专利名称：呕吐的治疗的制作方法呕吐的治疗呕吐(吐)是多种疾病的常见症状，是由包括施用化学治疗剂、运动、怀孕(早孕反应)和感染在内的事件所导致的。抗呕吐疗法一般包括消除不安性刺激或使造成呕吐的状况消退。目前仅存在数量有限的药物可用于治疗呕吐，而它们往往又有不利的副作用，例如镇静或焦虑。已有报道使用(±) -8-羟基-2- ( ニ丙基氨基)萘满[(±) -8-0H-DPAT]来治疗呕吐(例如，參见美国专利第4，943，428号)。不过，已经发现施用外消旋的8-OH-DPAT会导致受试对象的焦虑。因此，外消旋的8-0H-DPAT并未开发用于治疗或预防呕吐。
因而，仍然存在对改进呕吐治疗，特别是对具有改进的副作用水平(profile)的治疗的需求。本发明用于治疗哺乳动物呕吐的组合物是非镇静性的并具有较低的致焦虑效果，因此满足了该要求。在一个实施方式中，本发明用于治疗哺乳动物(例如人)呕吐的方法包括对所述哺乳动物施用包含S (-)-8-轻基-2_( ニ丙基氨基)萘满和R (+)-8-轻基-2_( ニ丙基氨基)萘满的组合物的步骤，其中，S(-)-8-轻基-2-( ニ丙基氨基)萘满或R(+)-8-轻基-2-( ニ丙基氨基)萘满中的一种以较大的量存在于所述组合物中。所治疗的呕吐的类型可以是例如延迟性呕吐或预期性呕吐。此类呕吐与怀孕、偏头痛、运动、接触化学试剂、接触辐射、病毒感染、细菌感染或与呕吐有关的状况或事件相关。在本发明的方法中，S (-) -8-羟基-2-( ニ丙基氨基)萘满在组合物中的量优选大于R(+)-8-羟基-2-( ニ丙基氨基)萘满在该治疗用组合物中的量。例如，所述组合物中存在的S (-)-8-轻基-2-( ニ丙基氨基)萘满与R (+)-8-轻基-2-( ニ丙基氨基)萘满的比率为至少2:1，更优选为至少8:1。S (-)-8-羟基-2-( ニ丙基氨基)萘满的施用量为至少0. 08mg/kg,例如为0. 08mg/kg 0. 16mg/kg,且R(+)_8_轻基_2_( ニ丙基氨基)萘满的施用量优选为小于0. 04mg/kg。在特定的实施方式中，本发明用于治疗人或其他哺乳动物呕吐的方法包括对所述哺乳动物施用以下组合物，所述组合物包含具有下式的2-氨基萘满化合物的S对映异构体和R对映异构体的混合物R3Ri其中R1和R2各自独立地选自由氢、C1-C8烷基和C1-C8烯基组成的组，或者作为选择，R1和R2可以与它们所连接的氮一起形成5元 8元氮环，其中，所述烷基、烯基和氮环基团未经取代，或者可以取代有一个或多个卤素原子；R 3选自由0H、F、NH2、CH3和SH组成的组；R4和R5各自独立地选自由氢、卤素、OH、CF3、C「C8烷基和C1-C8烯基、COR6和OR6组成的组，其中，所述烷基和烯基未经取代，或者取代有一个或多个卤素原子，并且其中，R4和R5各自独立地在所述萘满环结构的1-、3-、4-、5-、6_和7-的环位置处进行取代；R6选自由氢、C1-C5烷基、C1-C5烯基和氨基烷基组成的组，并且其中，所述组合物包含过量的式I化合物的S对映异构体或R对映异构体中的一种。在特定的实施方式中，R1和R2各自独立地为C1-C8烷基，如正丙基；R3是OH5R4和R5各自独立地为氢，所述组合物包含过量的所述化合物的S对映异构体。本发明用于治疗哺乳动物呕吐的方法还包括对所述哺乳动物施用以下组合物，所述组合物包含2-氨基萘满化合物的S对映异构体和2-氨基萘满化合物的R对映异构体的混合物，其中，所述组合物包含过量的2-氨基萘满化合物的S对映异构体或2-(氨基)萘满化合物的R对映异构体中的至少ー种，并且2-氨基萘满化合物的S对映异构体或2-(氨基)萘满化合物的R对映异构体中的至少ー种具有作为5-HT1A激动剂的活性。该实施方式中的2-氨基萘满化合物是(±)-8-轻基-2-( ニ丙基氨基)萘满，并且8-轻基-2-( ニ丙基氨基)萘满的S对映异构体可以以大于8-羟基-2-( ニ丙基氨基)萘满的R对映异构体的量存在于所述组合物中。本发明还包括包含8-羟基-2-( ニ丙基氨基)萘满的药物组合物，其中，8-羟基-2-( ニ丙基氨基)萘满的S对映异构体与8-羟基-2-( ニ丙基氨基)萘满的R对映异构体的比率可以为2:1 10:1，更优选为4:1 8:1，最优选为约8: I。图I是显示在甲苯噻嗪所诱发的呕吐模型中由8-0H-DPAT组合物对雌猫提供的免于呕吐的防护量的柱状图。图2是表示外消旋的8-0H-DPAT与5_HT1A人受体配体的结合亲和カ的图示。图3是表示外消旋的8-0H-DPAT与5_HT1A人受体配体的功能活性的图示，其显示了外消旋的8-0H-DPAT的激动剂反应(表示为已知5-HT1A激动剂反应的百分比)与外消旋的8-0H-DPAT的摩尔浓度log值的关系。图4是表示R (+) -8-0H-DPAT与5_HT1A人受体配体的功能活性的图示，其显示了 R (+) -8-0H-DPAT的激动剂反应(表示为已知5-HT1A激动剂反应的百分比)与R(+)-8-0H-DPAT的摩尔浓度log值的关系。 图5是表示S(-)-8-0H-DPAT与5_HT1A人受体配体的结合亲和カ的图示，其显示了 S (-) -8-0H-DPAT的激动剂反应(表示为已知5-HT1A激动剂反应的百分比)与S(-)-8-0H-DPAT的摩尔浓度log值的关系。图6是显示在运动所诱发的呕吐模型中由不同剂量的本发明8-0H-DPAT组合物对雄性駒鼯提供的免于呕吐的防护量的柱状图。图7是显示在酒石酸烟碱所诱发的呕吐模型中由不同剂量的本发明8-0H-DPAT组合物对雌性駒鼯提供的免于呕吐的防护量的柱状图。图8是显示在顺钼所诱发的呕吐模型中由不同剂量的本发明8-0H-DPAT组合物对雌性駒鼯提供的免于呕吐的防护量的柱状图。

本文中使用的以下术语及其变体具有下文中给出的含义，除非使用该术语的上下 文明确指出其有不同的含义。提及数值时所用的“约”是指所指量的正负百分之十。例如但绝非限制，“约10”是指9 11，“约10%，，是指9% 11%。“2-氨基萘满”是指如下所示的在2-位取代有氨基团(-NR1R2)的1，2，3，4_四氢
化萘，萘满环体系中的各位置也如下所示。


本发明涉及一种通过施用有效剂量的2-(氨基)萘满化合物来治疗或预防呕吐的方法，其中2-(氨基)萘满化合物的S对映异构体或R对映异构体中的一种在组合物中以超过另一种对映异构体的量存在；本发明还涉及包含上述2-(氨基)萘满化合物的组合物，其中S对映异构体和R对映异构体的比率为至少2:1。