专利名称：热熔挤出的控制释放剂型的制作方法对许多药物活性化合物而言，以片剂口服方式摄取这些活性化合物是较优选的方式。已经十分清楚，释出药物活性成分的模式可以被改变，而此取决于该活性成分如何被配制成片剂的方式。在此方面，提供控制释放曲线图的片剂是非常重要的。在控制释放的片剂方面，必须要留意的是该药物活性成分在任何情况下都不会以不经控制(“剂量倾释”) 的方式完全且瞬间被释出，因为通常使用于控制型，尤其是使用于延缓型释出片剂的剂量比使用在非延缓型释出片剂的剂量要高出很多。而此可能会导致严重的不良的作用或甚至死亡，而这取决于活性成分和其药效强度。控制释放(例如延缓型释出、延后型释出、延长型释出、持续型释出和诸如此类的类型等)可以各种不同的概念为依据，例如将药物剂型涂覆上控制释放的薄膜，将药物活性化合物埋置在基质中，将药物活性化合物结合至离子交换树脂上，制成药物活性化合物的复合物和诸如此类的概念。有关这方面可参考例如W.A.Ritschel，Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor, Aulendorf,2002。最近有报告提出破裂强度(抗破碎)经过增强的药物剂型。且该类型的剂型也可呈现出某种程度控制释出在该剂型中所含有药理活性化合物。该类药物剂型的主要优点在在以常规的方法，诸如在研钵中研磨或是利用棒槌击碎的方式将这些剂型粉碎，尤其是研成粉末是不可能的，或至少实质上是被阻碍的。在另一方面，破裂强度经过增强的药物剂型在避免滥用该剂型中所含有的药理活性化合物方面是有帮助的。许多药物活性化合物，除在它们适切的应用上具有优越的活性以外，也具有被滥用的潜在可能性，也就是这些活性化合物可被药物滥用者所使用并发生所预期作用之外的效果。例如鸦片，其在对抗严重到非常严重的疼痛方面具有高的活性，经常被药物滥用者所使用以产生一种麻醉或兴奋的状态。为使药物可以被滥用，相关的药物剂型，诸如片剂或胶囊，被药物滥用者粉碎成粉末，例如在研钵中研磨成粉末，然后使用较优选为水性的液体从该生成的粉末中萃取出活性化合物，该生成的溶液，任选地经过棉绒或纤维素纸棉的过滤后，以不经肠胃道的方式，尤其是以经由静脉注射的方式被送入到体内。该种给药方式的另外一种现象，与滥用型的口服给药方式相比较，更进一步加速增加活性化合物的浓度，这能够产生药物滥用者所要的作用，即是“后劲”或“冲劲”。如果被研成粉末的药物剂型以经由鼻腔的途径，也就是以用鼻子吸入的方式给药时，此种后劲也会产生。 因为含有有可能被滥用的活性化合物的控制释放的药物剂型，当甚至在以滥用的大量经由口腔方式服用，该类药物剂型也被研磨成粉末，并被萃取以图加以滥用时，不会产生药物滥用者产生所要的后劲作用。然而，显示出破裂强度经过增强的药物剂型不可以传统的方法研磨成粉末，所以无法以经由鼻腔的途径给药，因此可杜绝药品的滥用。有关这类抗破坏的剂型，可参考例如 WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886 和 WO 2006/082097。另一方面，破裂强度经过增强的药物剂型在避免在该剂型中所含的药理活性化合物出现(非故意)剂量过量方面是有帮助的，其中剂量过量另外由于被制成粉末而使延缓作用减少所致。目前已知有许多患者，尤其是较年老的患者经常在服用固体药物剂型，诸如片剂、明胶胶囊等方面有出现困难的现象。这些患者被这些剂型哽住气管，故有时候会对此类药物剂型出现明显的反感。为处理此问题，于是发展出许多种各式各样的设备装置，利用该种设备可将传统的固体药物剂型粉碎或研成粉末(「片剂粉碎机”)。该类型的设备例如会被老人疗养院中的护理人员所使用。这些药物剂型然后不是以片剂，而是以粉末的形式被给予被照顾的人们，以克服有关在吞咽片剂方面的困难。但是，如果当药物剂型为延长型释出的制剂时，则以该类型的设备粉碎这些药物剂型就会出现问题。通常，粉碎会造成具有延长释出功能的药物剂型内部结构受到破坏，因而失去延长释出的作用。因此，在给药之后， 所有原本包含在该药物剂型中的生理活性物质经常在相当短暂的时间内即全部被释出，由此在相当短暂的时间范围即突然达到该物质相对很高的血浆浓度。由此方式，原先是延长型释出的制剂却变成立即释出的制剂。然而，根据该物质的生理活性不同，此种情形可能会导致相当程度的副作用，且在极端的案方案中甚至可能会造成患者死亡。但是，破裂强度经过增强的药物剂型却无法被片剂粉碎机所粉碎，因此必须以整颗片剂的形式加以吞服，所以可以避免任何可能出现(非故意)的剂量过量的问题。有关这一方面，可进一步参考，例如 WO 2006/082099 O控制释放制剂的释出曲线图由许多因素所决定，诸如每种药物剂型本身的特性、 基质的性质和含量、释放介质的性质、活性化合物的性质和含量、其它制药赋形剂的性质和含量以及这些因素间的相互作用等。如果当释出曲线图的控制由埋置有活性化合物的聚合物基质所决定时，则此时药物剂型的释出率则由该药物剂型的特性，诸如剂型的几何形状、 制造方法、其所含有的添加剂和赋形剂以及类似的因素所决定。此外，释出率也由该基质聚合物的特性，诸如分子量、粘度、颗粒特性、与其它聚合物间的相互作用、链的缠结、产生交联的程度、单体单元的化学性质、基质材料与释放介质间的相互作用(例如溶胀和形成凝胶)以及类似的因素所决定。再者，释出率还取决于活性化合物的特性，诸如该化合物的剂量、颗粒的粒径、颗粒的形状以及其在释放介质中的溶解度，而溶解度又是许多性质的函数，诸如分子大小、分子量、产生离子的能力、酸度、空间位阻、偶极排列和亲水性等特性。接着，释出率还取决于给定的基质材料与给定的活性化合物间个别的相互作用(请比较Mng Wu 等人，Journal of Controlled Release 102 (2005) 569-81 S. Manthena 等人，Am J Drug Deliv. 2004 2(1)43-57)。未呈现出破裂强度增强的常规药物剂型的释出曲线图通常可被调节在某些界限以内，通常是以改变制药赋形剂，诸如形成基质的聚合物，的含量和/或性质来进行调整。在有些实方案中，也有报告提出药物在身体内的释出可由未呈现出破裂强度增强的常规药物剂型的表面积与体积的比方案加以控制。例如，US 5，427，798公开了膜衣片， 其含有丁胺苯丙酮(bupropion)盐酸盐，并且含量为50、100和150毫克药物含量的片剂所具有表面积与片剂的体积比方案为3 1至25 1厘米Λ同样地，US 4，940，556和US5，198，226公开了球状体，其含有二氢吡啶钙通道阻断剂，且所具有面积半径与圆周半径的比方案落在0. 85至1.0的范围。然而在关于破裂强度呈现增强的药物剂型方面，改变制药赋形剂的含量、性质和/ 或表面积与体积的比方案也会影响到其机械方面的特性。这是因药物剂型的增强的断裂强度，典型地取决于当生产该药物剂型时，经过特定方法处理的特定聚合物的存在与否。而所述聚合物似乎也被使用作为埋置药理活性化合物的基质。其结果是，对于药物剂型断裂强度具有重要性的聚合物基质同时也被作为控制释放的基质使用，所以改变聚合物的含量、 性质和/或空间上的分布也会造成该药物剂型在释出曲线图和机械性质方面二者的改变。当药理活性化合物的剂量和于是药物剂型的总重量也太高时，会引起特殊的问题。根据药理活性化合物和制药上的赋形剂的含量和性质而定，该聚合物的延迟效应可能会因为太强烈而使得该药物剂型无法适合于某种特别的剂量制度，例如每日两次，尤其是当增强的破裂强度希望被维持时。在一方面，为加速药物的释出而减少具延迟作用的聚合物的含量将对药物剂型的机械性质造成实质的影响，而且在最糟糕的情况下将会完全减小其特别的且独特的机械性质(破裂强度)。此外，当基质聚合物的含量减少超过某界限值时还会造成其它所要的特性，诸如储存的稳定性，的恶化或甚至于丧失。不良的储存稳定性例如会造成释出曲线图随着时间改变。在另一方面，为减弱具延迟作用的聚合物的延迟效应而增加不具延迟作用的制药用的赋形剂(辅助剂)将会使该剂型的总重量增加。由于含高剂量的药物剂型无论如何都有相当高的总重量，所以进一步增加总重量是没有益处的，而且还可能会造成患者的顺服性(例如可吞服性)变差。此外，医药制剂或其制造的方式，例如作为口服的剂型，在进行临床试验的期间可能会进行修正，例如在关于所使用的成分或是在关于制药用的赋形剂的相对用量方面，或是在关于在制造时所使用的反应条件和反应物方面进行修正。如上述的修正经常会至少至某种程度对制药活性成分的释出曲线图造成影响。而如果针对特殊的制剂已经找到被认可的最适宜释出曲线图而其又无法在该经过修正的制剂上被重现时，此种情形尤其是不为人所乐见的。在这样的情形下，临床试验必须被中断，或者是必须重头再开始进行。由于将新药制剂推广到以及完成整个临床试验所需的经费相当庞大，所以上述的情形的确已被证明是相当不符合要求的。所以，当前需要有抗破坏的药物剂型，该剂型的释出曲线图可在某些界限以内做变化而不会减少其抗破坏的特性，不会大幅改变制药用的赋形剂的性质或用量，且不会使该药物剂型的顺服性变差。本发明的目的在提供药物剂型，相对现有技术的药物剂型，其具备优点。此目的已经由本专利权利要求的主题内容所完成。发明概述本发明关系到热熔挤出的控制释放剂型，其以受控制的方式释出被埋置在包含聚合物的基质中的药物活性成分，该剂型呈现出具有至少300牛顿，较优选至少500牛顿的破裂强度，且具有椭圆形状，其包含纵向延伸方向、与该纵向延伸方向成直角的横向延伸方向、正面、对立的背面以及处于该正面和该背面之间的周围边缘；其中-该药物剂型的核(core)具有因热熔挤出所造成的形态取向，其实质上与该剂型的纵向延伸方向成直角；和/或-该药物活性成分由该正面和该对立的背面的释出比由该周围边缘的释出更迅速。令人意外的是已经发现剂型释出的速率可以经由改变形成剂型的挤出物的形状， 尤其是经由改变挤出物的正面(切削面(cut surfaces))与挤出物的外表层(jacket)(圆柱体表层(barrel))的面积比而改变。令人意外的是当切削面的面积增加时，释出的速率也会加速。所述切削面似乎比挤出物的外表层(圆柱体表层)呈现更快速释出药物活性成分的现象。因此，当由挤出物挤压形成药物剂型时，那些源自于挤出物的正面的药物剂型的表面似乎比那些源自在挤出物的外表层(圆柱体表层)的表面显示具有更加快速的释出。此种效应可有利地被用于以加速的方式或减速的方式调整药物活性成分从药物剂型中释出的曲线图。此外，还意外发现，药物剂型的机械特性，尤其是其破裂强度，取决于药物剂型本体中挤出方向的相对位置。因此，可通过将挤出的方向置于药物剂型本体内的适当方向上来改善药物剂型的机械特性。附图简述图1是根据本发明药物剂型的较优选实施方案的图示。图IA是侧视图，且图B1至 B3是另外具有不同椭圆形的剂型横切面的上视图。图2是以图标的方式说明常规制造椭圆形经热熔挤出的具有破裂强度增强的药物剂型。图2A显示挤出物与具圆形横切面的挤出线形物的分割，图2B显示利用装备有上冲模(punch)与下冲模的制片工具由挤出物将药物剂型成型，和图2C显示所生成的剂型， 图2C1为侧视图和图2C2为横切面的上视图。图3是以图示的方式说明椭圆形的、经热熔挤出的具有破裂强度增强的药物剂型的发明性的制造方法。图3A显示挤出物与具椭圆形横切面的挤出线形物的分割，图:3B显示利用装备有上冲模与下冲模的制片工具由挤出物将药物剂型成型，和图3C显示所生成的剂型，图3C1为侧视图和图3C2为横切面的上视图。图4是以图示的方式说明根据本发明药物剂型的较优选实施方案，其在对立的两面上具有两个凹陷。图4A图示说明上视图和侧视图，其也显示出环绕这些凹陷周围的曲度。图4B图示说明上视图和侧视图，其也显示出相对于剂型本体的挤出方向。图5显示三度空间太赫兹(terahertz)测量的结果。图5A显示太赫兹脉冲成像测量的结果(挤出线形物的横切面影像)。图5B显示太赫兹脉冲成像测量的结果(挤出线形物的纵切面影像)。图6显示实施例1被制成7 X 17毫米的椭圆形状片剂的溶解曲线图。图7显示实施例1被制成7X 17毫米的H9形状片剂的溶解曲线图。图8显示实施例2被制成9X21毫米的椭圆形状片剂的溶解曲线图。图9显示实施例2被制成9X21毫米的HO形状片剂的溶解曲线图。图10显示实施例2被制成8. 6X22. 6毫米的Hl形状片剂的溶解曲线图。图11显示实施例1的溶解由圆形挤出物制成的H9形片剂与由椭圆形挤出物制成的椭圆形片剂的比较。图12显示实施例2的溶解由圆形挤出物制成的HO形片剂与由椭圆形挤出物制成的椭圆形片剂的比较。图13显示实施例3的溶解椭圆形的粗挤出物与由先前已经被对折过两次的挤出物制成的片剂的比较。发明详述本发明第一个方面关系到热熔挤出的药物剂型，其以控制的方式释出被埋置在包含聚合物(C)的基质中的药物活性成分(A)，该剂型较优选适用于口服，并具有椭圆形状， 其包含纵向延伸方向、与该纵向延伸方向成直角的横向延伸方向、正面、对立的背面以及处于该正面和该背面之间的周围边缘；其中-该药物剂型的核具有因热熔挤出所造成的形态取向，其实质上与该剂型的纵向延伸方向成直角；和/或-该药物活性成分㈧由正面和对立的背面的每单位面积的释出比由周围边缘的释出更迅速。在图1中进一步以图示的方式说明根据本发明热熔挤出的药物剂型的较优选的实施方案。图IA是药物剂型(1)较优选实施方案的透视图，该剂型包含正面( )、背面Ob) 以及处于正面Oa)与背面Qb)间的周围边缘(3)。平面(4)位于药物剂型⑴本体以内， 且包括纵向的延伸方向(5)，其与横向的延伸方向(6)相互成直角。本实施方案可被视为是双面凸出的椭圆形剂型。图IB1UB2和IB3是平面(4)的另外的较优选实施方案上视图，其包括周围边缘 (3)、纵向延伸方向(5)和横向延伸方向(6)。依据图IB1所示的的实施方案，周围边缘(3) 呈现为椭圆的形状，其纵向的延伸方向(5)是半主轴(semi-major axis)，且其横向的延伸方向(6)是半副轴(semi-minor axis)。依据图IB2所示的的实施方案，周围边缘(3)呈现为双半圆的形状，在其中间有矩形。依据图IB3所示的的实施方案，周围边缘C3)呈现为具有圆形拐角的矩形形状。当制造常规经热熔挤出的椭圆形药物剂型时，是将包含药物活性成分和其它制药上的赋形剂的物质以热熔的方式经由模具挤出。传统上，该种模具呈圆形，产生具有圆形横切面的挤出物(圆柱体)。挤出的动作造成物质中的成分稍微有些呈现一维空间方式的走向，以致所形成的挤出物(被挤出的线形物)在挤出的方向上呈现出形态取向。该形态取向可利用适当分析方法观察到。所述挤出物然后被分割(分割成小片段)，通常被切成圆柱体，其通常呈现与挤出方向实质上成直角的平面。每个圆柱体都有两个对立的表面以及圆周(圆柱体表层/外表层)。两个对立的表面在将挤出物分割(例如切割)成圆柱体时形成。而圆周则在挤出的过程中(被挤出线形物的圆柱体表层/外表层)形成。所述圆柱体接着例如被制片机压制成椭圆形的剂型。基于几何形状的原因，典型地将圆柱体置入制片的工具中以使圆柱体的纵轴与冲模纵向的延伸方向成平行。压制成型挤出物通常会改变剂型的外形。所以，剂型的形状通常与挤出物的形状不同，而挤出物可被视作为制法中的中间产物。当制造根据本发明的药物剂型时，较优选通过椭圆形的模具进行热熔挤出，其产生椭圆形横切面的挤出物。所以，分割(分割成小片段)的结果产生具有二个椭圆形对立面，例如切削面的小片段(挤出物)。当将所述小片段以某种方式放入包括有上冲模和下冲模的制片工具因而使得两个椭圆形对立面各自面对所述上下冲模时，此剂型的正面和对立的背面则由该小片段的切削面所制成(来源于)，而此剂型的圆周边缘则源自于该挤出物的圆柱体表层/外表层(制成)。结果，挤出方向实质上和此剂型纵向的延伸方向成直角。熟练技术人员完全知道，当由挤出物压制剂型时，挤出物中材料形态取向会被改变。至少在挤出物的外部区域，压制成型造成材料流动以便于确实充满被使用于压制以及决定该剂型最终的外部形状的模具/冲模。然而形成挤出物的核心部分的材料在压制成型的过程中却未移动过或仅稍微被移动，故核心的部分实质上仍维持其形态取向。因此，药物剂型的核心部分被做为定义材料的外形走向相对于剂型外型尺寸的参考点或是基准点。更具体地说，剂型的核心部分构成中心体积要素，其占有该剂型至多50 %的总体积，更优选至多40%，又更优选至多30%，还更优选至多20%和尤其优选该剂型至多10% 的总体积。因此，当决定核心部分的材料在形态取向上是否和挤出方向实质上成直角时， 应该要以适当的分析方法，诸如太赫兹(terahertz)光谱分析法或高解析成像技术，如电子显微镜、电子光栅显微镜、电子力显微镜、近红外线显微镜和类似的方法研究适当核心要素。其它的方法还包含有固态核磁共振、光电子光谱分析法和X光等方法。在图2和图3中进一步图示说明以热熔挤出法制备的常规椭圆形剂型和本发明椭圆形剂型的基本差异性。图2图示说明椭圆形热熔挤出的药物剂型的常规制造方法，其具有增强的破裂强度。图2A显示被挤出的线形物(7)和圆柱体的挤出物(8)，其已经被分割，例如被切割成所要的长度和重量。由位于圆柱体挤出物⑶外表层(圆柱体表层)上的水平线(9)和位于正面上的数个小点(10)指示出挤出的方向。每个小点(10)代表水平线(9)的终点。 水平线(9)和小点(10)的示出仅作为说明目的，作为挤出方向的标记，其可利用适当方法检测得到。然而在实际上并无水平线(9)或小点(10)的存在。被挤出的线形物(7)和挤出物(8)具有圆形或椭圆形的横切面，也就是已完成通过圆形或椭圆形模具的热熔性挤出的动作。图2B显示装有上冲模(Ila)和下冲模(lib)的制片工具中的挤出物(8)。挤出物(8)被置入制片工具中，使得挤出物的外表层(圆柱体表层)面对上冲模(Ila)和下冲模(lib)。带有小点(10)的挤出物正面却没有面对任意的冲模。图2C显示所生成常规的片剂⑴，图2C1为侧视图且图2C2为横切面的上视图。 平面(4)位于药物剂型(1)本体以内，并包括纵向延伸方向(5)在内。该剂型的核心部分 (12)具有因热熔挤出所造成的形态取向(由水平线(9)表示)，其实质上与纵向的延伸方向(5)平行。与图2(比较用)相对照，图3图示说明经热熔挤出的根据本发明药物剂型的制造。图3A显示被挤出的线形物(7)和椭圆柱体的挤出物(8)，其已经被分割，例如被切割成所要的长度和重量。由位于圆柱体挤出物⑶外表层(圆柱体表层)上的水平线(9) 和位于正面上的数个小点(10)指示出挤出的方向。每个小点(10)代表水平线(9)的终点。 水平线(9)和小点(10)的示出仅作为说明目的，作为挤出方向的标记，其可利用适当方法检测得到。然而在实际上并无水平线(9)或小点(10)的存在。被挤出的线形物(7)和挤出物(8)具有椭圆形的横切面，也就是通过椭圆形模具的热熔挤出的动作已完成。图:3B显示在装有上冲模(Ila)和下冲模(lib)的制片工具中的挤出物(8)。挤出物(8)被置入制片工具中，以便使得带有小点(10)的椭圆形挤出物的正面面对上冲模 (Ila)和下冲模(lib)。含有水平线(9)的挤出物外表层(圆柱体表层)却没有面对任意一个冲模。图3C显示所生成的根据本发明的片剂(1)，图3C1为侧视图且图3C2为横切面的上视图。平面(4)位于药物剂型(1)本体以内，并包括纵向延伸方向(5)在内。该剂型的核心部分(1 具有因热熔挤出所造成的形态取向(由小点(10)所指示)，其实质上与纵向的延伸方向(5)成直角(垂直)。当制造H型的片剂时，本发明的优点变得特别清楚。H型的片剂是利用H型的压模(H型的冲模)制成，且在图4中被图示说明。相较于常规的剂型，诸如双面凸出的片剂， H型的片剂在破裂强度试验中呈现出不同的破裂状态。此外，与圆形片剂相比较，在挤出物的取向上的差异性也可对根据本发明的剂型的优点产生贡献。在进行圆形片剂的制片时，压缩力通常由模具施在被挤出线形物的横切面上，也就是在其切削面上。在进行椭圆形片剂的制片时，压缩力通常直角的施在被挤出线形物的横切面上，也就是在其外表层或圆柱体表层上。根据本发明的药物剂型是经热熔挤出的。经热熔挤出的剂型是活性成分、功能性的赋形剂以及加工辅助剂的复合性混合物。热熔挤出法相对于传统的加工技术提供数项优点，包括不需溶剂、加工步骤少、连续性操作、以及形成固体分散体和改善生物可利用率的可能性(请比较MM Crowley等人，Drug Dev Ind Pharm 2007，33 (9)，909-26 ；以及 MA R印ka 等人，ibid，33 (10)，1043-57)。经热熔挤出的剂型可与常规的剂型，例如其它热成型的剂型，有所区别，这是因为挤出过程所造成的形态取向。不打算被任何科学理论所束缚，但相信将热熔融体在挤出模具方向上的一维空间加工方式以及最终的将其从该模具挤出造成分别在分子和超分子层次上的形态取向过程，其仍可在最终的剂型中被检测得到，也就是，即使在挤出物已被进一步成形产生最终的剂型之后。热熔挤出法的细节和较优选的实施方案在关于制备根据本发明的药物剂型的方法中被叙述。根据本发明的药物剂型具有椭圆形状。更具体地说，术语“椭圆”较优选指任何三维空间的物体，其长度分别比高度和宽度更长。根据本发明的药物剂型包含纵向的延伸方向和与该纵向延伸方向成直角的横向延伸方向。根据本发明的药物剂型包含横切面，较优选为该剂型主要的延伸面，包括纵向的延伸方向和横向的延伸方向，它们彼此相互成直角(垂直)。主要的延伸面较优选为该药物剂型的最大切面。纵向的延伸方向较优选为该剂型的最大延伸，较优选为该剂型主要延伸面中最大的端点至端点的距离。横向的延伸方向较优选为该剂型与纵向的延伸方向成直角(垂直)的最大延伸， 较优选位于该剂型主要延伸面以内。该剂型的椭圆形也可用术语纵向延伸方向对横向延伸方向的相对长度比加以表示。通常纵向延伸方向比横向延伸方向更长。较优选的是纵向延伸方向对横向延伸方向的相对长度比至少为1. 1 1，至少为 1.2 1，至少为1.3 1，至少为1.4 1或至少为1.5 1 ；更优选至少为1. 6 1，至少为 1.7 1，至少为1.8 1，至少为1.9 1或至少为2.0 1 ；又更优选至少为2. 1 1，至少为2. 2 1，至少为2. 3 1，至少为2. 4 1或至少为2. 5 1 ；还更优选至少为2. 6 1， 最优选至少为2. 7 1以及尤其至少为2. 8 1。在特别优选的实施方案中，纵向延伸方向对横向延伸方向的相对长度比为2. 6士0. 2 1，2. 8士0.2 1或3.0士0.2 1。较优选的是，根据本发明的药物剂型包含有单片整体式的核。关于这一方面，“单片整体式”要被理解为由无接缝或无接合口的物质所构成或组成并且构成块状(massive) 无差别性和坚固(rigid)的整体。如果剂型不包括涂层，则整个剂型较优选为单片整体式的。如果剂型为膜衣所包覆时，则较优选仅仅核为单片整体式。根据本发明的药物剂型包含有正面、对立的背面以及处于所述正面和背面之间的周围边缘。通常根据本发明的药物剂型采用片剂的形式。该药物剂型较优选不以膜的形式存在。根据本发明的药物剂型可采用各式不同的形状。由上视图可见，本药物剂型的形状可为任何椭圆的形状，诸如实质上的椭圆、矩形和类似的形状等。较优选的是，由侧视图可见，本药物剂型的形状实质上可为平面-凸面，双凸面，有啄面(facet)的平面，无啄面 (facet)的平面，环状和类似的形状等。在特别优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型可被描述为物体，其至少在一个面上具有凹陷或空腔，较优选在两个面上，较优选在对立的侧面上，具有两个凹陷或两个空腔。此外，所述空腔或凹陷可分别被视为凸起(bulges)、凹口(indentations)、 沟槽(troughs)、空穴(hollows)、凹穴(depressions)、向斜层(synclines)、深凹处 (deepenings)和诸如此类等。图4图示说明该种根据本发明的剂型的较优选的实施方案，其在对立的面上具有两个凹陷(13)。图4A图示说明上视图和侧视图，其也显示出环绕这些凹陷(13)的圆周 (14)的曲度。图4B图示说明上视图和侧视图，其也显示出相对于剂型本体的挤出方向，也就是水平线(9)和小点(10)。在图4中所示的剂型横切面呈现H的形状，更具体地说，此剂型或片剂的形状也可被表示为“H形”。为加以区别，较优选的常规椭圆形剂型被称为“双面凸出”。至少与在图4中所示的剂型相关或类似的剂型的常规形状也可被描述为包含纵轴和两个对立的纵向边缘(edge)、与该纵轴垂直的横轴和两个对立的横向边缘(edge)、正面、对立的背面以及处于所述正面和背面之间的周围边缘(rim)，其中该正面和/或该背面包含底部区域且其中该正面和/或该背面包含至少一个凸出结构(bulge)，其在所述底部区域上方延伸，所述至少一个凸出结构出现在和/或邻近于一个或两个纵向边缘(edge)的至少一段(section)和/或出现在和/或邻近于一个或两个横向边缘(edge)的至少一段 (section)和/或处于两侧纵向边缘(edge)和两侧横向边缘(edge)之间。该剂型的正面和/或背面，尤其是该正面的底部区域和/或该背面的底部区域可又再进一步包含至少一个凹口 (indentation)。因为本发明的剂型具有比其横轴实质上更长的纵轴，故其呈现出椭圆的形状。纵轴通常由一侧的横向边缘(eedge)延伸通过该剂型处于两侧纵向边缘(eedge)之间的中间部分至另一侧对立的横向边缘(eedge)，尤其以使其长度达到最大化的方式。横轴通常则从一侧的纵向边缘(eedge)延伸至另一侧对立的纵向边缘(eedge)，尤其以使其长度达到最大化的方式。横轴的走向与纵轴相互垂直。本发明剂型的正面和/或背面的底部区域未必必须为平面，然而在一个实施方案中可呈不规则或规则的三维空间图案，然而其未扩大到任何成为凸出或凹口的大小的明显程度。本发明剂型的实施方案的正面底部区域和背面底部区域之间的平均距离通常比其横轴的长度要小。剂型的具有最小的平均距离的那些对立面通常包含正面底部区域和背面底部区域。根据另一个较优选的实施方案，其提供剂型，其中该正面和背面各自包含至少一个凸出结构，该结构至少沿着两侧纵向边缘的一段和/或邻近于两侧纵向边缘、和/或至少沿着两侧横向边缘的一段和/或邻近于两侧横向边缘。关于这一方面，在某些案方案中甚至更优选所述正面和所述背面含有至少基本上呈连续性的凸出结构(bulge)，其位于和/ 或邻近于两侧对立的纵向边缘的至少三分之二处、和/或位于和/或邻近于两侧对立的横向边缘的至少三分之二处。该凸出结构可具有任意几何形状的横切面，且可例如为圆形或可具有矩形、三角形或正方形的横切面。该凸出结构较优选具有宽度，其小于该剂型宽度的一半，更优选小于该剂型宽度的三分之一。而该凸出结构的长度可有大幅度的变化。较优选的是，每个凸出结构的全长至少为纵向边缘长度的一半，或为横向边缘长度的一半，取决于该凸出结构的位置。凸出结构的全长通常比其宽度要长出许多，例如数倍于该凸出结构的宽度，诸如超过其宽度的2、3、4、5或6倍，尤其是当按照纵向取向时，或超过其宽度的2、3或4倍，尤其是当按照横向取向时。在本发明含意中的凸出结构应也包含一系列相邻的凸出结构部分。这些凸出结构部分，当从上方视察时，可例如具有圆形、卵圆形、矩形、正方形、三角形或任意其它的多角形的周围形状，或可接近这些形状，或甚至可具有不规则的形状。位于纵向和/或横向边缘(edge)的凸出结构由该剂型的周围边缘规则地越过，其没有明显的过渡区域或过渡的阶梯，也就是没有“地带(land)”。在此类的实施方案中，从边缘(rim)部分至该凸出结构的部分存有平顺过渡，所以该边缘和该凸出结构的外表面至少有一段形成连续的表面。而位置邻近纵向或邻近横向边缘(edge)的凸出结构相反地并非直接置于剂型周围边缘(rim)上，而是由一个部分，尤其是个次小部分，在该底部区域的平面中与边缘(rim)分隔开，其可被归属于底部区域的一部分。所述次小部分在剂型技术领域中称为“地带(the land)”。此次小区域通常具有比凸出结构本身平均宽度还要更小的宽度。在较优选的实施方案中，该地带的范围从大约0. 05毫米至大约0. 5毫米，例如大约0. 1毫米。在特别适宜的实施方案中，本发明的剂型在剂型正面和背面两侧纵向边缘(edge) 和/或两侧横向边缘(edge)有凸出的结构，其中这些凸出结构延伸至少超过(over)该纵向/和或横向边缘(edge)长度的一半，较优选超过三分之一二，甚至于更优选超过该纵向 /和或横向边缘(edge)的整个长度。在另一个较优选的实施方案中，这些凸出结构在和/ 或邻近于个别纵向和横向边缘(edge)，对正面和/或背面的底部区域，较优选与正面和背面，形成连续的边界。用经改善的释出曲线图的术语，最想得到的结果例如可由本发明的剂型取得，其在剂型两面上的两侧两纵向边缘(edge)上都有凸出结构。这些剂型的横切面可被描述具有或接近H形。当使用“H形”的表述时，应仅是要指明提供具有对立，尤其相当平面的底部区域的剂型本体，在该剂型本体两面纵向的边缘上有对立的凸出结构。例如，在 H形状的实施方案中，凸出结构可突出在它们各别的底部区域之上，但相较于沿着对立纵向边缘的凸出结构间的横向距离，仅达到次要的程度，例如达到大约1或2毫米。在一个较优选的实施方案中，本发明的剂型包含至少一个凸出结构，其在或邻近于，尤其是邻近于正面两侧对立纵向边缘(edge)的主要部分，尤其是至少沿着这些纵向边缘(edge)的三分之二。在另一个较优选的实施方案中，本发明的剂型至少包含一个凸出结构，其在或邻近于，尤其是邻近于该剂型的正面和背面二者的两侧对立纵向边缘(edge) 的主要部分，尤其是至少沿着这些纵向边缘(edge)的三分之二。在另一个较优选的实施方案中，本发明的剂型包含环绕周边(circumferential)的凸出结构，其在或邻近于，尤其是邻近于所述剂型正面的周边边缘。在另一个较优选的实施方案中，本发明的剂型包含环绕周边的凸出结构，其在或邻近于，尤其是邻近于所述剂型的正面和背面二者的周边边缘 (circumferential edge)0根据本发明的剂型的另一适当的实施方案中，提供了 一或两侧的纵向边缘 (edge)在它们长度的主要部分上基本上呈现直线和/或其中一或两侧的横向边缘在它们长度的主要部分上呈现弯曲，尤其是以本质上呈圆弧形式的弯曲。这些纵向边缘当然也可能呈现任意其它不规则或规则的形状，例如至少在一段上具有波浪状的边缘部分。而横向边缘也可呈现三角形或任意其它多角形的形状。常规而言，纵向边缘和横向边缘两者构成该剂型正面和背面的周边。就大多数的应用而言，剂型的纵向长度、也就是纵轴的长度不超过30毫米是足够的。依据另一实施方案，本发明的剂型在正面和背面的底部区域(basis areas)较优选具有平均厚度为至少大约1毫米，且尤其不超过大约9毫米，更加尤其处于大约1毫米至大约7毫米的范围，或更加尤其处于大约2毫米至大约6毫米的范围。根据本发明的剂型的一个实施方案，凸出结构从正面的底部区域和/或从背面的底部区域垂直延伸的范围平均从大约0. 5毫米至大约2毫米，尤其是从大约0. 5毫米至大约1毫米。本发明的剂型较优选具有纵向上的长度处于大约5毫米至大约30毫米的范围，尤其处于大约15毫米至大约25毫米的范围，更加尤其处于大约17毫米至大约23毫米的范围，甚至更加尤其为大约21毫米；宽度处于大约5毫米至大约15毫米的范围，尤其处于大约7毫米至大约12毫米的范围，更加尤其处于大约7毫米至大约10毫米的范围，甚至更加尤其为7毫米、9毫米或10毫米；且在底部区域的厚度处于大约1毫米至大约6毫米的范围，尤其处于大约1. 5毫米至大约4毫米的范围，甚至更加尤其处于大约2毫米至大约4毫米的范围，甚至进一步尤其处于大约为2. 5毫米至大约3. 5毫米。如上所示，本发明的剂型的正面和/或背面，尤其是正面的底部区域和/或背面的底部区域，可在一个实施方案中又包含至少一个凹口(indentation)。如所发现，这通常可使释出曲线图的控制得到进一步的改善。凹口通常在一个实施方案中代表空心的空间，其被设置或被埋置在该剂型的整个外表面上。例如，正面、背面，尤其是正面的底部区域和/ 或背面的底部区域，边缘(rim)和/或至少一个凸出结构可被提供至少一个凹口。凹口，当从上方观看时，可具有任意不规则或规则的形状，例如正方形、矩形、三角形、卵圆形或圆形的形式。在一个实施方案中，凹口可采取圆柱体、立方体、长方体或半球体的形状，形成该凹口的壁和开口接近于描述圆柱体、立方体、长方体或半球体的形状。当从上方观看时，这些凹口的侧影(silhouette)形状基本上具有相同的宽度和长度尺寸。当从上方观看时，这些凹口的侧影形状也有可能具有比宽度尺寸更长的长度尺寸，例如长度尺寸至少为宽度尺寸的2、3或4倍。因此，当从上方观看时，侧影形状可被相当程度地延伸， 例如矩形，且可具有规则的侧影形状，例如直线形、波浪形或锯齿形，或可相当不规则。在另一实施方案中，例如在正面和/或背面上可形成阵列的凹口。就许多应用而言，已经发现， 当从上方观看时，凹口的侧影形状具有的长度尺寸基本上与其宽度尺寸相等是足够的，如同例如可在圆形、类正方形或稍微有点卵圆形或稍微有点矩形等形状所发现到的情况。这些凹口的所述宽度尺寸，其通常确定平行于横轴，通常比该剂型横轴长度的一半还要小，尤其比该剂型横轴长度的三分之一还要小。在一个实施方案中，宽度的尺寸基本上和该凹口的深度相同或是不超过该凹口深度的2或3倍。该凹口的长度尺寸，其通常确定平行于纵轴，通常不超过该剂型纵向长度的四分之三，尤其不超过该剂型纵向长度的一半，且较优选不超过该剂型纵向长度的三分之一。在剂型中的孔洞(hole)并非本发明的含意中所指的凹口。所述凹口的侧影形状和深度可以被改变，其由所需要的释出曲线图所决定。通常应该要注意的是，这些凹口的深度不要与该剂型的厚度太过于接近，以避免当处理时将会形成个贯穿此剂型的孔洞。较优选的是，这些凹口具有的深度不超过本发明这些剂型厚度的一半。就大多数的应用而言，经常所述凹口的最大深度不超过本发明剂型厚度的三分之一就已经足够。本发明剂型的平均厚度通常是按该剂型的正面与背面间的距离或较优选按该正面的底部区域与该背面的底部区域间的距离进行测定。当使用正面和背面等表述语时，其应该表示本发明的剂型具有两个对立的面，其中每个面都可设置凸出结构和/或凹口。结果，选择何者是正面和何者是背面是相当武断的。因此，正面和背面等表述语也可分别以第一面和对立的第二面替代。在本发明的实施方案中，提供剂型，其中正面和/或背面，尤其是该正面(尤其本质上平坦的)底部区域，和/或该背面(尤其本质上平坦的)底部区域，除至少包含一个凸出结构以外，还至少包含一个凹口，尤其是处于对立的纵向和/或横向凸出结构之间。在本发明的一个实施方案中，提供了 正面和背面二者至少都含有一个凹口。位在本发明的剂型正面和背面上的凹口可至少一次至少部分地被偏置 (off-set)，或可至少一次以全等(congruent)的方式被安置在位置上。在一较优选的实施方案中，该正面所有的凹口和该背面所有的凹口至少部分被偏置或以全等(congruent)的方式被安置在位置上。这些凹口被规则地安置在本发明剂型的正面和/或背面的底部区域中。例如可能安置两个或两个以上此类的凹口彼此相邻，例如以排的方式安置在正面和/或背面的纵向边缘(edge)之间。这些凹口较优选被安置在对立的纵向延伸凸出结构之间，这些凸出结构位于或邻近于本发明剂型正面和/或背面的纵向边缘。在一个较优选的实施方案中，本发明的剂型，尤其是其椭圆形的剂型，在位于或邻近于，尤其是邻近于，正面两侧纵向边缘的主要部分，尤其是至少沿着正面纵向边缘的三分之二的位置，至少包含一个凸出结构，以及，尤其在沿着对立的纵向边缘上的凸出结构之间，至少包含一个凹口。在另一个较优选的实施方案中，本发明的剂型，尤其是其椭圆形的剂型，至少包含一个凸出结构，其位于或邻近于，尤其是邻近于，该剂型正面和背面两侧对立纵向边缘的主要部分，尤其是至少沿着该剂型正面和背面二者纵向边缘的三分之二的位置，以及至少包含一个凹口，其位于该剂型的正面和/或背面上，尤其位于该剂型的正面的底部区域和/或背面的底部上，尤其是处于这些凸出结构之间，该凸出结构分别位于沿着该正面和/或背面的对立纵向边缘的位置。在另一个较优选的实施方案中，本发明的剂型，尤其是其椭圆形的剂型，包含有环绕周围的凸出结构，其位于或邻近于，尤其是邻近于，所述剂型的正面和/ 或背面的周围边缘(edge)上，以及至少包含一个凹口，其位于正面和/或背面上，尤其是位于由正面和或背面上环绕周围的凸出结构所限定的底部区域上。在另一个较优选的实施方案中，本发明的剂型，尤其是其椭圆形的剂型，包含有环绕周围的凸出结构，其位于或邻近于，尤其是邻近于，所述剂型的正面和背面二者的周围边缘上，以及至少包含一个凹口，其位于该剂型的正面和背面上，尤其是位于由正面上环绕周围的凸出结构所限定的底部区域上，以及位于由背面上环绕周围的凸出结构所限定的底部区域上。在笛卡儿空间(Cartesian space)中，在图4中所示的本药物剂型的主要尺寸可被定义为a、b和c，其中a = ai+a2+a3,b = I^bfb3* c = Cl+C2+C3。在图4中所示的本药物剂型较优选的相对尺寸Dl至D6可分别以a、b和c ；ai、a2和ει3 ；bp b2和b3 ；和Cl、C2和 C3的相对关系来定义Dl :c > a ^ b ;c > a > b ；D2 :c > 1. 5a ；c > 2a ;c > 2. 5a ；c > 3a ； D3 a2 > ai ξ a3; a2 > 1.1 ai = 1.1 a3； a2 > 1.2 ai ξ 1 =1.3 a3；D4 b2 > bi = b3; b2 > 1.1 bi = 1.1 b3; b2 > b2 > 1.3 bi ξ 1.3 b3;D5 b2 < bi = b3; b2 < 0.9 bl = 0.9 b3； b2 < b2 < 0.7 1^ = 0.7 b3;和 / 或D6 C2 > C1 Ξ C3; C2 > 1.1 Cl = 1.1 C3； C2 > 1.2 Cl = 1=1.3 C3。有关于图4中所示的本药物剂型绝对尺寸的较优选实施方案D7至D18被显示在下表中.2 a3； a2 > 1.3 ai 1.2 bi ξ 1.2 b3； 0.8 bj = 0.8 b3； .2 c3; C2 > 1.3 C

本发明关系到热熔挤出的控制释放剂型，其以控制的方式释出被埋置在包含聚合物(C)的基质中的药物活性成分(A)，该剂型呈现出具有至少300牛顿的破裂强度且具有椭圆形状，其包含纵向延伸方向、与该纵向延伸方向成直角的横向延伸方向、正面、对立的背面以及处于该正面和该背面之间的周围边缘；其中-该药物剂型的核具有因热熔挤出所造成的形态取向，其实质上与该剂型的纵向延伸方向成直角；和/或-该药物活性成分(A)由该正面和该对立的背面的每单位面积的释出比由该周围边缘的释出更迅速。