉状红曲霉(Monacus mucoroides)等按常规方法制得红曲。
银杏叶可以通过购买的方式取得。红曲提取物、银杏叶提取物可以通过常规方法制得。
以下介绍组方中红曲、银杏叶的功效和与防治心脑血管疾病相关的药效研究(一)红曲红曲霉是腐生真菌，它属真菌门(Eumycophyta)，子囊菌亚门(Ascomycotina)，不整子囊菌纲(Plectomyceles)，红曲科(Monascaceae)，红曲霉属(Monascus)。
红曲性温味甘，入肝、脾、大肠经，又活血化淤，健脾消食的功效，为我国传统发酵产品，主要用于食品和医药方面。自1979年，从红曲总体去分离得到胆固醇合成限速酶3-羟-3-戊二酰辅酶A还原抑制剂-Monacolin.k(即洛伐他汀)以来，国内外对红曲药用价值的研究才日益广泛和深入。
1、降血脂红曲对高血脂症具有较好的预防和治疗效果，并具有较好的抗动脉粥样斑块形成作用，且剂量与药效呈正相关。
红曲的乙醇提取物具有降低高血脂血症鹌鹑血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)的作用，且降血脂活性与洛伐他汀含量呈正相关。研究还发现，当Monacolin类成分的血浓度只要达到0.001～0.005μg/ml时，胆固醇合成会受到抑制。
此外，研究还发现红曲中存在其他降脂活性成分，如卵磷脂等，表明红曲的降血脂作用可能是多成分协同的结果。(红曲代谢产物及其药用功能，中草药，1999年第30卷第10期，797-801)2、降血压红曲对高血压模型大鼠收缩压有影响，能够降低自发高血压大鼠(SHR)、DOCA-盐型高血压大鼠(DHR)的血压，但对肾血管型高血压大鼠(RHR)的降血压作用不明显，其中，对DHR的降血压作用强于SHR。DHR为低肾素型模型，提示红曲对低肾素高血压患者有较好的降血压作用。(中药红曲的研究进展，药学实践杂志，1999年第17期第三卷，172-174)(二)银杏叶银杏叶味苦、甘、涩，性平，小毒。归心、肺、脾经。具有活血养心，敛肺涩肠之功效，主治冠状动脉硬化性心脏病心绞痛，血清胆固醇过高症，为目前心脑血管疾病最常用天然药物之一。特别是最近几年降低和消除了银杏酸等物质的毒副作用影响，应用越来越广泛。
1、降血脂作用银杏叶总黄酮5mg/kg腹腔注射，连续40d，大鼠血清三酰甘油含量明显降低。临床上用GbE治疗高胆固醇血症，血清胆固醇降低0.99～1.01mmol/L。(中华本草，第二册，0745)2、扩张血管、治疗冠心病银杏叶提取物有扩、张血管，保护心脏的作用，对心脏缺血、过敏性疾病和感染性休克有显著疗效。(银杏叶制剂临床应用新进展，中草药，2002年底33卷第11期，)3、预防老年痴呆国内外近几十年的研究和临床经验证明，银杏叶及其制剂预防和治疗老年性痴呆症疗效确切，安全可靠。(银杏叶提取物的发展前景，医药导报，2003年6月第22卷)本发明与现有技术相比具有以下优点或积极效果目前公认红曲中降脂活性成分为洛伐他汀，本发明是对该类成分进一步、更深入的研究。
近年来发明人研究发现红曲中还有其他降血脂成分——卵磷脂，以及改善心脑血管系统功能的成分——大豆苷元。红曲降血脂作用及防治心脑血管疾病成分和机理复杂，不仅仅是单一成分起作用，而是通过多途径作用于机体的；红曲降血脂作用是多种成分协同作用的结果，红曲同银杏叶及提取物的长期治疗效果显示它们具有协同作用。
为了尽可能全面的开发红曲降血脂及防治心脑血管疾病的功能，在本发明中以红曲及其提取物、有效部位和有效成分(包括洛伐他汀、其他他汀类、卵磷脂、大豆苷元等以及今后研究发现的红曲中具有降脂活性或改善心脑血管系统功能的成分)均可作为原料。
本发明通过广泛、深入的研究红曲、银杏叶中的降血脂及防治心脑血管疾病的成分，研究证明红曲或红曲提取物与银杏叶或银杏叶提取物的组合物，其中各成分按一定的配比关系配制，使其具有显著的协同作用，而非简单的加合。

以下实施例对原料的细度没有特殊要求，粉碎即。
实施例1红曲粉(65目)来源上海太阳生物制品有限公司，与银杏叶粉(65目)按1∶1比例，混合均匀即得本发明的组合物。
实施例2红曲粉(65目)与银杏叶粉(65目)按1∶5比例，混合均匀即得本发明的组合物。
实施例3红曲粉(65目)与银杏叶粉(65目)按5∶1比例，混合均匀即得本发明的组合物。
实施例4①红曲粉(65目)用95％乙醇回流提取1次，时间为40分钟，过滤，回收乙醇，得浸膏，干燥备用。
②银杏叶粉(65目)用95％乙醇回流提取1次，时间为40分钟，过滤，回收乙醇，得浸膏，干燥备用。
将步骤①与②得到的干浸膏按1∶1比例，混合均匀即得本发明的组合物。
实施例5银杏叶提取物(65目)和红曲粉(65目)按1∶1比例，混合均匀即得本发明的组合物。
实施例6银杏叶提取物(65目)和红曲粉(65目)按3∶1比例，混合均匀即可。
实施例7银杏叶提取物(65目)和红曲粉(65目)按1∶3比例，混合均匀即可。
实施例8银杏叶提取物(65目)和红曲粉(65目)按2∶3比例，混合均匀即可。
实施例9银杏叶粉(65目)、银杏叶提取物(按常规方法制得)和红曲粉(65目)按2∶1∶2比例，混合均匀，加入常规赋形剂，压片制得片剂。
实施例10银杏叶提取物(65目)、红曲粉(65目)和红曲提取物(65目，按常规方法制得)按1∶1∶3比例，混合均匀即得，制成胶囊。
以上实例仅为了对本发明作进一步说明，而本发明不受实施例的局限。
实验例一调节血脂作用研究实验方法1大鼠肥胖、高脂模型的建立断奶雄性大鼠、平均体重120g、喂养高脂高胆固醇饲料48d，体重增长及TC均明显高于阴性对照组(P＜0.01)，模型成功。
2降脂减肥试验按体重及TC值将高脂肥胖大鼠随机分为2组，即高脂肥胖对照组(O组)、受试物组，每组大鼠10只、阴性对照组(O′组)继续保留。受试物组喂饲加受试物高脂高胆固醇饲料，O组喂饲单纯的高脂高胆固醇饲料，O′喂饲普通大鼠颗粒饲料，喂养时间32d。
血脂变化如下表(mg/100dl)

P＜0.01 P＜0.05(和O组比较)结论1、试验结果表明，受试物(采用本发明的组合物，由红曲提取物与银杏叶提取物按3∶1重量比例配制而成)组与高血脂肥胖对照组(O组)比较，降低血清总胆固醇(TC)差异有极显著性意义，降低血清甘油三酯(TG)差异有显著性意义，说明该组合物有较好的降低TC和TG的作用。
2、根据实验结果折算人每日服用剂量为0.28g，其中含红曲提取物约为0.22g，银杏叶提取物约为0.06g。进一步折算人每日服用洛伐他汀不得少于8.0mg(以检测得红曲原药材中洛伐他汀含量为1.0％计算)。
3、根据北大维信血脂康胶囊(红曲粉末直接充填胶囊；生产批号20040502)所规定每粒含洛伐他汀不得少于2.5mg，一日2次，一次2粒，人每日服用洛伐他汀剂量至少为10.0mg。
4、人每日服用洛伐他汀剂量，血脂康胶囊大约是发明专利组合物的1.5倍，由此可见，该组合物中各成分确实有协同作用，本发明还将对其协同效果进行深入的药效研究。
5、人每日服用银杏叶提取物剂量，银杏叶片(银杏叶提取物片剂；扬子江药业集团，生产批号20040802)为0.24g，此发明服用量为每日每人服用银杏叶提取物为0.06g，该组合物中各成分确实有协同作用。


本发明针对目前防治心脑血管疾病药物的不足，提供一种预防或治疗心脑血管疾病的红曲、银杏叶组合物，它能有效、安全地预防或治疗心脑血管疾病，以及该组合物在保健品或食品添加剂方面的应用。该组合物以红曲与银杏叶为有效成分配制而成，以干物质计，红曲∶银杏叶的重量比为1－5∶5－1。该组合物可应用于保健食品或食品添加剂，对人体具有一定的保健功能。本发明通过广泛、深入的研究红曲、银杏叶中的降血脂及防治心脑血管疾病的成分，研究证明红曲或红曲提取物与银杏叶或银杏叶提取物的组合物各成分按一定的配比关系配制，使其具有显著的协同作用，而非简单的加合。