专利名称：和厚朴酚在制备预防或治疗颅内占位性病变和颅内组织器官炎症的药物中的用途的制作方法颅内占位性病变和颅内组织器官炎症是危害人类健康的主要疾病之一。然而，血脑屏障和血脑脊液屏障对药物进入中枢神经系统的限制阻碍了传统药物与靶向药物对这些疾病的治疗。因此，治疗这些疾病的必要条件是药物必须穿透血脑屏障和血脑脊液屏障。 血脑屏障和血脑脊液屏障是由毛细血管内皮细胞、内皮细胞之间的紧密连接、基膜以及毛细血管外的神经胶质细胞膜等形成，其主要功能是维持中枢神经系统内环境相对稳定，以维持中枢神经系统的正常功能，以及防止有害物质侵入而起到保护大脑的作用。然而，针对颅内占位性病变和颅内组织器官炎症疾病的治疗，血脑屏障和血脑脊液屏障便成了治疗这些疾病的天然壁垒。和厚朴酚(Honokiol)作为一种天然的化合物，它主要从木兰科植物厚朴 Magnoliaofficinalis Rehd. et Wils,凹叶厚朴 Magnolia officinalis Rehd. et ffils. var.biloba Rehd. et ffils.的干皮、根皮及枝皮中提取和分离而得。和厚朴酚拥有抗氧化 [1]、抗焦虑[2_5]、抗抑郁te]，以及抗肿瘤[7_12]等活性。国内已有和厚朴酚、厚朴酚或其混合物用于治疗心脑血管疾病的专利申请(申请号200310121303. 0,200410035694. 9)。然而，其专利是针对血管系统性疾病，药物作用于血管系统而发挥作用。到目前为止没有关于和厚朴酚能穿透血脑屏障以及血脑脊液屏障进而进入大脑实体组织以发挥预防或治疗颅内占位性病变和颅内组织器官炎症疾病的作用的报道。
本发明要解决的技术问题是为预防或治疗颅内占位性病变和颅内组织器官炎症提供一种新的有效选择。解决该技术问题的方案为提供了和厚朴酚或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗颅内占位性病变和颅内组织器官炎症的药物中的用途。其中，上述用途中所述的颅内占位性病变为脑部原发性或转移性肿瘤、颅内肉芽肿或颅内脓肿。其中，上述用途中所述的颅内组织器官炎症为脑炎或脑膜炎。其中，本发明还进一步地提供了一种预防或治疗颅内占位性病变和颅内组织器官炎症的药物，即为和厚朴酚注射剂，其中，上述注射剂中各组分的重量百分比为和厚朴酚0.05 1%，表面活性剂 0. 1 5 %，增溶剂0. 1 30 %，抗氧化剂0. 1 1 %，络合剂0. 01 0. 03 %，注射用水余量。其中，上述注射剂中所述的表面活性剂为吐温80、聚氧乙烯蓖麻油或嵌段式聚醚 F-68中的至少一种。其中，上述注射剂中所述的增溶剂为聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙醇或山梨醇中的至少一种。其中，上述注射剂中所述的抗氧化剂为维生素C。其中，上述注射剂中所述的络合剂为枸橼酸盐或乙二胺四乙酸盐(EDTA盐)。其中，上述注射剂中所述的颅内占位性病变为脑部原发性或转移性肿瘤、颅内各种肉芽肿或颅内脓肿中的至少一种。其中，上述注射剂中所述的颅内组织器官炎症尤其为脑炎或脑膜炎中的至少一种。其中，上述注射剂中进一步还添加有脑部抗肿瘤药物。优选的，上述脑部抗肿瘤药物为卡氮芥。本发明还提供了一种抗脑部肿瘤的药物组合物。该药物组合物是以有效量的和厚朴酚和有效量的卡氮芥为主要活性成分添加辅料制备而成。本申请通过实验表明，和厚朴酚能很好地穿透血脑屏障，且能够对体内颅内占位性病变具有预防和治疗作用(如神经胶质肉瘤)。另根据和厚朴酚具有较强的抗炎作用 [13_15]以及穿透血脑屏障与血脑脊液屏障的能力，本领域技术人员可以容易得出，和厚朴酚或其药学上可接受的盐能预防或治疗颅内组织器官炎症(如脑炎和脑膜炎)。另外，和厚朴酚与有效量的脑部抗肿瘤药物(如卡氮芥)一起，还对脑部肿瘤的治疗具有协同作用本发明提供了和厚朴酚或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗颅内占位性病变和颅内组织器官炎症的药物中的用途。同时还提供了和厚朴酚与有效量的脑部抗肿瘤药物(如卡氮芥)作为主要有效成分制备的抗脑部肿瘤的药物组合物。均具有很好的效果， 为预防或治疗颅内占位性病变和颅内组织器官炎症提供一种新的有效选择，具有很好的应用前景。图1.是和厚朴酚在大鼠体内的平均药-时曲线。图2.是和厚朴酚经静脉给药30分钟后在大鼠血浆，脑及其它组织中的分布。图3.是和厚朴酚对鼠源9L神经胶质肉瘤细胞及人源U251神经胶质瘤细胞的增殖抑制及诱导凋亡作用A和C分别是和厚朴酚在M小时内抑制鼠源9L神经胶质肉瘤细胞及人源U251神经胶质瘤细胞增殖作用；B和D分别是和厚朴酚在M小时内诱导鼠源9L 神经胶质肉瘤细胞及人源U251神经胶质瘤细胞凋亡作用。图4.是和厚朴酚抑制9L神经胶质肉瘤原位肿瘤模型和U251神经胶质瘤皮下肿瘤模型的肿瘤增长A是9L神经胶质肉瘤原位肿瘤模型；B是U251神经胶质瘤皮下肿瘤模型(*，P < 0. 05 ； * *，P < 0. 01)。图5.是和厚朴酚延长9L神经胶质肉瘤原位肿瘤模型和U251神经胶质瘤皮下肿瘤模型的动物生存期A是是9L神经胶质肉瘤原位肿瘤模型；B是U251神经胶质瘤皮下肿瘤模型。图6.是和厚朴酚脂质体联合BCNU体内抗肿瘤协同作用动物经尾静脉给予式 I实施例一和厚朴酚注射剂的准备制备了和厚朴酚的一种静脉注射制剂，配方为和厚朴酚0.2%，Cremophor EL (聚氧乙烯蓖麻油)1. 5 %，乙醇1. 5 %，维生素C 0. 2 %，EDTA 二钠盐0.03%，水余量。
0. 2ml生理盐水( )，20mg/kg空白脂质体(□ )，20mg/kg和厚朴酚脂质体(■ )，IOmg/ kg BCNU ( )，和20mg/ml和厚朴酚脂质体联合10mg/kg BCNU (Α).结果是6只动物的平均值士 SD。A 人源U251皮下动物模型肿瘤体积减少；B 鼠源9L原位神经胶质肉瘤模型肿瘤体积减少；C 人源U251皮下动物模型动物生存率；D 鼠源9L原位神经胶质肉瘤模型动物生存率(P < 0. 05) ；E 人源U251皮下动物模型裸鼠肿瘤体积图；F 鼠源9L原位神经胶质肉瘤模型大鼠肿瘤体积MRI图。图7.是U251神经胶质瘤皮下肿瘤模型中裸鼠肿瘤血管生成情况和厚朴酚显著地抑制肿瘤内血管生成。图8.是U251和厚朴酚在建立的神经胶质瘤皮下肿瘤模型中裸鼠经给药后各个脏器组织的H&E染色结果(X400)。



本发明涉及医药技术领域，要解决的技术问题是为预防或治疗颅内占位性病变和颅内组织器官炎症提供一种新的有效选择。解决该技术问题的方案为提供了和厚朴酚在制备预防或治疗颅内占位性病变和颅内组织器官炎症的药物中的用途。本发明还进一步地提供了和厚朴酚联合卡氮芥(BCNU)在预防或治疗脑部原发性或转移性肿瘤的用途，具有很好的应用前景。