专利名称：1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪的新组合物的制作方法1 -[2- (2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪的新组合物本发明的领域本发明涉及药物组合物，其包含1-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)_苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐。背景化合物I-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)_苯基]哌嗪首先公开在国际专利申请WO 03/029232 中。后来的申请 WO 2007/144005,WO 2008/113359 和 WO 2009/062517 公开了其它的用途、药物组合物和制备方法。本文中，1-[2_(2,4_ 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐被称为“化合物I”，或者，当希望提及化合物I的具体XX盐时，称 为“化合物I XX”。化合物I显示具有独特的药理学特性，是5HT增强剂，对5HT3受体具有拮抗效果(Ki 4. 5nM)、对5HT1A受体具有激动效果(EC5tl 200nM)、对血清素转运体具有抑制效果(IC50 5. 4ηΜ) ο [Soc. Biol. Psych.第 64 届年会，2009 年 5 月 14-16 日，Vancouver,Canada, Poster #260]。另外,在非临床体内试验中,化合物I表明可使与情绪调节相关的脑区域中的乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和血清素显著提高。[World Federation ofSocieties of Biological Psychiatry,9th World Congress of Biological Psychiatry,28. June-2. July, 2009, Paris, France, Poster P-29-005]。基于药理学特性，认为化合物 I可有效治疗情绪病症，例如抑郁症、焦虑症以及还用于治疗认知缺陷和疼痛。这种观点似乎被化合物I的一期临床试验报告所支持，该试验表明:5和IOmg剂量的化合物I是安全的，具有较好的耐受性，并且可有效治疗重度抑郁症[American Psychiatric Association,第16 届年会，2009 年 5 月 16-21 日，San Fransisco, USA, Poster NR4-024]。用抗抑郁药(例如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)或血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))治疗抑郁患者，通常与不利状况相关，例如，恶心、睡眠紊乱、性功能障碍、体重增加、头痛和口干燥[Int. J. Psych. Clin. Pract.，10，31-37，2006]。降低与抗抑郁药治疗相关的不利状况的数量或严重程度是明显的目标，因为会提高患者舒适性、提高依从性并由此最终改善治疗结果。已经比较了以立即释放(IR)片剂和肠溶包衣持续释放片剂形式给予SSRI帕罗西汀来治疗抑郁症的效果[J.Clin Psych.，63，577-584，2002]。用肠溶片治疗与恶心程度更小相关。然而，胃肠(GI)相关的其它类型的不利状况，例如腹泻，似乎确实增加了所报道的异常射精、雌性生殖器病症和眩晕的数量。本发明概述本发明人发现，以化合物I不在胃中释放的方式给予1-[2-(2，4_ 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐(化合物I)，可以降低不利状况的数量，尤其是GI道所涉及的不利状况的数量。相应地，在一个实施方案中，本发明涉及口服药物组合物，其包含1-[2-(2，4_ 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐作为活性化合物，其中改进所述组合物、以便适应于使所述活性化合物在胃中不发生释放。在一个实施方案中，本发明涉及治疗疾病的方法，所述方法包括将本发明的药物组合物给予需要其的患者。在一个实施方案中，本发明涉及化合物1-[2- (2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐在制备口服药物中的用途，该药物用于治疗疾病，其中改进所述药物、以便适应于使所述化合物在胃中不发生释放。 在一个实施方案中，本发明涉及化合物I-[2- (2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐用于治疗疾病，其中所述化合物在口服药物组合物中，所述组合物被改进、以便适应于使所述化合物在胃中不发生释放。附I :给予化合物I HBr获得的血浆浓度-时间特性。B 20mg化合物I HBr IR ；C:9mg化合物I HBr IV ;D :20mg化合物I HBr，在肠的近端释放；E :20mg化合物I HBr，在 肠的远端释放。本发明的详细说明在一个实施方案中，本发明涉及口服药物组合物，其包含I-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐作为活性化合物，其中改进所述药物、以便适应于使所述活性化合物在胃中不发生释放。尤其是，化合物I在肠管中释放，尤其是在小肠中释放。在本发明背景下，“在胃中不发生释放”表示一旦给予患者化合物I，其基本上不以溶解形式存在于胃中。原则上可以使用技术例如X射线评价、NMR成象、Y闪烁扫描术来体内确定化合物I是否以溶解形式存在于胃中，或实际上，可以从胃中直接取样。然而，这些测试难以在人中进行。确定化合物I在胃中存在的更方便的测试是两步体外溶出试验，其包括第一步其中使药物组合物暴露于模拟胃中环境的低PH值，而后第二步使药物组合物暴露于模拟小肠环境的高PH值。正如下面的讨论那样，试验标准根据GI道的各个部分中的pH值和例如片剂或胶囊剂通过胃并进入肠管中所需要的时间而定。可使用的两步体外溶出试验如下。设备标准USP旋转搅拌桨装置；搅拌桨速度75rpm ;37°C。第一步使单位剂量接触600ml O. IM HCl 2小时；第二步将单位剂量转入900ml TRIS缓冲液(O. 6M) (pH = 6. 8)中。单位剂量典型地包含l_50mg化合物I，例如10、20或30mg的化合物I。贯穿该申请，一定量的化合物I (例如l_50mg)指的是相当于所述一定数量的游离碱的化合物I的数量。在一个实施方案中，如果在上述步骤I中释放的化合物I小于30%，例如小于20%,例如小于10%，则认为包含化合物I的口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在进一步实施方案中，除了上述标准之外，如果化合物I在上述步骤2中经过3小时之后释放至少20%，例如至少30%，例如至少50%，则认为该口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在进一步实施方案中，除了上述标准之外，如果化合物I在上述步骤2中经过5小时之后释放至少60%，例如至少70%，例如至少80%，则认为包含化合物I的该口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在进一步实施方案中，除了上述标准之外，如果化合物I在上述步骤2中经过8小时之后释放至少80%，例如至少90%，例如至少95%，则认为包含化合物I的该口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在一个具体实施方案中，如果在上述步骤I中释放小于30%的化合物I、在上述步骤2中经过3小时之后释放至少20%、在上述步骤2中经过5小时之后释放至少60%的化合物I、在上述步骤2中经过8小时释放至少80%的化合物I，则认为包含化合物I的该口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在一个具体实施方案中，如果在上述步骤I中释放小于10%的化合物I、在上述步骤2中经过I小时之后释放至少60%、在上述步骤2中经过2小时之后释放至少80%的化合物I、在上述步骤2中经过3小时释放至少95%的化合物I，则认为包含化合物I的该口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在上述试验标准中，在步骤I中的溶出时间和释放的数量包括在步骤2中的溶出时间和释放的数量中。实施例提供了分析化合物I的试验。在人中，GI道包括i.a.胃、小肠和大肠。胃通过食道与喉咙连接，并且食品在胃中搅拌，而后移到小肠中。胃可以容纳1-1. 5升食品。重要的是，在本发明背景下，胃中的PH值很低，即大约1-2。小肠包括三部分，即十二指肠、空肠和回肠，它们长度达到7米，直 径2. 5-3厘米。食品化学消化的主要部分发生在小肠中。消化酶，例如蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶，将食品水解为氨基酸、脂肪酸和丙三醇和单糖(例如葡萄糖)。然后，这些营养素通过小肠壁进入到血液里。食品营养素的主要部分从小肠中吸收。小肠的PH值显著地高于胃中的PH值，即大约5. 5或高于5. 5。大肠大约I. 5米长，从大肠吸收食品中的水，粪便被压缩，并保存在直肠中，而后通过肛门排出。存在于大肠之中的细菌产生维生素，例如维生素B和K，它们也被吸收。大肠中的pH值从大约5. 5提高至7。在禁食状态，在消化间期移行性复合肌电活动(IMMC)(在人中，其大约每2小时出现一次)的III阶段期间，不消化的非破碎固体从胃中排空。依赖于IMMC的该阶段，在禁食状态下给药的时候，片剂或胶囊剂几乎刚刚在给药之后或给药之后只要2小时就可以离开胃。在进食状态下，小的片剂或胶囊剂会随着食物慢慢地从胃中排空。在食物消化期间，大的片剂或胶囊剂保留在胃中，在全部食物已经消化并离开胃之后，在IMMC的III阶段期间进入到十二指肠中。下面描述了化合物I的结构CCj在一个实施方案中，所述可药用酸加成盐是无毒酸的盐。所述盐包括由下列制备的盐有机酸，例如马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，草酸，二 -亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙二醇酸，对氨基苯甲酸，谷胺酸，苯磺酸，乙酸茶碱，以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱。所述盐也可以由无机盐制备，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸。具体提及的是由下列酸制备的盐甲磺酸，马来酸，富马酸，内消旋酒石酸，(+)_酒石酸，(-)_酒石酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，亚磷酸和硝酸。特殊提及的是氢溴酸盐。制备化合 物I的方法在本领域是已知的。例如，WO 03/032292和WO 2007/144005公开了可用的合成路线。包含化合物I的药物组合物在本领域是已知的。WO 2007/144005(16页)公开了可以以片剂形式口服给予化合物I，或以注射溶液剂形式胃肠外给予。然而，没有公开给药形式和不利状况之间的关系。在一个实施方案中，本发明的药物组合物是持续释放组合物。在本发明背景下，“持续释放”表示化合物I从所述组合物中慢慢地释放。在一个实施方案中，本发明的药物组合物是延迟释放组合物。在本发明背景下，“延迟释放”表示在预定时间内，化合物I很少或不从所述组合物中释放，而后化合物I快速释放(立即释放，IR)或以持续方式释放。持续释放组合物在本领域是已知的，下面提供了如何提供包含化合物I的持续释放组合物的例子。实施例部分中还提供了具体实例。在一个实施方案中，利用基质组合物得到持续释放组合物，在这种组合物中，化合物I嵌入或分散在基质中，基质可以使化合物I延迟释放到水介质中，例如，GI道的液体中。通过基质扩散之后，化合物I主要从所述基质的表面释放。或者，基质慢慢地浸蚀，露出释放化合物I的新表面。在一些基质中，两种机理同时运行。从基质中释放的速率还取决于基质粒径。小颗粒可以使化合物I快速释放，而大颗粒可以使化合物I缓慢释放。释放速率还取决于基质材料，即，化合物I在所述基质材料中的扩散系数。通常，聚合物例如醋酸纤维素具有低扩散系数，而水凝胶具有高扩散系数。由此，通过选择基质材料和控制基质粒径，可以控制化合物I的释放速率。另外，增塑剂、孔隙和引发孔隙的添加剂可以用于控制释放速率。在一个实施方案中，本发明的药物组合物是多颗粒基质组合物，即包含许多颗粒的组合物，其中的颗粒包含化合物I于使化合物I延迟释放的基质中。在多颗粒组合物中，颗粒典型地具有在50 μ m至3_范围内的直径。可用于该实施方案的基质包括微晶纤维素，例如Avicel，包括已经向其中加入粘合剂例如羟基丙基甲基纤维素的多个等级的微晶纤维素，石蜡，例如石蜡烃，改性植物油，加洛巴蜡，氢化蓖麻油，蜂蜡，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，醋酸乙烯酯和乙烯的共聚物，和聚苯乙烯。可以任选配制到基质中的水溶性粘合剂或释放改良剂包括水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素，PVP，聚(氧化乙烯)(PEO)，聚乙烯醇(PVA)，黄原胶，卡拉胶。另外，起释放改良剂作用的物质包括水溶性的物质，例如糖或盐。多颗粒基质组合物可以通过挤压/球化的方法制备，在这种方法中，使化合物I与粘合剂一起形成湿块，通过多孔板挤出，最后放在转盘上，其将挤出物破碎为圆球。或者，所述组合物是石蜡颗粒。石蜡颗粒可以如下制备将化合物I溶解在液体石蜡中，当冷却(凝固)时，迫使其通过筛网，形成颗粒。合适的石蜡包括氢化蓖麻油、卡那巴蜡和十八醇。如果石蜡的熔点过高，石蜡和化合物I可以在有机溶剂中混合，形成糊状物，迫使其通过筛网，形成颗粒。一旦形成，可以使多颗粒基质组合物的颗粒与例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙混合，并压缩成片剂。还可以使用崩解剂。一旦给予这种片剂，当接触水介质，例如暴露于GI道中时，这种片剂崩解，暴露包含化合物I的多颗粒基质组合物，然后该化合物慢慢地释放。或者，可以以胶囊剂、小药囊或粉剂形式给予多颗粒基质组合物的颗粒。在一个实施方案中，所述基质组合物包含化合物I和亲水性聚合物。该实施方案还包括多颗粒基质组合物。合适的聚合物包括羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC),聚(氧化乙烯)，聚乙烯醇(PVA),黄原胶,卡波姆,卡拉胶和zooglan (菌胶团)。给药时，亲水性聚合物被水介质溶胀，并最终溶于水介质中，例如，在GI道中。化合物I通 过从基质中扩散和通过基质的浸蚀来释放。可以通过所使用的亲水性聚合物的数量和分子量来控制化合物I的释放速率。通常，使用更大数量的亲水性聚合物可以降低溶解速率，使用较高分子量聚合物时也是如此。使用较低分子量聚合物可以提高溶解速率。还可以通过利用水溶性添加剂例如糖、盐或可溶性聚合物来控制溶解速率。这些添加剂的例子是糖，例如乳糖、蔗糖或甘露糖醇，盐，例如NaCl、KCI、NaHC03，和水溶性的聚合物，例如PNVP或PVP，低分子量HPC或HMPC或甲基纤维素。在一个实施方案中，基质组合物包含分散在水凝胶中的化合物I。水凝胶是可被水膨胀的网状聚合物。正如以上的讨论，水凝胶的特征在于比较高的扩散系数，使用其可以制备相对大的剂型，例如片剂而非多颗粒基质。水凝胶片剂可以以溶胀凝胶剂形式制备和销售，或者，以干燥不溶胀的形式制备和销售。在一个实施方案中，作为基质组合物的另一种形式，本发明提供了持续释放组合物，其是用膜控释的组合物，在这种组合物中，用膜涂溃化合物I的储层，薄膜造成化合物I释放的延迟。这种组合物形式可以是大的例如膜包衣片剂或小的例如膜包衣颗粒形式，例如，在胶囊剂中呈现为粉末，或在小药囊中，或压缩成片剂。持续释放包衣包括聚合物包衣，例如乙基纤维素、醋酸纤维素和醋酸丁酸纤维素。可以以有机溶剂中的溶液或水分散体或胶乳形式使用聚合物。包衣操作可以在标准设备中进行，例如，流化床涂布机、Wurster涂布机或旋转床涂布机。在一个实施方案中，本发明的组合物是包含化合物I的胶囊剂，所述胶囊剂具有包括膜的壳，该薄膜造成化合物I释放的延迟。在一个实施方案中，如下制备本发明的多颗粒组合物利用药物涂层技术，例如粉剂包衣，或通过将化合物I和合适的粘合剂的溶液，例如，在流化床涂布机或滚筒搅拌机中喷到核上，在惰性核上施加化合物I。或者，可以利用上述的挤压/球化方法或制粒法(例如，在流化床中)来制备包含化合物I的核。下面提供了关于制备片剂(或核)的更详细的资料。随后用能够延迟化合物I释放的合适的膜将得到的颗粒包衣。还可以使用渗透递送系统来得到本发明的持续释放组合物。这种系统包括含有渗透有效组合物的核和用半渗透膜包裹(完全或部分)的化合物I。水(而不是溶于水中的溶质)可以通过半渗透膜。当放入水相环境(例如，GI道)中时，核吸收水，在递送系统内形成高压。这种高压驱使化合物I从递送系统当中出来，例如，通过预先加工的开口。或者，当压力达到某一水平时，递送系统可以爆破。合适的渗透有效化合物包括盐、糖和可被水膨胀的聚合物。可用于半渗透膜的物质包括聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，例如醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素和乙基纤维素。如上所述，还可以利用延迟释放组合物得到本发明的药物组合物。下面提供了如何制备延迟释放组合物的例子。实施例部分中提供了具体实例。在一个实施方案中,利用pH值敏感性包衣实现延迟。尤其是,在胃中实测的pH值下，所述包衣基本上完整无损，例如，不会溶解或崩解，由此基本上防止化合物I的释放。此外，在肠管(例如小肠)中实测的更高PH值下，所述包衣崩解或溶解(或类似的现象)，使化合物I释放。在一个实施方案中，用pH值敏感性涂料将本发明的组合物包衣，其基本上只能使化合物I在小肠中释放。这种组合物常常称为肠溶组合物，类似地，该包衣被称为肠溶包衣。pH值敏感性包衣包括pH值敏感性聚合物，例如聚丙烯酰胺，邻苯二甲酸酯衍生物，例如碳水化合物的酸性邻苯二甲酸酯(acid phthalates of carbohydrates),直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯(amylose acetate phthalate, cellulose acetate phthalate),邻苯二甲酸醋酸纤维素，其它纤维素酯邻苯二甲酸酯，纤维素醚邻苯二甲酸酯，羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素邻苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯酞酸酯，聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸氢酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素钠，邻苯二甲酸淀粉酯，苯乙烯-马来酸邻苯二甲酸二丁酯共聚物，苯乙烯-马来酸聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯共聚物，苯乙烯和马来酸共聚物，聚丙烯酸衍生物，例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物，聚甲基丙烯酸和其酯，聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，片胶和醋酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子型丙烯酸共聚物尤其用作pH值依赖性包衣材料。这种类型的肠溶包衣可以从degussa获得(商品名称Eudragit)。尤其使用的是产品Eudragit L(其包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(I I))和Eudragit S(其包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(I : 2)) ο在大约pH5. 5, Eudragit L溶解,在大约pH7,Eudragit S溶解。由此，通过施加纯形式的Eudragit聚合物或其混合物形式，可以控制在肠管中进行释放的区段。在一个实施方案中，本发明提供了多颗粒组合物，其中每个颗粒涂有pH值敏感性涂料，例如肠溶性包衣。这些颗粒可以如下制备利用药物涂层技术，例如粉剂包衣，或通过将化合物I和合适的粘合剂的溶液，例如，在流化床涂布机或滚筒搅拌机中喷到核上，在惰性核上施加化合物I。或者，可以按照上述方法制备颗粒，其中化合物I分散在颗粒中。随后将得到的颗粒用合适的pH值敏感性涂料包衣，例如肠溶包衣。如上所述，可以将这些颗粒压缩成片剂，或以粉剂形式存在于胶囊之中或在小药囊中。在一个实施方案中，本发明提供了涂有pH值敏感性涂料(例如肠溶包衣)的片齐U。片剂可以用技术人员可以获得的许多方法来制备。片剂可以如下制备将化合物I与常规的佐剂和/或稀释剂混合，随后在常规压片机中压挤该混合物。佐剂或稀释剂的例子包括PVP，PVP-VA共聚物，微晶纤维素，乙醇酸淀粉钠，玉米淀粉，甘露糖醇，马铃薯淀粉，滑石粉，硬脂酸镁，凝胶，乳糖，树胶(gums)，等等。可以使用为了例如着色、调味、防腐等等目的而通常使用的任何其它佐剂或添加剂，条件是它们和活性组分相适合。 或者，包含化合物I的片剂可以方便地利用湿式制粒法来制备。使用这种方法，将干燥固体(活性组分、填料、粘合剂等等)混合，并用水或另一种湿润剂(例如醇)湿润，凝聚体或颗粒由湿润固体形成。将团块继续湿润，直到已经得到目标均匀粒径为止，将由此获得的粒状产物干燥。典型地，在高剪切混合器中将化合物I与乳糖一水合物、玉米淀粉和共聚维酮以及水混合。形成颗粒之后，可以将这些颗粒在具有合适筛眼孔径的筛子中进行筛分，并干燥。然后，将得到的干燥颗粒与例如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁混合，而后，挤压片剂。或者，可以如下制备片剂在流化床中，将化合物I与合适的赋形剂(例如，甘露糖醇，微晶纤维素，乙醇酸淀粉钠(sodium starch glycolate),轻丙基纤维素和硬脂酸镁)一起混合，并造粒。然后将获得的颗粒压缩成片剂。随后，将获得的片剂用合适的pH值敏感性涂料(例如肠溶包衣)进行包衣，例如，将包含包衣材料的溶液喷到片剂上。在一个实施方案中，本发明提供了片剂形式的延迟释放组合物，其包含化合物I、甘露糖醇、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁，该片剂涂有甲基丙烯酸丙烯酸乙酯(I I)聚合物，例如，具有Mw大约250,000的聚合物。在包含化合物I的核与pH值敏感性涂料(例如，肠溶包衣)之间可能需要亚涂层。例如，如果化合物I和pH值敏感性包衣中的化合物反应并由此损害药物组合物的稳定性，则需要这种亚涂层。亚涂层材料的例子包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羟丙基纤维素和羟甲基纤维素。作为pH值敏感性包衣的替代方法，可以使用上述渗透递送系统。通过选择膜、系统几何形状和渗透性活性化合物，可以延迟渗透爆破，直到该系统通过胃为止。或者，使用包含化合物I的核与可膨胀的材料，例如水凝胶，用半透性膜将核包衣，可以获得延迟释放组合物。合适的膜和水凝胶如上所述。一旦给予到水介质(例如GI道)中，水通过膜，导致水凝胶溶胀。通过合适地选择膜材料、水凝胶和几何形状，可以延迟爆破，直到核通过胃为止。通过给予化合物I (在IR组合物中)所获得的血浆浓度-时间曲线的特征在于相对延迟的tmax和tmax周围的血浆浓度平台。在稳态、多剂量情况下(即患者经历的情况)，认为这种曲线是有利的，因为它使血浆浓度的波动更小。许多不利状况是Cmax导致的，并认为在化合物I的临床试验中(参见下面)观察到的特别是与睡眠和性相关的不利状况的低水平与这种特性有关。化合物的治疗效果还取决于它导致的血浆浓度-时间曲线。由此，预期产生相同的血浆浓度-时间曲线的两种给药形式具有相同的治疗效果。意想不到的是，当化合物I在小肠中释放并且实际上通过iv给药时，它保持了 IR组合物的有利的血浆浓度-时间曲线的特性。人们相信，由于保持了血浆浓度-时间曲线，给予本发明的药物组合物可以产生低水平的GI相关的不利状况，同时保持低水平的与睡眠和性相关的不利状况，并且保持有利的治疗效果。由此，如果保持化合物I的剂量(与在IR片剂中给药相比较)，预期本发明的药物组合物提供相同的治疗益处，然而是在显著低水平的不利状况下。另一方面，可以提高剂量，预期它将提供提高的治疗益处，同时保持可接受程度的不利状况。换个说法，本发明的药物组合物增大了化合物I的治疗窗口(即，在产生治疗效果的数量和产生无法接受水平的不利状况的数量之间的药物剂量)。为方便和简单起见，在初步尝试和实验阶段，大部分药物开发适用于IR组合物。从管理角度来看，本发明的组合物具有额外的益处，它们保持了 IR组合物的血浆浓度-时间曲线。由于这种生物等值，可以使用早期研究中使用IR组合物所获得的数据，对批准销售本发明组合物的申请给予支持。正如以上的讨论，化合物I显示具有独特的药理学特性，是5HT增强剂，血清素受体3的抑制剂(5-HT3拮抗剂)，血清素受体Ia的激动剂(5-HT1A激动剂)和血清素再摄取的抑制剂。另外，化合物I在大鼠脑中引起血清素、去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱的胞外水平提高。国际申请WO 2008/113359还公开了抑郁患者使用化合物I的临床试验的结果，显示了意外低水平的与睡眠和性相关的不利状况。基于该背景，预期化合物I可有效用于治疗情绪病症，例如，重度抑郁病症，广义性焦虑症，恐慌病症，外伤后的精神紧张性病症和与焦虑症有关的抑郁症，即共同存在忧郁症和焦虑症。预期对胞外乙酰胆碱水平的影响转化为对认知能力的影响，参见乙酰化胆碱脂酶抑制剂在治疗阿尔茨海默氏病中的用途。由此，化合物I还可以用于治疗与认知削弱 和阿尔茨海默氏病有关的抑郁症。在他们将改善临床相关量表(例如汉密尔顿抑郁量表(HAMD)或蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS))的意义上，患有重度抑郁病症的一部分患者可以对用例如选择性血清素转运抑制剂的治疗作出反应，但还保持其它症状，例如认知和/或睡眠症状。在本文中，这些患者被称为患有后遗症的抑郁症。预期化合物I可有效用于治疗这种患者。例如，在WO 2008/113359中提供的临床前数据，支持化合物I可以用于治疗疼痛的观点。在一个实施方案中，疼痛是慢性疼痛，包括假肢痛，神经性疼痛，糖尿病性神经病变，疱疹后神经痛(PHN)，腕管综合征(CTS)，HIV神经病，复杂区域疼痛综合症(CPRS)，三叉神经的神经痛，三叉神经痛，外科手术(例如，手术后的镇痛)，糖尿病性血管病变，毛细血管阻力，与胰岛炎有关的糖尿病症状，与月经有关的疼痛，与癌有关的疼痛，牙齿疼痛，头痛，偏头痛，紧张型头痛，三叉神经痛，柯斯顿氏综合征，肌筋膜疼痛，肌原纤维损伤，肌纤维痛综合症，骨骼和关节疼痛(骨关节炎)，类风湿性关节炎，与灼伤有关的损伤所引起的类风湿性关节炎和浮肿，由于骨关节炎、骨质疏松症、骨骼转移病变或未知理由造成的扭伤或骨折疼痛，痛风，纤维组织炎，肌筋膜疼痛，胸部出口综合征，上背疼痛或下背疼痛(其中背疼痛由系统性、区域性或原发性脊柱疾病(神经根病)引起)，骨盆疼痛，心因性胸痛，非心因性胸痛，脊髓损伤(SCI)相关的疼痛，脑卒中后疼痛，癌性神经病，AIDS疼痛，镰状细胞疼痛或老年疼痛。在一个实施方案中，疼痛是肠易激综合症(IBS)或肌纤维痛。基于药理学特性，还预期化合物I可以用于治疗进食障碍，例如，肥胖症、狂食、厌食和暴食症，和物质滥用，例如醇、烟碱和药物滥用。由此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗选自下列的疾病的方法情绪病症；重度抑郁病症；常规焦虑症；恐慌病症；外伤后的精神紧张性障碍；与认知削弱、阿尔茨海默氏病或焦虑症有关的抑郁症；带有残留症状的忧郁症；慢性疼痛；进食障碍或滥用现象，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的本发明的组合物。在一个实施方案中，所述组合物是涂有PH值敏感性包衣(例如，肠溶包衣)的片剂或多颗粒组合物。在一个实施方案中，所述组合物，尤其是所述片剂或多颗粒组合物，被改进、使得化合物I的释放在小肠中发生。由于在用化合物I治疗过程中所观察到的与睡眠、性和GI相关的不利状况的水平极低，本发明的组合物还可以用作不能使用其它药物(由于睡眠、性或GI相关的不利状况)的患者的二线治疗，其它药物例如其它抗抑郁剂，例如选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)，选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)，去甲肾上腺素/血清素再摄取抑制剂(SNRI)或三环化合物(TCA)。在该实施方案中，所治疗的患者已经接受另一种药物(或还在接受)，由于睡眠、性或GI相关的不利状况，停止或减少了这种药物(或必须停止或减少)。 在一个实施方案中，已经诊断所治疗的患者患有所述患者正在治疗的疾病。典型的口服剂量在大约每天O. 01至大约5mg/kg体重范围之内，优选每天大约O. 01至大约lmg/kg体重，给予一个或多个剂量，例如I至3个剂量。确切剂量取决于给药的频率和模式，所治疗患者的性别、年龄、体重和一般条件，所治疗病症和所治疗的任何伴随疾病的性质和严重程度及本领域技术人员了解的其它因素。当使用本发明的组合物时，由于低水平的GI相关的不利状况，患者可以接受数量提高的化合物I，由此提高治疗效果，同时保持不利状况的水平在可接受的程度范围内。成人的典型口服剂量在每天5-50mg化合物I的范围之内，例如5-40mg/天。这可以典型地通过给予5-50mg化合物I来实现，例如10-30mg，例如5、10、15、20、25、30或40mg，每天给予一或两次。在儿科治疗的情况下，可以按照年龄和/或体重减少剂量。本文使用的化合物的“治疗有效量”是指在包括给予所述化合物的治疗干预中足以治愈、减轻或部分抑制所给定疾病和其并发症的临床表现的数量。将足以达到这种目标的数量定义为“治疗有效量”。该术语还包括在包括给予所述化合物的治疗中足以治愈、减轻或部分抑制所给定疾病和其并发症的临床表现的数量。每个目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及患者的体重和常规状态。可以理解，可以使用常规实验，通过构成数值矩阵，并在该矩阵中试验不同的点，确定合适的剂量，这都在受过训练的医生的常规技术范围之内。本文使用的术语“治疗”和“医治”是指为了抵御病症(例如疾病或障碍)而对患者的管理和护理。该术语包括对给定的、患者所患有的病症的全谱治疗，例如，给予活性化合物，以便减轻症状或并发症，延缓疾病、障碍或病症的发展，减轻或去除症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、障碍或病症，以及预防病症，其中应该将预防理解为为了抵御疾病、病症或障碍而对患者的管理和护理，并且包括给予活性化合物，以便预防症状或并发症的发作。尽管如此，预防性(预防)和治疗性(治疗)治疗是本发明的两个独立方面。优选，所治疗的患者优选是哺乳动物，尤其是人类。在一个实施方案中，本发明涉及化合物I用于制备口服组合物的用途，该组合物用于治疗选自下列的疾病情绪病症；重度抑郁病症(major depressive disorder);常规焦虑症；恐慌病症；外伤后的精神紧张性障碍；与认知缺陷、阿尔茨海默氏病或焦虑症有关的忧郁症；带有残留症状的忧郁症；慢性疼痛；进食障碍或滥用现象，其中所述组合物被改进、使化合物I在胃中不发生释放。在一个实施方案中，所述组合物是涂有PH值敏感性包衣(例如，肠溶包衣)的片剂或多颗粒组合物。在一个实施方案中，所述组合物，尤其是所述片剂或多颗粒组合物，经过改进、使化合物I在小肠中进行释放。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗选自下列的疾病的化合物I :情绪病症；重度抑郁病症；常规焦虑症；恐慌病症；外伤后的精神紧张性障碍；与认知缺陷、阿尔茨海默氏病或焦虑症有关的抑郁症；带有残留症状的忧郁症；慢性疼痛；进食障碍或滥用现象，其中化合物I在口服药物组合物中，所述口服药物组合物被改进、使化合物I在胃中不发生释放。在一个实施方案中，所述组合物，尤其是所述片剂或多颗粒组合物，是涂有PH值敏感性包衣(例如，肠溶包衣)的多颗粒组合物的片剂。在一个实施方案中，所述组合物，尤其是所述片剂或多颗粒组合物，经过改进、使化合物I在小肠中进行释放。本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，是以引证的方式将它们以整体引入本文，并且引用的程度是如每个参考文献是单独地被引入那样，并且具体地表明是以引证的方式结合的，且以其全部在这里列出(至法规容许的极限程度)，不考虑任何本文其它地方所做出的分开提供的具体文件的引入。 在描述本发明的上下文中使用的术语“一个(a) ”和“一种(an) ”和“该(the) ”和类似的对象，可以被解释为涵盖单数和复数两种情况，除非在这里另有陈述或同上下文有明显矛盾。例如，短语“该化合物”将被理解为对本发明或具体描述方面的各种“化合物”的提及，除非另有陈述。除非另有陈述，否则，本文提供的所有精确值代表相应的近似值(例如，如果合适的话，对于具体因素或测定所提供的所有确切的示范值可以被认为还提供了通过“大约”修饰的、相应的近似测定值)。对于一种要素或多种要素，本文说明书的任何方面或本发明的方面使用术语例如“包含”、“具有”、“包括”、或“含有”，目的是为了给类似的方面或本发明的“由…组成”、“基本上由…组成”或“基本上包含”的方面提供支持，除非另有说明或明显同上下文相矛盾(例如，本文描述的包含一种具体要素的组合物，应该被理解为还描述了由该要素组成的组合物，除非另有说明或明显同上下文相矛盾)。实施例I.给药形式、血浆浓度-时间特性和不利状况在研究吸收特性和不利状况的类型和严重程度的5种方式交叉研究中，给予健康志愿者I-[2- (2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪氢溴酸盐(化合物I HBr)。23个受试者(12个男性和11个女性)参与该实验；然而，由于退出该实验，不是所有的23个受试者都接受了所有5次治疗-详见下文。

本发明提供了1-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐的药物组合物，其已被改进、在胃中不发生释放。