专利名称：缬沙坦自乳化药物传递系统及其制备方法缬沙坦是新一代非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，可阻止血管紧张素II所引起的 血管收紧及醛固酮释放，对轻中度高血压病的降压效果显著。临床研究证实该药安全性 好，降压平稳、疗效强、作用时间长，患者耐受性好，目前在全球已被广泛用于治疗高血压。目前上市的缬沙坦剂型比较单一，主要是胶囊剂和片剂，由于缬沙坦是属于生物 药剂学分类系统中的第二类，即低溶解性和高透膜性，由于在水中溶解度低，影响了药物在 体内的吸收，口服给药的生物利用度较低。自乳化药物传递系统(SEDDS)是由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的 液体或固体制剂，在体内胃肠道蠕动下或环境温度(通常为37°C)的轻微搅拌下自发乳化形 成乳剂。随着乳化剂用量的增多，粒径可进一步减小(粒径< 100 nm)，此时称为自微乳化 药物传递系统(SMEDDS)。药物存在于细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道，减少了由于药 物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激。药物在油/水两相之间的分配，依靠细小油滴的巨 大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出与吸收，从而提高药物的生物利用度和治疗效 果。SEDDS和SMEDDS在提高药物溶解度和生物利用度方面具有很大优势。故开发缬沙坦的 自乳化给药系统，可提高缬沙坦口服给药的生物利用度，更好的满足市场需求。
本发明的目的是提供一种缬沙坦自乳化药物传递系统，包括液体或固体制剂，以 提高缬沙坦口服给药的生物利用度。本发明的另一个目的在于提供缬沙坦自乳化液体或固体制剂的制备方法。本发明是通过如下技术方案实现的本发明所提供的缬沙坦自乳化药物传递系统，包括以下主要成份缬沙坦为活性成 分；油相为天然植物油、经过结构改造的植物油、中长链脂肪酸甘油酯类中的一种或几种混 合物，如大豆油、花生油、蓖麻油、氢化玉米油、辛酸癸酸三甘油酯(GTCC)、中碳链三甘油酯 (MCT)、聚乙二醇月桂酸甘油酯(GeluCire44/14)、亚油酸甘油酯(Maisine)、油酸甘油酯、 椰子油C8/C10甘油三酯(Captex 355)等中的一种或几种混合物；表面活性剂为聚氧乙烯 甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚乙二醇甘油酯等中的一种或几 种混合物，如聚乙二醇660-12-羟基硬脂酸(Solutol HS-15)、普朗尼克F68、聚乙二醇一 8 一辛酸/癸酸酯(labrasol)、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、TweenSO, Tween20等中的一种或几种混合物；助表面活性剂为中、短链的醇、醚等中的一种或几种混 合物，如聚乙二醇200-600、乙醇、异丙醇、丙二醇、乙二醇单乙基醚(Transcutol)等中的一 种或几种混合物；也可加入维生素E、柠檬酸等辅助成分。本发明缬沙坦自(微)乳化制剂的各主要组成成份的重量百分比如下 缬沙坦1%-10%油相10%-60%表面活性剂 10%-70% 助表面活性剂 0-30% 辅助成份0-5%缬沙坦自乳化药液可以直接灌装成软胶囊，也可以加入一些吸收剂，包括微晶纤维素、 乳糖、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅橡胶、明胶、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、 醋酸纤维素酞酸酯、微粉硅胶、甘露醇、二氯甲烷及气相二氧化硅等中的一种或几种混合 物，将其制成固体自乳化片剂、微丸、微球、散剂、颗粒剂等。所制得的缬沙坦自乳化药物传 递系统在胃肠道内或在环境温度及轻微搅拌的情况下能自发形成乳剂。缬沙坦自乳化药物传递系统的制备过程为在20°C -50°C的水浴温度下，将处方 量的油、表面活性剂和助表面活性剂的混合物搅拌使成为均勻的澄清溶液，再加入处方量 的缬沙坦，搅拌使药物溶解即得。可以进一步将其灌封于软胶囊中，也可以加入一些固体吸 收剂将其制成固体自乳化片剂、微丸、微球、散剂、颗粒剂等。本发明的优点在于自乳化药物传递系统提高了药物与胃肠壁的接触面积，从而加 快药物的吸收速率，能够提高缬沙坦的口服生物利用度；且制备工艺简单，易于工业化生 产；同时固体自乳化制剂的研究拓展了自乳化制剂发展的前沿，使其应用更为方便。


图1为实施例1的粒径数据图，所测得的粒径为42nm。

处方组成如下(g)
缬沙坦40
Miglyol 812165
Tween80235
1，2-丙二醇110
共550g，制成1000粒软胶囊。制备工艺在40°C下，将处方量的的MCT、TWeen80和1，2_丙二醇的混合物搅拌使 成为均勻的澄清溶液，再加入处方量的缬沙坦，搅拌使药物溶解，后其灌封于软胶囊中。实施例2自(微)乳化制剂的制备
处方组成如下(g)
缬沙坦10
Miglyol 812220
Tween80320
共550g，制成1000粒软胶囊。
制备工艺同实施例1。
实施例3自(微)乳化制剂的制备 处方组成如下 (g)
缬沙坦80
Miglyol 812240
Tween80220
1，2-丙二醇60
共600g，制成1000粒软胶囊。制备工艺同实施例1。实施例4自(微)乳化制剂的制备 处方组成如下 (g)
缬沙坦40
油酸乙酯200
Tween80260
乙二醇单乙基醚100
共600g，制成1000粒软胶囊。制备工艺同实施例1。实施例5 自(微)乳化制剂的制备 处方组成如下(g) 缬沙坦 40 Gelucire44/14 200 Solutol HS-15 180 Transcutol P 180
共600g，制成1000粒软胶囊。制备工艺称取处方量的Gelucire44/14、Solutol HS-15 和 Transcutol P, 40°C 的水浴搅拌均勻，再称取处方量的缬沙坦，搅拌使药物溶解，灌装成软胶囊。实施例6 自(微)乳化制剂的制备 处方组成如下(g) 缬沙坦 40 Gelucire44/14 180 F68 200 Transcutol P 180
共600g，制成1000粒软胶囊。制备工艺同实施例5。实施例7 自(微)乳化制剂的制备 处方组成如下(g) 缬沙坦 40 Gelucire44/14 140 Miglyol 812 40 F68 200Transcutol P180
共600g，制成1000粒软胶囊。制备工艺同实施例5。实施例8:
粒径测定
用粒径分析仪测定上述实施例1-8乳剂的粒径。粒径采用马尔文激光散射粒径测定仪 (Zetasizer 3000)测定，光散射度定为90°，测定温度为25士 1°C。测得各实施例的自乳化 溶液的粒径在200 nm以内。其中实施例1的粒径为42nm，附图。实施例9:
体内药动学研究
按照实施例一所述的处方和方法制备的制剂为受试制剂，市售的普通胶囊剂为参比制 剂，取大鼠8只，采用双周期交叉试验设计，给药剂量为8mg/kg，给药前24h禁食，灌胃给 药，给药后的 0，15min, 30min, 60min, 2h, 3h，4h，6h, 8h, IOh 取血，离心，血浆样品 处理，用HPLC法测定血药浓度。实验结果表明，自制的自乳化制剂和市售胶囊的AUC值分 别为10. 38和5. 32mg/ml*h相对生物利用度约为195%。自乳化制剂的生物利用度明显高于 市售胶囊，达到了降低剂量，减小副作用的目的。


本发明属于医药技术领域，涉及一种缬沙坦自乳化药物传递系统及制备方法。该系统是由缬沙坦、油相、表面活性剂和助表面活性剂、辅助成份形成的液体或(半)固体混合油，在胃肠道内或在环境温度及轻微搅拌的情况下能自发形成乳剂。制备方法如下在20℃-50℃的水浴温度下，将处方量的油、表面活性剂和助表面活性剂的混合物搅拌使成为均匀的澄清溶液，再加入处方量的缬沙坦，搅拌使药物溶解即得。本发明的优点是缬沙坦自乳化药物传递系统提高了缬沙坦的口服生物利用度，且制备工艺简单，易于工业化生产。