作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶制作方法

S·沙穆安, 胡琦颖, J·巴比隆

2012年11月28日

2010年5月12日

2009年5月15日

诺瓦提斯公司

A61P9/00GK102803217SQ201080031608

合酶 芳基 醛固酮 吡啶 抑制剂 作为

1.式I’化合物或其可药用盐2.具有式I结构的权利要求I的化合物或其可药用盐3.具有式II结构的权利要求I的化合物或其可药用盐4.具有式III结构的权利要求I至3中任一项的化合物或其可药用盐5.具有式IV结构的权利要求I至3中任一项的化合物或其可药用盐6.具有式V结构的权利要求I至3中任一项的化合物或其可药用盐7.权利要求1、2、4、5或6中任一项的化合物或其可药用盐，其中C是苯基8.权利要求1、4、5或6中任一项的化合物或其可药用盐，其中环C选自或者环C与2个R4基团一起选自9.依据前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4独立地选自Cy烷基、CV4烷氧基、CN、卤素、卤代-CV4烷基或卤代-Ch烷氧基10.依据权利要求I至3或7至9中任一项的化合物或其可药用盐，其中A是CHR511.依据权利要求I至3或7至10中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是CV4烷基，R2是H，R3是H，A是CHR5，R5是C1^烷基或C3_6环烷基，p是I或2 ;且R4各自独立地是CV4烷基、卤代-CV4烷基、C1^4烷氧基、CN、卤素或卤代-Cy烷氧基12.权利要求I至11中任一项的化合物,选自 N- (5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙磺酰胺； N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)_吡啶-3-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺； N- [5- (3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-苯磺酰胺； N- [5- (3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺； N- [5- (3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氰基-苯磺酰胺； N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)_吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)_吡啶-3-基]-4-氟-2-甲基-苯磺酰胺； N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)卩比唳-3-基)-2, 2, 2- 二氟乙磺酰胺；N-[5_(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-I-苯基-甲磺酰胺； N- (5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2-苯氧基乙磺酰胺； N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)_吡啶-3-基]-4-甲基-苯磺酰胺； N- (5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-I-(2-氯苯基)甲磺酰胺； N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺；环丙磺酸[5- (3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺； N- (5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-I-磺酰胺； N- (5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁 -I-磺酰胺； N- (5- (4-氰基-3-甲氧基苯基)卩比唳-3-基)-2, 2, 2- 二氟乙磺酰胺； N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙磺酰胺；N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)批唳_3_基)环丙-磺酰胺； N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺； N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1，1，1_三氟甲磺酰胺； N- ((5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N- ((5- (4-氰基-3-乙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(I-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基丙基)乙磺酰胺； N-(I-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺； N-(I-(5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺； N-(I-(5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁基)乙磺酰胺； (R) -N- ((5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； (S) -N- ((5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)甲磺酰胺； N- ((5- (4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； (S) -N- ((5- (4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； (R) -N- ((5- (4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺 (R) -N- ((5- (4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； (S) -N- ((5- (4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺 N- ((5- (4-氰基-2-氟苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； N- ((5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环戊基)甲基)乙磺酰胺； N- ((5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)丙-2-磺酰胺； N_(环丙基(5-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-((5-(2-氯苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； N- ((5- (4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； N- (2- (5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-2-基)乙磺酰胺； N_(环丙基(5-(3-氟苯基)卩比唳-3-基)甲基)乙磺酰胺； N_(环丙基(5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺；N-(环丙基(5-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-((5-(3-氯苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)_乙磺酰胺； N_(环丙基(5-(4-氟苯基)卩比唳-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(3, 5-二氯苯基)卩比唳-3_基)甲基)乙磺酰胺； N-((5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)_乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(2, 3-二氯苯基)卩比唳-3_基)甲基)乙磺酰胺； N- ((5- (3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-((5-(6-氯-I-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； 乙磺酸[5-(6-氯-I-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺； 乙磺酸[5-(6-氯-I-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺； N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(4-氟-3-甲基-苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(4-乙基硫烧基-苯基)卩比唳-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(2，4-二甲氧基-苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(4-甲基硫烧基-苯基)卩比唳-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-苯并-[1，3]_间二氧杂环戊烯-5-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(lH-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(2，4，6_三甲基-苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(1-甲基-IH-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-萘-I-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； 2-氯-4-[5-(1，I- 二氧代-异噻唑烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-苄腈； 乙磺酸{[5- (3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-乙基-酰胺；乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-(3_甲基-丁基)-酰胺； ({[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-乙磺酰基-氨基)-乙酸甲酯； 乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-异丁基-酰胺；乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-(2-羟基-乙基)-酰胺； N-(I-(5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)环丙基)乙磺酰胺；N- ((4-氯-5- (3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺； N- ((5- (6-氰基萘-2-基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； N-(环丙基(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺； (R) -N- ((5- (4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； (S)-N- ((5- (4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； N-((5-(5-氰基苯并呋喃-2-基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； N- ((5-(苯并[d]噻唑-5-基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； N- ((5-(苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺； N-((5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基)乙磺酰胺； N-(I-(5-(4-氰基-3-甲基苯基)卩比唳-3-基)-2, 2, 2-二氟乙基)乙磺酰胺； N-(2-(5-(2, 3-二氯苯基)卩比唳-3-基)乙基)乙磺酰胺； N-(2-(5-(2, 3-二氯苯基)卩比唳-3-基)环丙基)乙磺酰胺； 或其可药用盐13.药物组合物，其包含治疗有效量的依据权利要求I至12中任一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体14.组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的依据权利要求I至12中任一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种治疗活性剂，所述治疗活性剂选自HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制齐U、利尿剂、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂和CETP抑制剂15.在有需要的个体抑制醛固酮合酶活性的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的依据权利要求I至12中任一项的化合物或其可药用盐16.在个体治疗由醛固酮合酶介导的障碍或疾病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的依据权利要求I至12中任一项的化合物或其可药用盐17.依据权利要求16的方法，其中所述障碍或疾病选自低钾血症、高血压、康恩氏病、肾衰竭、慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维化和高血压后的重塑和内皮功能障碍、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭、例如充血性心衰、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗死、左心室肥大、射血分数减少、心脏损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维化样坏死18.用作药物的依据权利要求I至12中任一项的化合物或其可药用盐19.依据权利要求I至12中任一项的化合物或其可药用盐在个体中治疗由醛固酮合酶介导的障碍或疾病中的用途20.依据权利要求I至12中任一项的化合物或其可药用盐在个体中治疗以醛固酮合酶的异常活性为特征的障碍或疾病中的用途21.权利要求20的用途，其中所述障碍或疾病选自低钾血症、高血压、康恩氏病、肾衰竭、慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤 维化和高血压后的重塑和内皮功能障碍、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭、例如充血性心衰、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗死、左心室肥大、射血分数减少、心脏损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维化样坏死