一种治疗更年期综合症的药物的制作方法 [0001][0003]围绝经期综合征(perimenopausesyndome),俗称更年期综合征(climactericsyndome),是由于卵巢功能衰退，雌激素分泌减少，导致自主神经系统功能紊乱而出现的一组症候群。其发病与体质、健康状况、个性特征、环境和文化修养等有密切关系。围绝经期的妇女有90%出现不同程度的临床表现，早期以血管舒缩及精神症状为主，晚期可出现心血管疾病及骨质疏松症。更年期综合征，是由于卵巢功能衰退，雌激素分泌减少，导致自主神经系统功能紊乱而出现的一组症候群。其发病与体质、健康状况、个性特征、环境和文化修养等有密切关系。围绝经期是从出现卵巢功能衰退症状到绝经后I年的一段过渡时期。我国妇女的平均绝经年龄为49岁，按平均女性寿命80岁计算，有三分之一的时间是在绝经后度过的。随着妇女地位的提高，承受的社会、家庭、事业压力越来越大，该病发病率逐年上升。2000年我国50岁以上的妇女达1.2亿，2030年将达2.8亿。因此，本病已成为公众医学亟待解决的问题。[0004]目前现代医学治疗本病主要是针对体内雌激素缺乏，对更年期及绝经后妇女采用以激素替代疗法(HRT)为主流的治疗方法，激素替代疗法虽然能缓解症状，但因其存在着七大方面的禁忌证和副作用，而且在改善症状和预防远期并发症的同时，增加了心脑血管疾病、乳腺癌的风险，许多患者不愿接受，因而在国内并未广泛推广应用。并且许多学者对妇女长期激素治疗的受益/风险比尚未肯定，所以在应用过程中受到一定的限制。因此人们正在寻求新的绿色疗法，中医药防治本病就是其中之一，正在日益受到关注。[0005]治疗更年期综合征，中医药具有其独特的优势。近年来很多学者致力于中医药治疗更年期综合征的研究，对其病因病机、临床治疗以及疗效等方面作了深入探讨，均取得一定研究成果。本病的病因病机在祖国医学书籍中已有相关记载，《素问.上古天真论》中对女性生理衰退变化的描述为:“七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”妇女的各个阶段以肾气的盛衰为主导，本病的发生与冲任脉虚，天癸竭，肾气虚衰有关。陆启滨提出了肾阴亏虚，心肝火旺为本病之因。刘晓伟等认为肾精不足，冲任脉虚为发病之本,故本病的发生以肾虚为致病之本,并可涉及到其他脏腑，引起阴阳气血的变化。中医认为本病的病因以肾虚为主，因肾阴虚，或肾阳虚、或肾阴阳两虚而影响心肝脾导致多种病理变化。核心病机是肾衰阴虚、兼及心、肝、脾，症状繁多，中医统称为绝经前后诸证，亦即更年期综合征。更年期综合征辨证分型，目前临床尚无统一分型的标准。在所查阅的书籍和文献中，更年期综合征分型名称可达几十种之多。临床辨证分型多为肝肾阴虚，脾肾阳虚，肾阴阳两虚，心肾不交，肝郁气滞，心肝火旺及痰瘀互结等证型。综合多数学者报道，本病阴虚型最多见，占发病的70 - 75%，阴阳两虚型约占15%，其他兼夹型约占15%左右。[0006]按照中医理论分析更年期综合征病理基础主要为肾阴亏虚，这与本病证型中阴虚型最多见的综合报导也是一致的。肾阴亏虚、水不涵木、肝木失养、可致肝阳偏亢，又肾水不能上济于心，致心神失养，心肾不交，临床可见潮热汗出、头晕耳鸣、腰膝酸软、心烦易怒、失眠健忘等症状。中医药治疗围绝经期综合征的研究已引起广大学者的关注，但由于临床辨征分型繁多，分型过细，药物加减变化大，没有统一标准。且证名不规范，加之辨证论治缺乏客观化指标，导致其在临床治疗效果方面的优势难以推广运用。因此如何运用现代先进科学技术重点进行药效学和治疗机理研究，以期得出围绝经期综合征各证型特异性，综合性的诊断标准，有待我们进一步研究和探讨。目前对围绝经期综合征的治疗主要有以下几种常见的形式:辨证论治、辨病结合辨证治疗、专方(验方、经方)治疗、单味草药治疗等。辨证论治中由于辨证分型种类繁多，不利于针对疾病的特异性进行临床及药效学方面的研究。辨病结合辨证，运用专方专药治疗日益受到人们的重视。专方专药是在大量临床实践的基础上总结出来的，目前主要有经方和验方两种形式。运用于围绝经期综合征的经方主要有六味地黄丸、杞菊地黄丸、知柏地黄丸、左归丸(饮)、肾气丸、逍遥丸、佳蓉片、归肾丸、更年安等。[0007]熟地250克山药120克山茱萸肉120克茯苓120克当归90克枸杞120克杜仲(盐水炒)120克菟丝子(制)120克。具有滋阴养血，填精益髓。用于肾水不足，腰酸脚软，精亏血少，头晕耳鸣之功效。而针对肾阴亏虚、水不涵木、肝木失养、可致肝阳偏亢，心神失养，心肾不交，导致的潮热汗出、头晕耳鸣、腰膝酸软、心烦易怒、失眠健忘更年期的症状效果不显著。[0008]
[0009]一种治疗和/或预防更年期综合症的药物，其特征在于，按质量份数计，每1000g药物中含有如下的成分:
白芍300-400份熟地黄200-300份枸杞子200-300份
黄芪300-400份淫羊藿300-400份钩藤300-400份
合欢皮200-300份茯苓 200-300份牡蛎400-600份
进一步地，每1000份药物中含有如下的成分:
白芍333.3份熟地黄250份枸杞子250份
黄芪333.3份淫羊藿333.3份钩藤333.3份
合欢皮250份茯苓250份牡蛎500份
本发明还提供一种制备治疗和/或预防更年期综合症的药物的方法，其步骤如下:以上九味，白芍、钩藤、黄芪、合欢皮四味，加饮片总量10-20倍量的60-80%乙醇分三次回流提取(三次用量分别为总量的40%、30%，30%),每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至无醇味。
[0010]上述药渣与熟地黄、枸杞子、牡蛎、茯苓、淫羊藿合并，加饮片总量15-30量的水分二次煎煮(二次用量分别为总量的60%、40%)，每次1-2小时，合并水煎液，滤过，
滤液浓缩至60°C相对密度为1.05~1.08，冷却，加乙醇至含醇量达40-60%，搅匀，放置48小时，滤过。[0011]滤液回收乙醇，与上述醇提浓缩液合并浓缩至50°C相对密度1.05~1.08，加入糊精适量，在进口风温为150~180°C，出口风温70~100°C条件下喷雾干燥成干浸膏粉。取浸膏粉，加适量糖粉、糊精混匀进行湿法制粒，干燥，即得。
[0012]进一步地，该方法的步骤如下:
以上九味，白芍、钩藤、黄芪、合欢皮四味，加饮片总量15倍量的70%乙醇分三次回流提取(三次用量分别为总量的40%、30%，30%)，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至无醇味。
[0013]上述药渣与熟地黄、枸杞子、牡蛎、茯苓、淫羊藿合并，加饮片总量20倍量的水分二次煎煮(二次用量分别为总量的60%、40%)，每次1.5小时，合并水煎液，滤过，
滤液浓缩至相对密度为1.05~1.08 (60°C)，冷却，加乙醇至含醇量达50%，搅匀，放置48小时，滤过。
[0014]滤液回收乙醇，与上述醇提浓缩液合并浓缩至相对密度1.05~1.08 (50°C)，加入糊精适量，在进口风温为165~175°C，出口风温85~90°C条件下喷雾干燥成干浸膏粉。取浸膏粉，加适量糖粉、糊精混匀进行湿法制粒，干燥，即得。
[0015]确定喷雾干燥条件为:药材提取液经滤过、浓缩至相对密度1.05~1.08 (500C )，于进口风温165~175°C，塔内负压300~350Pa，出口风温85~90°C条件下喷雾干燥，所得喷干粉末呈黄棕色至棕色疏松的固体粉末，含水量在5%以内。
[0016]制剂颗粒成型工艺为:浸膏粉:糖粉:糊精(I: 0.7: 0.7)，以85%乙醇湿法制颗粒，制得的颗粒60°C干燥至颗粒含水量为4%左右，整粒，即得。
[0017]以上九味，白芍、钩藤、黄芪、合欢皮四味，加饮片总量15倍量的70%乙醇分三次回流提取(三次用量分别为总量的40%、30%，30%)，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至无醇味。上述药渣与熟地黄、枸杞子、牡蛎、茯苓、淫羊藿合并，加饮片总量20倍量的水分二次煎煮(二次用量分别为总量的60%、40%)，每次1.5小时，合并水煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05~1.08(600C )，冷却，加乙醇至含醇量达50%，搅匀，放置48小时，滤过。滤液回收乙醇，与上述醇提浓缩液合并浓缩至相对密度1.05~1.08 (50°C),加入糊精适量，在进口风温为165~175°C，出口风温85~90°C条件下喷雾干燥成干浸膏粉。取浸膏粉，加适量糖粉、糊精混匀进行湿法制粒，干燥，即得。
[0018]更年期综合症病理基础主要为肾阴亏虚。这与本病证型中阴虚型最多见的综合报导也是一致的。肾阴亏虚、水不涵木、肝木失养、可致肝阳偏亢，又肾水不能上济于心，致心神失养，心肾不交，临床可见潮热汗出、头晕耳鸣、腰膝酸软、心烦易怒、失眠健忘等症状。针对其主要病理基础，本发明提出了滋肾养阴，平肝宁心的治疗大法。在长期临床实践的基础上，根据肝肾阴虚型围绝经期综合征的病理特点，以《景岳全书.新方八阵.补阵》中的归肾丸为基本方，经过临床实践筛选本发明药物的组方:熟地、枸杞子、白芍、生牡蛎、钩藤、合欢皮、黄芪、茯苓，淫羊藿。滋肾与宁心相结合能明显缓解和消除本病主症，相应改善性激素水平，取得较好疗效。
[0019]方中以熟地、枸杞子、白芍为君药，以滋养肝肾之阴，生牡蛎、钩藤、合欢皮平肝宁心，黄芪、茯苓健脾培土，以后天而养先天，并佐以淫羊藿以求“善补阴者，必阳中求阴，则阴得阳助，泉源不竭”之意。淫羊藿有明显的促性腺机能，具有激素样作用，能提高性腺细胞对促性腺激素的反应，能明显增加大鼠垂体前叶、卵巢和子宫的重量；熟地、牡蛎、黄芪、白芍、枸杞子对免疫系统均有积极的促进作用，且后四者有抗氧化作用，可以延缓组织细胞的衰老；牡蛎、钩藤又镇静作用，且后者有抗心律失常作用。经临床观察表明，本发明药物治疗肾阴虚型更年期综合征，滋肾与宁心相结合能明显缓解和消除本病主症，达到改善卵巢功能，延缓卵巢衰老，调节内分泌，提高免疫力，改善精神神经症状，使神经-内分泌-免疫网络失衡状态得到纠正，使临床症状得到改善。本发明药物以调节性腺轴为出发点，通过发挥机体内在的潜能，使阴阳失调的机体达到新的动态平衡。

[0020]实施例1
处方
白芍300g熟地黄200g枸杞子200g
黄芪300g淫羊藿300g钩藤300g
合欢皮200g茯苓200g牡蛎400g
1)醇提，以上九味，白芍、钩藤、黄芪、合欢皮四味，加饮片总量10倍量的60%乙醇分三次回流提取(三次用量分别为总量的40%、30%，30%)，每次I小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至无醇味；
2)水提，上述药渣与熟地黄、枸杞子、牡蛎、茯苓、淫羊藿合并，加饮片总量15量的水分二次煎煮(二次用量分别为总量的60%、40%)，每次1-2小时，合并水煎液，滤过；
3)醇沉，滤液浓缩至60°C相对密度为1.05~1.08，冷却，加乙醇至含醇量达40%，搅匀，放置48小时,滤过；
4)制浸膏粉，滤液回收乙醇，与上述醇提浓缩液合并浓缩至50°C相对密度1.05~1.08，加入糊精适量，在进口风温为150~180°C，出口风温70~100°C条件下喷雾干燥成
干浸膏粉；
5)制粒，取浸膏粉，加适量糖粉、糊精混匀进行湿法制粒，干燥，即得。
[0021]实施例2 处方
白芍400g熟地黄300g枸杞子300g
黄芪400g淫羊藿400g钩藤400g
合欢皮300g 茯苓300g牡蛎600g
1)醇提，以上九味，白芍、钩藤、黄芪、合欢皮四味，加饮片总量20倍量的80%乙醇分三次回流提取(三次用量分别为总量的40%、30%，30%),每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至无醇味；
2)水提，上述药渣与熟地黄、枸杞子、牡蛎、茯苓、淫羊藿合并，加饮片总量30量的水分二次煎煮(二次用量分别为总量的60%、40%)，每次2小时，合并水煎液，滤过；
3)醇沉，滤液浓缩至60°C相对密度为1.05~1.08，冷却，加乙醇至含醇量达60%，搅匀，放置48小时,滤过；
4)制浸膏粉，滤液回收乙醇，与上述醇提浓缩液合并浓缩至50°C相对密度1.05~1.08，加入糊精适量，在进口风温为150~180°C，出口风温70~100°C条件下喷雾干燥成
干浸膏粉；5)制粒，取浸膏粉，加适量糖粉、糊精混匀进行湿法制粒，干燥，即得。
[0022]实施例3
白芍333.3g熟地黄250g枸杞子250g
黄芪333.3g淫羊藿333.3g钩藤333.3g
合欢皮250g茯苓250g牡蛎500g
1)醇提，以上九味，白芍、钩藤、黄芪、合欢皮四味，加饮片总量15倍量的70%乙醇分三次回流提取(三次用量分别为总量的40%、30%，30%)，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至无醇味；
2)水提，上述药渣与熟地黄、枸杞子、牡蛎、茯苓、淫羊藿合并，加饮片总量20倍量的水分二次煎煮(二次用量分别为总量的60%、40%)，每次1.5小时，合并水煎液，滤过；
3)醇沉，滤液浓缩至相对密度为1.05~1.08 (60°C)，冷却，加乙醇至含醇量达50%，搅匀，放置48小时,滤过； 4)制浸膏粉，滤液回收乙醇，与上述醇提浓缩液合并浓缩至相对密度1.05~1.08(50°C)，加入糊精适量，喷雾干燥成干浸膏粉；
5)制粒，取浸膏粉，加适量糖粉、糊精混匀进行湿法制粒，干燥，即得。
[0023]对比例I
白芍333.3g熟地黄250g枸杞子250g
黄芪333.3g钩藤333.3g合欢皮250g
获茶250g牡贩500g
参照实施例3的方法制备，不添加淫羊藿。
[0024]对比例2
白芍333.3g熟地黄250g枸杞子250g
黄芪333.3g淫羊藿333.3g牡蛎500g
合欢皮250g茯苓250g
参照实施例3的方法制备，不添加钩藤。
[0025]对比例3
白芍333.3g熟地黄250g枸杞子250g
黄芪333.3g淫羊藿333.3g钩藤333.3g
合欢皮250g茯苓250g
参照实施例3的方法制备，不添加牡蛎。
[0026]中医药治疗围绝经期综合征的研究方向主要体现在两个方面:辨证分型的相关微观指标的研究以及验方(经方)的临床与实验研究。中医辨证与客观检测指标的相关性研究:围绝经期综合征的病理生理基础是卵巢功能的下降，故中医辨证与客观检测指标的相关性研究中，主要观察性激素水平的变化，并涉及其他检测指标。肝郁型的雌二醇水平高于肾虚以及肝郁肾虚型。阴虚阳亢型的雌二醇水平明显降低，卵泡刺激素(FSH)明显升高。阴虚火旺型的血清黄体生成素(LH)、FSH水平明显高于单纯阴虚组。围绝经期妇女可出现植物神经功能紊乱，经检测发现，围绝经期阴虚心火旺者尿中儿茶酚胺升高，阴虚肝火旺者尿中17-羟皮质类固醇增高。因血管舒缩症状为围绝经期综合征的典型症状，在中医辨证中多数为阴虚型，许小凤等通过对血管舒缩因子血管内皮素(ET)和一氧化氮(NO)的测定发现ΕΤ/NO在阴虚组中低于正常组以及阳虚组，且与症状表现程度成反比。围绝经期妇女由于性激素缺乏而发生脂质代谢紊乱，实验结果表明:更年安对正常大鼠血清中血脂含量无明显影响，而对高脂血症大鼠不但能显著降低血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)的含量，同时能降低血清中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的含量，提高血清中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的含量。对有效方药治疗机制的研究较为深入的是围绕中药对神经-内分泌-免疫网络体系的调控作用。网络的功能性环路主要通过神经肽、激素、免疫因子三者之间的相互作用而构成，任何环节的紊乱与失调都会直接或间接地影响其他环节的功能。许多临床和动物实验结果显示围绝经期患者的神经、内分泌、免疫系统发生变化，而通过补肾或(和)疏肝、健脾、活血等中药的治疗，可起到很好的调节作用。
[0027]试验例I对自然衰老型围绝经期综合征大鼠的影响
1.分组及给药
选用老龄雌性SD大鼠，经阴道细胞涂片检查15天，呈现不规则的动情周期确定为围绝经期综合征大鼠。阴道涂片检查:左手按常规捉拿大鼠，右手用棉莶沾少许生理盐水，轻轻插入阴道Icm左右，微微转动后取出，并涂于玻片上，吹干后用亚甲基蓝染液染色lOmin，固定后冲洗，并进行镜检。
[0028]将合格大鼠按体重随机分为5组:每组10只:(I)模型组:生理盐水10ml/kg ； (2)更年安片组:0.55g/kg ; (3)实施例1组4)实施例2组(5)实施例3组。另选10只3月龄雌性SD大鼠，体重180~220g，作为(6)正常对照组(青年对照组):生理盐水10ml/kg。各组大鼠按上述剂量以10ml/kg灌胃给药，每日I次，连续30~34日(以保证阴道涂片检查处于动情间期)。
[0029]2.测定指标及方法
在连续给药30~34日的第二天，大鼠阴道细胞涂片检查，选取处于动情间期(镜下可见大部分白细胞，偶可见较小的有核扁平上皮细胞)的大鼠进行实验。
[0030]血清性激素水平
大鼠眼眶取血5ml，分离血清，采用化学发光法测定雌二醇(E2);用放免法测定促滤泡生成激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)。
[0031]脏器系数
摘取卵巢、子宫、垂体、肾上腺，并称重，计算脏器系数(mg/g)。
[0032]卵巢、子宫的组织学检查
将大鼠卵巢和子宫用福尔马林固定、石蜡包埋，切片，HE染色。光学显微镜观察下列指
标:
(I)卵巢内各期卵泡数，包括原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡、闭锁卵泡数及黄体数。
[0033](2)子宫上皮层、固有层、肌层的病理变化。病理观察指标为:①子宫内膜上皮细胞形状有无变性坏死；②固有层腺体数目有无减少，纤维组织有无增生；③肌层有无炎症，血管有无增生等病变。根据病变由轻到重的程度分别记为O — 4分，积分标准为:无病变记为O分；极轻度记为I分；轻度记2分；中度病变记3分；重度病变记4分。肌层血管增生的程度也由轻到重记为O — 4分。累加所有分数，计算每组动物的均分值。
[0034]3.实验结果
3.1血清性激素水平表1本大明药物对自然衰老型围绝经期综合征大鼠血清E2、FSH、LH的影响