一种具有抗缺氧药理活性的n-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯衍生物及其制备方法

张梅, 杨永革, 王占庆, 王金萍, 许景峰, 赵维娟

2011年5月11日

2010年11月10日

2010年11月10日

许景峰

A61K31/54GK102050802SQ20101054009

药理 缺氧 活性 具有

1.通式(I)表示的N-(2_羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯衍生物或其药物可接受的盐，或其 水合物或溶剂化物，其中，R代表(吗啉-4-基)甲酰基、(4-甲基-哌嗪-1-基)甲酰基或(四氢磺酰噻 嗪-4-基)甲酰基2.一种抗缺氧及抗心肌缺血的药物，其含有如权利要求1所述的通式(I)表示的 N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯衍生物或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物作为 有效成分3.权利要求1所述的通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯衍生物或其药物 可接受的盐，或其水合物或溶剂化物在制备抗缺氧及抗心肌缺血的药物中的应用4.2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(吗啉-4-基) 甲酸酯的制备方法，其包括如下步骤A.(3-(4-羟基-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯与吗啉-4-酰氯反应得到(3- -(吗 啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯；B.(3-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯与LiOH ·Η20反应得到 (3- (4-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸；C.(3-(4-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸与草酰氯和DMF反应；D.2-硝基氧-乙胺与K3N反应，随后加入步骤C产物和DMF，得到2-甲氧 基-4-(3-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(吗啉-4-基)甲酸酯5.如权利要求4所述的制备方法，其包括如下步骤A.向浓度为0.064 1. 6mol/L的(3-(4-羟基-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯的吡啶 溶液中加入0. 6 4. 8倍当量的吗啉-4-酰氯，混合物室温搅拌过夜，蒸除溶剂，将水加入 残留物中，过滤后获得粉红色固体(3-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸 甲酯；B.向体积比为1 0. 1 10甲醇和四氢呋喃的混合物中加入(344-(吗啉-4-羰基 氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯，溶液浓度为0.2 1.8mol/L，于-10 10°C向上述 溶液中滴加1 6倍当量的LiOH -H2O的水溶液；随后，混合物升至室温并搅拌1 5小时， 加入lmol/L HCl至pH值为3，过滤后获得白色固体(3-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧 基)苯基)丙烯酸；C.于-10 10°C向浓度为0.1 3mol/L的(3-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基) 苯基)丙烯酸的二氯甲烷溶液中加入1 10倍当量的草酰氯，并加入数滴DMF，搅拌0. 5 5小时后，混合物升至室温并继续搅拌0. 5 5小时，蒸发溶剂并干燥；D.于-10 10°C向浓度为0.1 2. 5mol/L 2-硝基氧-乙胺的二氯甲烷溶液中加入 1 10倍当量的肚3队并搅拌0.5 3小时；向该溶液中加入含步骤C产物的二氯甲烷溶液， 并加入5 10滴DMF ；混合物升至室温并搅拌过夜；蒸发溶剂，加入水，混合物用二氯甲烷 萃取，干燥，真空浓缩，残留物用硅胶柱纯化，洗脱液为二氯甲烷MeOH=IO 1 200 1得到2-甲氧基-4-(3-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(吗啉-4-基) 甲酸酯6.2-甲氧基-4-(3- -(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基甲基-哌 嗪-1-基)甲酸酯的制备方法，其包括如下步骤于-10 10°C，向浓度为0. 1 l.Omol/L的(3-(4-羟基-3-甲氧基)苯基)丙烯 酰胺)乙基硝酸酯的吡啶溶液中滴加0. 5 5倍当量的4-甲基-哌嗪-1-羰基氯的氯仿 溶液，其中4-甲基-哌嗪-1-羰基氯的氯仿溶液的浓度为0. 58 2. 34mol/L ；随后升至室 温并搅拌4 M小时，真空除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3水溶液和 盐水洗涤，干燥，浓缩，用硅胶柱纯化，展开剂为二氯甲烷甲醇=1 1 20 1，得到白 色固体2-甲氧基-4-(3-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基甲基-哌 嗪-1-基)甲酸酯7.2-甲氧基-4-(3- -(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢磺酰噻 嗪-4-基)甲酸酯的制备方法，其包括如下步骤A.(3-(4-羟基-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯、DMAP、K3N和四氢噻嗪-4-基甲酰氯 反应得到2-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯；B.2-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯与 LiOH水溶液反应得到2-甲氧基-4-(丙烯酸-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯；C.2-甲氧基-4-(丙烯酸-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯、DMF和草酰氯反应， 随后加入2-硝基氧-乙胺和三乙胺得到2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧 丙烯-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯；D.2-甲氧基-4-(3- -(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢噻 嗪-4-基)甲酸酯与间氯过氧苯甲酸反应得到2-甲氧基-4-(3- -(硝基氧)乙基氨 基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢磺酰噻嗪-4-基)甲酸酯8.如权利要求7所述的制备方法，其包括如下步骤A.于-10 10°C向摩尔比为1 1 2的(3-(4-羟基-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲 酯、DMAP和K3N的混合物中滴加与DMAP等当量的四氢噻嗪_4_基甲酰氯的氯仿溶液，其中 四氢噻嗪-4-基甲酰氯的氯仿溶液的浓度为0. 3 3. Omol/L ；随后于40 100°C加热4 20小时，用氯仿稀释，用2mol/L HCl水溶液和盐水洗涤，干燥，浓缩得到白色固体2-甲氧 基-4-(3-甲氧基-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯；B.向浓度为0.1 0. 4mol/L的2-甲氧基-4- (3-甲氧基-3-氧丙烯-1-基)苯基(四 氢噻嗪-4-基)甲酸酯的甲醇和THF溶液中加入0. 5 10倍当量的LiOH水溶液，其中，甲 醇和THF的体积比为1 1 ；所得溶液室温搅拌4 M小时；其后用乙酸乙酯萃取，干燥， 浓缩，得到白色固体2-甲氧基-4-(丙烯酸-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯；C.于-10 10°C向浓度为0.1 1. Omol/L的2-甲氧基_4_(丙烯酸-1-基)苯基 (四氢噻嗪-4-基)甲酸酯的二氯甲烷溶液中加入5 10滴DMF，并滴加1 20倍当量的 草酰氯，随后室温搅拌0. 5 6小时，在低于40°C真空除溶剂；残留物溶于二氯甲烷，溶液 浓度为0. 2 2. 0mol/L,并在-10 10°C将上述溶液滴加入含0. 4 3. 6倍当量的2-硝 基氧-乙胺和1 16倍当量的三乙胺的二氯甲烷溶液中，其中2-硝基氧-乙胺的浓度为 0. 1 1. 2mol/L，三乙胺的浓度为0. 5 6. 0mol/L ；室温搅拌反应体系4 M小时，随后用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，残留物用硅胶柱纯化，展开剂为二氯甲烷 甲醇=10 1 100 1得到白色固体2-甲氧基-4-(3-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧 丙烯-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯；D.于-10 10°〇向浓度为0.03 0.711101/1的2-甲氧基-4-(3-0-(硝基氧)乙 基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯的二氯甲烷溶液中分批加入 0. 5 5倍当量的间氯过氧苯甲酸，获得的混合物在-10 10°C搅拌0. 5 2小时，随后用 二氯甲烷稀释，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，浓缩，残留物用硅胶柱纯化，展开剂为 二氯甲烷甲醇=1 1 20 1，得到白色固体2-甲氧基-4-(3- -(硝基氧)乙基氨 基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢磺酰噻嗪-4-基)甲酸酯

本发明涉及一种用于抗缺氧及治疗心血管疾病的药物及其制备方法