专利名称：用于离子电渗疗法的电极装置的制作方法一般而言，离子电渗疗法是通过使包含药物的液体或凝胶体接触于皮肤(皮以及粘膜)而通电，从而使药物离子迁移而导入皮肤、或者经由皮肤而导入体内的ー种处置。其中所用的电极装置包含电极层和药物存积层，并从外部电源装置对电极层供电。另外，在药物存积层存在离子化药物，据此保持导电性并与电极层一体化而作为电极装置发挥功能。药物存积层在液体或者凝胶体的任一形态下均可使用。该药物存积层一方面与电极层接触而作为电极装置的一部分发挥功能，另ー方面还有使内部保有的药物渗透到皮肤的作用。因此，药物存积层需要稳固地固定到电极装置，一直以来进行了防止药物存积层从电极装置漏出/剥离/落下的各种各样的尝试。在专利文献I中，使用具有凹部的片基体材料，并在该部分填充有液体或者凝胶体(药物存积层)。但是，在离子电渗疗法的实际处理时，因有时候使凹部倒置，故填充在内部的凝胶体有从凹部流下或者落下之虞。另ー方面，在专利文献2中，提出通过在电极层层叠多孔性材料的无纺布并使凝胶体到非织布来防止凝胶体落下的方法；以及在填充凝胶体后安装防止落下用的引导件(guide)的想法。在专利文献3中，提出将药物存积层填充在圆形杯的填充室，并用可透过离子被覆材料来堵塞填充室这一方法。在专利文献4中，示出使用粘着性凝胶体以加强电极层与药物存积层的接合强度的办法。现有技术文献 专利文献 专利文献I :日本特开2000-316991号； 专利文献 2 W02003/059442 号； 专利文献3 :日本特开平9-248344号； 专利文献 4 W02002/002182 号(日本特表 2004-501727)。
上述以往的发明都可认为是为了将药物存积层粘接到电极层上而锐意努力的结果，但在制造上却存在多孔性材料的层叠エ序及引导件的附加工序很繁杂，或用于对药物存积层自身赋予粘着性的成分确定很困难等这样的问题。本发明鉴于上述各问题点进行了研究，其目的是提供一种离子电渗疗法用的电极装置，该电极装置能够以简易的方法将药物导入用的电极层与药物存积层可靠地密接，其结果在药物导入时也能够稳定地保持药物存积层，使药物存积层与皮肤可靠地接触，能使药物稳定地渗透至体内。根据本发明，可提供具备以下特征的电极装置。该电极装置用于通过使含有离子化药物的药物存积层与皮肤接触并经由主电极层对该药物存积层通电来进行离子电渗疗法。“主电极层”和“与该主电极层绝缘并且将药物存积层保持在基体材料上的副电极层”固定在基体材料上。进而，药物存积层与主电极层以及副电极层相接触地配置基体材料上。药物存积层是含有卤素化合物的凝胶体，副电极层用离子化倾向小于氢的金属构成，通过对药物存积层和副电极层通电来固定该两层。由此将药物存积层以与主电极层接触的状态保持在基体材料上。 这里，“主电极层”意味着用于药物导入的电极层，“副电极层”意味着用于使主电极层与药物存积层密接的电极层。即、在本发明中，药物导入用的主电极层之外，另设有用于固定药物存积层和主电极层的副电极层。“药物存积层”需要含有卤素化合物，可以使用氯化合物、溴化合物或者碘化合物，但优选的卤素化合物是氯化合物。另外，形成药物存积层的凝胶体只要是亲水性凝胶体则不特别进行限定，但在含有离子化药物以外的离子的凝胶体中，因药剂迁移数(輸率transport number)低下故作为离子电渗疗法用的药物存积层并不优选。作为优选的亲水性凝胶体可列举例如聚こ烯醇、聚こ烯吡咯烷酮、结冷胶或者琼脂糖等，并可将它们ー种或者两种以上进行调配来使用。“副电极层”中所用的金属种类只要离子化倾向小于氢就可以使用，可列举例如锑、铋、铜、汞、银、钯、铱、钼以及金等。根据反应性和实用性优选使用银。尤其优选的是银薄膜或者用包含其粒子的膏印刷而得的基体材料膜片。在本发明中，优选“副电极层”和“主电极层”配置在片状的一个基体材料。这是因为如下缘故即便药物存积层和副电极层因通电而粘接，如果主电极层与副电极层处于不同的片基体材料，就有可能主电极层和药物存积层未充分密接，而在药物导入时不会流过电流。关于片基体材料没有特别限定，无论是具有凹部或凸部或者凹凸两者的片基体材料，还是平坦的片基体材料都能够使用。在本发明中，为了将“药物存积层”和“副电极层”粘接固定，需要在两者间流过电流，将副电极层侧连接到阳极，将药物存积层侧连接到阴极，以I. OmA-分/ cm2以上通电。若电流量比这少则有药物存积层和副电极层不粘接或少许的冲击两者就剥离的可能性。为了更牢固地使其粘接，优选以2. OmA-分/cm2以上通电。如上所述，为了粘接“药物存积层”和“副电极层”需要流过电流，但优选副电极层尽量减小面积以节约电流和防止由凝胶体组成的药物存积层的性状变化。副电极层还可以设置两处以上，其形状不仅可以是圆形、矩形等图形形状也可以是线状、点状。总而言之，重要的是通过对一定形状的药物存积层在适当的位置配置适当大小的副电极层，从而使药物存积层和主电极层有效地密接。另外，在“药物存积层”和“副电极层”的粘接操作吋，在药物存积层的里侧(即与副电极层相反侧)静置辅助电极，并在该辅助电极与副电极层之间流过电流，但副电极层表面因通电而卤化，所以药物存积层中的卤素量产生減少而凝胶体的性状发生变化。为了最小限度地抑制该性状变化，优选辅助电极是包含相同卤素的金属或者披覆卤化金属膜的电极，或者是用包含它们的粒子的膏印刷而得的电极。另外，在利用通电进行粘接操作时，需要防止流过“副电极层”的电流也流到“主电极层”。这是因为在该电流流过主电极层的情况下，药物存积层与副电极层的粘接所需要的电流量不足从而粘接变得不够的缘故。因此就需要使主电极层和副电极层相互绝缘。该绝缘能够用适宜的方法来实现，但优选例如在两者之间设置间隙或者设置绝缘层。该绝缘层还能够通过印刷而形成。本发明者就先前所述的现有课题进行了鋭意研究，结果发现若将调配了卤素化合物的亲水性凝胶体作为药物存积层，使由离子化倾向小于氢的金属构成的电极层与其接触并通电一定时间，则引力将作用于该药物存积层与电极层之间，能够将两者以密接状态进行粘接。但是，若在药物导入用的“主电极层”上直接通电使其粘接，则由于主电极层通电从而在该主电极自身产生氧化反应，相应地该主电极具有的药物导入用的氧化反应能力降低，而变得不能作为药物导入时的电极起作用。因而，明确了通过新设置用于粘接电极层和药物存积层的另外的“副电极层”就能够ー举解决上述课题。即，首先对副电极层通电，从而能够以强劲的カ粘接药物存积层和副电极层，主电极层和药物存积层也通过该カ同时密接，即便在之后对主电极层通电时，药物存积层和主电极层也稳定地持续密接，能够使药物稳定地到体内。这ー方法仅仅通过在副电极层与药物存积层之间流过电流的简单过程就能够将主电极层和药物存积层密接，能够省去使多孔性材料层叠在电极层的エ序，且无需按压凝胶体等的引导件。进而，由于不需要对凝胶体自身赋予粘着性，所以没有必要关于对凝胶体赋予粘着性用的特别成分进行研究。另外，在本发明中，由于使药物存积层预先凝胶化，所以包含电极层的电极装置就不需要为了凝胶体成形而进行冷冻/解冻处置，或者进行电子线或紫外线照射处置等。即，能够防止冷冻/解冻所导致的电极层与凝胶体接触面的错位，以及电子线或紫外线照射处置所造成的电极层的性质改变等。

图I是实施例I的电极装置中的主电极层、副电极层以及药物存积层的配置图； 图2是图I中的2-2’线截面 图3是图I中的3-3’线截面 图4是实施例2的电极装置中的主电极层、副电极层以及药物存积层的配置 图5是说明在图I的电极装置(实施例I)中，将副电极层和药物存积层通过通电来粘接固定的操作的 图6是实验例3的不意 图7是表示流过副电极层的电流与粘接強度之关系的图表。
附图标记说明
I副电极层；2副电极层用引线；3主电极层；4主电极层用引线；5药物存积层；6基体材料片；7粘接用的辅 助电扱；8绝缘层；9外部电源；10银箔。

按以下处方调制离子电渗疗法用的药物存积层5，并凝胶化。完全皂化型聚こ烯醇15%
氯化钠-J. 65%
水77. 35%_
合计100%
将上述各成分搅拌加热溶解，并延展至厚度约1mm。将经延展物在-30°C下冻结,在室温下解冻，在对凝胶体进行交联(crosslink)而成形以后,冲裁成直径30_的圆盘，成为药物存积层5。图I是实施例I的电极装置中的各构成要素的配置图。图2是图I中2-2线截面图，图3是图I中3-3线截面图。此外，在图I省略图2、3中所示的辅助电极7的图示。基体材料片6是厚100 ii m、宽100mm、长70mm的聚对苯ニ甲酸こニ醇酯膜，电极装置在其上构成。首先，在基体材料片6上形成主电极层3以及副电极层I。副电极层I如后述那样在电极装置的制造エ序中通电，具有对基体材料片6稳固地固定成形后的凝胶状的药物存积层5的作用。另ー方面，主电极层3是用于在电极装置使用时通电，将离子送入皮肤内部的电极。主电极层3和副电极层I电绝缘。主电极层3用银粒子调配膏通过丝网印刷，呈直径27mm的圆形形成在基体材料片6上。主电极层3在药物导入时经由引线4连接到外部电源(未图示)，该引线4通过丝网印刷形成为从主电极层3的一部分遍及宽1mm、长15mm而延伸。引线4与副电极层I的交叉部分被覆以绝缘墨8，使主电极层3与副电极层I绝缘。副电极层I隔开主电极层3周围Imm的间隔，通过利用银粒子调配膏的丝网印刷，呈宽Imm的环状形成在基体材料片6上。副电极层I经由引线2连接到电源9 (图5)，该引线2通过丝网印刷形成为从副电极层I的一部分遍及宽1mm、长30mm而延伸。引线2除至电源9的连接部分外，被覆以绝缘层8。接着，将上面形成的圆板状的药物存积层5以被环状的副电极层I均等地架设的方式放置在主电极层3之上，并在药物存积层5的上部静置用氯化银粒子调配膏丝网印刷而得的辅助电极7。之后，如图5所示，将电源装置的-端子连接到辅助电极7，并将电源装置的+端子连接到与副电极层I连接的引线2，流过I分钟I. OmA的电流，将副电极层I和药物存积层5粘接固定。实施例2
按以下处方调制离子电渗疗法用的药物存积层5，并凝胶化。琼脂糖3%甘油:10%
氯化钠:0. 8%
水86. 2%
合计100%
将上述各成分搅拌加热溶解，并趁热延展至厚度约1mm。将经延展物在冷却至室温，在对凝胶体进行交联而成形以后，冲 裁成直径30mm的圆盘，成为药物存积层5。图4是实施例2的电极装置中的各构成要素的配置图。基体材料片6与实施例I的情况相同为厚100 ii m、宽100mm、长70mm的聚对苯ニ甲酸こニ醇酯膜，电极装置在其上构成。主电极层3以及引线4用裁剪0. 05mm厚的银箔而得的整体物件构成，并用双面胶带将其粘贴在基体材料片6上。主电极层3的部分为直径27mm的圆形，引线4的部分为从主电极层3的一部分延伸到外侧的宽1mm、长15mm的矩形。同样，副电极层I也是裁剪厚0. 05mm的银箔，并用双面胶带粘贴在基体材料片6上。裁剪4条宽1mm、长15mm的矩形部分,并将它们在从圆形的主电极层3的外周空出Imm间隔的圆周上，从大致四等分的各点呈放射状粘贴。然后，将呈放射状配置的4条银箔的外侧端部用宽Imm的银箔连结起来，并从其一部分分支出至电源9 (图5)的连接用引线2。除副电极层I在主电极层3侧遍及长2mm的部分以及引线2至电源9的连接部分以外，连结副电极层I和电源9的电路全部被覆以cello tape (セロテープ)(注册商标)透明胶带而成为绝缘层8。接着，将上面形成的圆板状的药物存积层5以被副电极层I的4处未绝缘的端部均等地架设的方式放置在主电极层3之上，并在药物存积层5之上静置用氯化银粒子调配膏经丝网印刷而得的辅助电极7。之后，如图5所示，将电源9的-端子连接在辅助电极7，并将电源9的+端子连接在副电极层I的引线2，流过一分钟I. OmA的电流，将副电极层I和药物存积层5粘接固定。比较例I
除没有利用通电进行“副电极层”和“药物存积层”的粘接处理以外，调制与实施例I同样的“药物存积层”并获得同样的电极装置。比较例2
除没有利用通电进行“副电极层”和“药物存积层”的粘接处理以外，调制与实施例2同样的“药物存积层”并获得同样的电极装置。实验例I 《粘接カ试验I》
使实施例1、2以及比较例1、2的各电极装置轻轻地上下颠倒。其结果，在比较例2中，药物存积层5从电极层分离并从片基体材料6剥落。另ー方面，在实施例1、2以及比较例I中，药物存积层5仍然粘贴在片基体材料6上。将这些粘贴着的药物存积层5的端部用镊子捏起来并对粘接程度进行了确认，结果在比较例I中，药物存积层5容易地被从片基体材料6剥离，而在实施例1、2中显示出连同片基体材料一起提升程度的粘接力。实验例2 《粘接カ试验2》
就实施例1、2以及比较例I分别准备两个电极装置。对于各个电极装置，将ー个作为离子电渗疗法的施主贴片(donor patch),将另ー个作为參考贴片(reference patch),粘贴在老鼠的背部。然后观察在两贴片的主电极层间以0. 7mA的电流通电时的电压的波动。其结果关于实施例1、2，未发现电压的波动，观察到稳定的通电。另ー方面，在比较例I中，当向老鼠背部粘贴时，药物存积层从主电极层部分错位，从而以电压较实施例I、2高少许的状态流过电流。另外，在通电结束后的贴片剥离时，比较例I凝胶体残留在皮肤表面。 进而，确认到在错位的主电极层中，错位的结果是成为与凝胶体非接触的电极部分未发挥功能。从这ー结果得到如下启示在比较例I中，电极层和药物存积层未充分地粘接，有在药物导入时未稳定地流过电流的可能性，假如在错位的情况下就无法充分地发挥主电极层的性能。一般而言，在用离子电渗疗法对生理活性物质进行经皮给药的情况下，大多设计成在规定的面积流过所设定的电流量。作为其理由，可列举出有因电流流动偏颇而导致皮肤损伤的可能性。另外，若药物存积层与电极层剥离、或者药物存积层与电极层错位，主电极层就有可能露出来，电流就会不经由药物存积层(药物存积层)而直接流到皮肤，结果就有可能带来药剂导入效率低下等、不希望的影响。从而，比较例1、2被认为不足以作为离子电渗疗法用的电极装置。另ー方面，明确了实施例1、2的电极装置通过药物存积层与电极层的牢固粘接，能够稳定地通电。实验例3 《粘接カ试验3》
为了查明电流量与粘接強度的关系，进行了使用流变仪的剥离试验。图6中表示其概略图。首先，调制由实施例I中使用的同一成分组成的药物存积层5。另ー方面，另外准备2枚矩形的银箔10(0. 05mm厚X IOmm宽X 20mm高)，并分别在高IOmm的部分呈直角折叠，使折叠后的一面与药物存积层5接触，从而设置成用2枚银箔10将药物存积层5夹住。进而，以不接触到2枚银箔10 (因为若接触就会引起短路而无法粘接凝胶体与银箔)的方式使施加有氯化银皮膜的银箔7与药物存积层5接触。将电源装置的阳极端子连接在一个银箔10，将阴极端子连接在氯化银皮膜银箔7，流过一分钟电流。接着，将阳极端子替换连结在另一个银箔10，流过一分钟相同量的电流，将2枚银箔10粘接固定在凝胶体5的表里两面。使用流变仪(型号CR-500DX (株)サン科学)对这2枚银箔10进行剥离试验，以測定其剥离强度。同样，改变电流量，对于将银箔10粘接在药物存积层5而成的试样，依次測定其剥离强度。在图7中示出其結果。根据图表，明确了随着提高电流量，药物存积层5 (凝胶体)与电极层的粘接カ增高，在I mA*分/cm2以上达到100 200mN的剥离强度。
此外，在相当于本实验所用的实施例I的凝胶体的情况下，当拉伸カ超过约IOOmN时凝胶体自身被撕裂而无法測定其以上的粘接強度(这表示粘接部至少具有IOOmN以上的粘接強度)。以上的粘接カ试验I 3均示出根据本发明的利用了通电的“药物存积层”与“副 电极层”的粘接强度的有效性。


本发明提供一种离子电渗疗法用的电极装置，能够以简易的方法将药物导入用的电极层强有力地粘接到药物存积层，在药物导入时也能够稳定地保持药物存积层。将主电极层(3)和副电极层(1)以相互绝缘的状态固定在基体材料(6)上。主电极层(3)为药物导入用，副电极层(1)为了在基体材料(6)上保持药物存积层(5)而设置。药物存积层(5)与主电极层(3)以及副电极层(1)相接触地配置在基体材料(6)上。药物存积层(5)是含有卤素化合物的凝胶体，副电极层(1)用离子化倾向小于氢的金属而构成，通过对药物存积层(5)与副电极层(1)通电来固定该两层。这样，就能够将药物存积层(5)以与主电极层(3)接触的状态稳固地保持在基体材料(6)上。