发明者
A·哈里亚纳瓦拉, C·塞吉尔, C·威利斯, D·P·科佩兰德, G·帕莱斯, J·佩特施密特, J·斯科尔, J·科克林, J·马绍尔, R·布哈德瓦杰, 刘汉兰, 程僧
权利要求
1.由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐2.由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐3.由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐4.由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐5.由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐6.如权利要求1-5任一项所述的半酒石酸盐，其中所述半酒石酸盐选自D-半酒石酸盐、L-半酒石酸盐、内消旋半酒石酸或外消旋D，L-半酒石酸盐7.如权利要求1-5任一项所述的半酒石酸盐，其中所述半酒石酸盐是L-半酒石酸盐8.如权利要求3或5所述的盐，其中至少70重量％的所述盐是单晶型A型9.如权利要求3或5所述的盐，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11.00、15. 9°和21. 7°处至少一个主要x_射线粉末衍射峰10.如权利要求3或5所述的盐，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11.00、15. 9°和21. 7°处至少两个主要x_射线粉末衍射峰11.如权利要求3或5所述的盐，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11.00、15. 9°和21. 7°处至少三个主要x_射线粉末衍射峰12.如权利要求3或5所述的盐，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11.00、15. 9°和21. 7°处至少四个主要x_射线粉末衍射峰13.如权利要求3或5所述的盐，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11.00、15. 9°和21. 7°处的主要x_射线粉末衍射峰14.如权利要求3或5所述的盐，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11. 0° ,13. 3° ,15. 1° ,15. 9° ,16. 5° ,17. 6° ,18. 6° ,18. 7° ,19. 0° ,20. 2°、21.7°和23. 5°处的X-射线粉末衍射峰15.如权利要求3或5所述的盐，其中所述单晶型的特征在于图I的X-射线粉末衍射图16.—种药物组合物，含有由以下结构式代表的化合物的半酒石 酸盐17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述盐是无定形盐18.如权利要求16所述的药物组合物，其中至少70重量％的所述盐是晶体19.如权利要求16所述的药物组合物，其中至少70重量％的所述盐是单晶型20.如权利要求16所述的药物组合物，其中至少99重量％的所述盐是晶体21.如权利要求16所述的药物组合物，其中至少99重量％的所述盐是单晶型22.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述半酒石酸盐选自D-半酒石酸盐、L-半酒石酸盐、内消旋半酒石酸或外消旋D，L-半酒石酸盐23.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述半酒石酸盐是L-半酒石酸盐24.如权利要求19或21所述的药物组合物，其中至少70重量％的所述盐是单晶型A型25.如权利要求19或21所述的药物组合物，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6° ,10. 7° ,11.00、15. 9°和21. 7°处至少一个主要x_射线粉末衍射峰26.如权利要求19或21所述的药物组合物，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6° ,10. 7° ,11.00、15. 9°和21. 7°处至少两个主要x_射线粉末衍射峰27.如权利要求19或21所述的药物组合物，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6° ,10. 7° ,11.00、15. 9°和21. 7°处至少三个主要x_射线粉末衍射峰28.如权利要求19或21所述的药物组合物，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6° ,10. 7° ,11.00、15. 9°和21. 7°处至少四个主要x_射线粉末衍射峰29.如权利要求19或21所述的药物组合物，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6° ,10. 7° ,11.00、15.9°和21. 7°处的主要x_射线粉末衍射峰30.如权利要求19或21所述的药物组合物，其中所述单晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7°、11.0°、13.3°、15.1、15.9°、16.5°、17.6°、18.6°、18.7°、19.0°、20.2° ,21. 7°和23. 5°处的x_射线粉末衍射峰31.如权利要求19或21所述的药物组合物，其中所述单晶型的特征在于图I的X-射线粉末衍射图32.治疗患有戈谢病的受试者的方法，包括将有效量的如权利要求1-15任一项所述的半酒石酸盐给予所述受试者33.治疗患有法布里病的受试者的方法，包括将有效量的如权利要求1-15任一项所述的半酒石酸盐给予所述受试者34.通过将有效量的如权利要求1-15任一项所述的半酒石酸盐给予受试者来抑制需要治疗的受试者的葡糖神经酰胺合酶或降低需要治疗的受试者的鞘糖脂浓度的方法35.如权利要求32、33或34所述的方法，包括每日两次给予25毫克到200毫克剂量的半酒石酸盐36.如权利要求32、33或34所述的方法，包括每日两次给予50毫克剂量的半酒石酸盐37.治疗患有戈谢病的受试者的方法，包括将有效量的由以下结构式代表的第一化合物或其药学可接受的盐38.如权利要求37所述的方法，其中所述第二治疗剂是伊米苷酶39.如权利要求37所述的方法,其中所述第二治疗剂是isofagomine40.如权利要求37所述的方法,其中所述第二治疗剂是miglustat41.治疗患有法布里病的受试者的方法，所述方法包括将有效量的由以下结构式代表的第一治疗剂或其药学可接受的盐42.如权利要求41所述的方法,其中所述第二治疗剂是migalastat43.如权利要求41所述的方法，其中所述第二治疗剂是半乳糖苷酶344.如权利要求37-43任一项所述的方法,其中所述第一治疗剂以如权利要求1-5任一项所述的半酒石酸盐给予45.如权利要求37-43任一项所述的方法，其中在用所述第二治疗剂治疗至少十周期间后开始用所述第一治疗剂治疗46.如权利要求37-43任一项所述的方法，其中在用所述第二治疗剂治疗后开始用所述第一治疗剂治疗，且其中在受试者的血小板计数等于或大于100，OOOmm3 ;血红蛋白浓度等于或大于llg/dl (女性)或12g/dl (男性)；和/或受试者的脾体积小于或等于正常体积的10倍和肝体积小于或等于正常体积的I. 5倍后开始用所述第一治疗剂治疗47.如权利要求45或46所述的方法，其中在用所述第一治疗剂治疗开始后结束用所述第二治疗剂的治疗48.如权利要求37-47任一项所述的方法，包括每日两次给予25毫克到200毫克剂量的第一治疗剂49.如权利要求37-47任一项所述的方法，包括每日两次给予50毫克剂量的第一治疗剂50.一种药物组合物，包含 由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐51.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述半酒石酸盐是如权利要求1-15任一项所述的半酒石酸盐52.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述水溶性填充剂选自下组无水乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、氯化钠、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇和预胶化淀粉53.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述水不溶性填充剂选自下组微晶纤维素、磷酸钙和淀粉54.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自下组预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮、明胶、天然胶、淀粉糊、蔗糖、玉米糖浆、聚乙二醇和海藻酸钠55.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自氢化植物油、硬脂酸钙和山嵛酸甘油酯56.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述水溶性填充剂选自下组无水乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、氯化钠、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇和预胶化淀粉；所述水不溶性填充剂选自下组微晶纤维素、磷酸钙和淀粉；所述粘合剂选自下组预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮、明胶、天然胶、淀粉糊、蔗糖、玉米糖浆、聚乙二醇和海藻酸钠；以及所述润滑剂选自下组氢化植物油、硬脂酸钙和山嵛酸甘油酯57.如权利要求56所述的药物组合物，其中所述组合物基于干固体计包含26wt%到50wt%的水溶性填充剂58.如权利要求56所述的药物组合物,其中所述组合物基于干固体计包含8 1%到32wt%的水不溶性填充剂59.如权利要求56所述的药物组合物,其中所述组合物基于干固体计包含8 1%到24wt%的水不溶性填充剂60.如权利要求56所述的药物组合物，其中所述组合物基于干固体计包含12wt%到20wt%的水不溶性填充剂61.如权利要求56所述的药物组合物,其中所述组合物基于干固体计包含14 1%到18wt%的水不溶性填充剂62.如权利要求56所述的药物组合物，其中所述组合物基于干固体计包含2wt%到6wt%的粘合剂63.如权利要求56所述的药物组合物,其中所述组合物基于干固体计包含0.1￥1%到2wt%的润滑剂64.如权利要求56所述的药物组合物,其中所述组合物包含35 1%到4(^1%的半酒石酸盐、26wt*%到50wt*%的水溶性填充剂、8wt*%到32wt*%的水不溶性填充剂、2wt*%到6wt*%的粘合剂和0. Iwt %到2 1%的润滑剂,均基于干固体计65.如权利要求56所述的药物组合物，其中所述水溶性填充剂是乳糖一水合物；水不溶性填充剂是微晶纤维素；粘合剂是羟丙甲基纤维素；以及润滑剂是山嵛酸甘油酯66.如权利要求65所述的药物组合物，其中所述组合物包含35wt%到40wt %的半酒石酸盐、26wt%到50wt%的乳糖一水合物、8wt%到32wt%的微晶纤维素、2wt%到6wt%的轻丙甲基纤维素和0. lwt%到2wt%的山嵛酸甘油酯，均基于干固体计67.治疗患有法布里病的受试者的方法,所述方法包括 a)将有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐给予受试者；68.治疗患有戈谢病的受试者的方法，所述方法包括 a)将有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐给予受试者；69.如权利要求67或68所述的方法,其中所述化合物是如权利要求1-15任一项所述的半酒石酸盐70.如权利要求67-69任一项所述的方法，其中测试包括监控受试者的化合物谷血浆水平至少一周71.如权利要求67-69任一项所述的方法，其中测试包括监控受试者的化合物谷血浆水平至少十周72.如权利要求67-71任一项所述的方法，其中如果受试者的化合物的谷血浆水平低于5ng/ml，则所述受试者是P450酶中间代谢型或广泛代谢型/超快代谢型，且选择所述化合物的调整有效量，以使受试者的化合物的谷水平为至少5ng/mg73.如权利要求67-71任一项所述的方法，其中给予有效量所述化合物后，如果所述化合物的血浆谷水平为至少5ng/ml，则所述受试者是P450酶贫乏型74.如权利要求67或68所述的方法，其中步骤b)的测试在治疗开始之前或之后进行75.如权利要求67-74任一项所述的方法，其中所述P450酶是CYP2D6酶和/或CYP3A4酶76.如权利要求67-75任一项所述的方法，其中作为CYP2D6酶或CYP3A4酶抑制剂共同给药的结果，所述受试者是P450贫乏代谢型77.如权利要求76所述的方法，其中所述抑制剂选自下组帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁和酮康唑78.如权利要求67或69所述的方法，其中步骤b)的测试通过确定P450酶的基因型来进行79.如权利要求78所述的方法，其中所述P450酶是CYP2D680.如权利要求67-79任一项所述的方法，其中所述化合物的有效量是25毫克到200毫克的每日两次剂量81.如权利要求67-79任一项所述的方法，其中所述化合物的有效量是50毫克的每日两次剂量82.治疗患有法布里病的受试者的方法，包括以下步骤 a)将有效量的由以下结构式代表的化合物或其药学可接受的盐给予受试者83.治疗患有戈谢病的受试者的方法，包括以下步骤 a)将有效量的由以下结构式代表的化合物或其药学可接受的盐给予受试者 O84.如权利要求82或83所述的方法，其中在用化合物开始治疗前测试所述受试者从而评估所述受试者是P450贫乏代谢型、中间代谢型或广泛代谢型/超快代谢型，且其中所述有效量是基于所述受试者是P450贫乏代谢型、中间代谢型或广泛代谢型/超快代谢型来确定85.如权利要求82、83或84所述的方法，其中所述化合物是如权利要求1_15任一项所述的半酒石酸盐86.如权利要求82或83所述的方法，其中在步骤b)中也评估受试者的化合物的Cniax且其中在步骤c)中调整给予受试者的化合物的量，以使受试者的化合物的谷血浆水平为至少5ng/ml且受试者的化合物的Cmax低于100ng/ml87.如权利要求82-86任一项所述的方法，其中所述P450酶是CYP2D6酶和/或CYP3A4酶88.如权利要求82-86任一项所述的方法，其中作为协同给予P450酶抑制剂的结果，所述受试者是P450酶贫乏代谢型89.如权利要求88所述的方法，其中所述抑制剂选自下组帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁和酮康唑90.如权利要求82-86任一项所述的方法，其中评估所述受试者中P450酶的表达来确定所述受试者是P450贫乏代谢型、中间代谢型或广泛代谢型/超快代谢型91.如权利要求90所述的方法，其中所述P450酶是CYP2D6或CYP3A492.如权利要求82-90任一项所述的方法，其中所述化合物的有效量是25毫克到200毫克的每日两次剂量93.如权利要求82-90任一项所述的方法，其中所述化合物的有效量是50毫克的每日两次剂量
