治疗或预防的方法_B·D·韦斯,M·T·史密斯专利（预防,治疗）-早鸽网

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治疗或预防的方法

专利名称

治疗或预防的方法
发明者

B·D·韦斯, M·T·史密斯
公开日

2011年5月11日
申请日期

2005年12月23日
优先权日

2004年12月24日
申请人

西芬克斯医药有限公司
文档编号

A61K31/7088GK102049048SQ20101054444
关键字

预防治疗
权利要求

1.AT2受体拮抗剂用于制备治疗或预防对象的神经病的组合物的用途2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自小分子、核酸、肽、多肽或肽模拟物3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(II)代表的化合物或其药学相容性盐4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(III)代表的化合物或其药学相容性盐5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(IV)代表的化合物或其药学相容性盐6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(V)代表的化合物或其药学相容性盐7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(VIII)代表的肽化合物或其药学相容性盐R1- - - - - -!3! -!^(VIII)式中R1不存在或选自氢、琥珀酰、L-天冬氨酰、肌氨酰、L-丝氨酰、琥珀酰胺酰、L-丙基、甘氨酰、L-酪氨酰、Na-烟酰、-酪氨酰或者D-或L-天冬酰胺酰； R2选自精氨酰或N-苯甲酰羰基精氨酰； R3不存在或是缬氨酰； R4不存在或选自L-苯丙氨酰或L-酪氨酰； &选自缬氨酰、L-异亮氨酰、L-丙氨酰或L-赖氨酰； &选自L-组氨酰、L-异亮氨酰、L-酪氨酰或对氨基苯丙氨酰；和 R7选自L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-或D-亮氨酸、甘氨酸、L-异亮氨酸或β -丙氨酸残基8.如权利要求3所述的用途，其特征在于，AT2受体拮抗剂选自式(II)代表的化合物或其药学相容性盐，式中R1和R2独立地选自苯基或取代的苯基、CV6烷基、取代的联苯基甲撑，X选自CH或氮，R4是羧酸9.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)代表的化合物或其药学相容性盐10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)代表的化合物或其药学相容性盐，式中V是CH，Y和W是氧，R5选自CV6烷基、苯基、取代的苯基、取代的Cp6烷基或Cp6烷氧基，R7选自联苯基、取代的联苯基、联苯基甲撑、取代的联苯基甲撑、萘基、取代的萘基、萘基甲撑或取代的萘基甲撑，Rn选自H、(V6烷基、取代的Cp6烷基、芳基、取代的芳基、Cy烷基芳基、取代的Ch烷基芳基、OH或NH2, R9选自-NR13R14,其中R13和R14 独立地选自Cp6烷基、取代的Cp6烷基、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、Cy烷基芳基、取代的Cy烷基芳基、OH或NH2 ；五元或六元、饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环，包括但不限于11.如权利要求9或10所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)代表的化合物或其药学相容性盐，式中V是CH，Y和W是氧，R5选自CV6烷基、取代的Cp6烷基或Cp6烷氧基，R7选自联苯基甲撑、取代的联苯基甲撑、萘基、取代的萘基、萘基甲撑或取代的萘基甲撑，Rn选自H、C1^6烷基、取代的Cp6烷基、芳基、取代的芳基、C1^4烷基芳基、取代的 CV4烷基芳基、OH或NH2, R9选自-NR13R14,其中R13和R14独立地选自C^6烷基、取代的C1^烷基、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、CV4烷基芳基、取代的CV4烷基芳基；五元或六元、饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环，包括但不限于12.如权利要求9、10或11中任一项所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)代表的化合物或其药学相容性盐，式中R7选自式(XII)代表的取代的联苯基甲撑13.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂是与AT2受体多肽有免疫反应活性的抗原结合分子14.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂是能抑制或降低AT2基因的表达产物的水平或功能活性的核酸分子15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂是反义分子16.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂是核酶17.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂是RNAi分子18.如权利要求1所述的用途，其特征在于，以包含药学上可接受的运载体或稀释剂的组合物形式给予所述AT2受体拮抗剂19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述组合物通过选自注射、局部应用或口服的途径在一定时间内给予，给药时间和给药量应能有效治疗或预防神经病20.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述神经病是原发性神经病21.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述神经病是继发性神经病22.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述神经病是周围神经病23.如权利要求22所述的用途，其特征在于，所述神经病是由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病24.如权利要求22所述的用途，其特征在于，所述神经病是疼痛性糖尿病神经病(PDN) 或相关病症25.预防或减轻对象的神经性疼痛的用途，包括给予所述对象有效量的AT2受体拮抗剂，所述AT2受体拮抗剂是任选为包含药学上可接受的运载体和/或稀释剂的组合物形式26.—种AT2受体拮抗剂用于制造在患有神经病或处于发生神经病风险中的对象中产生镇痛作用的药物中的应用
背景技术

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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：治疗或预防的方法治疗或预防的方法本申请是2005. 12. 23提交的CN 200580044199. 7，题为“治疗或预防的方法”的分案申请。发明领域本发明总地涉及用于预防和改善与神经病相关的体征和症状的化合物。更具体说，本发明涉及使用血管紧张素II受体2 (AT2受体)拮抗剂治疗、预防、逆转神经性疼痛和 /或缓解其症状，神经性疼痛包括脊椎动物，尤其是人类对象的机械性痛觉过敏、热或机械性异常性疼痛、糖尿病疼痛和牵扯痛。AT2受体拮抗剂可单独或与其它化合物，如用于控制神经病的化合物联合提供。周围神经系统或中枢神经系统损伤后使周围和/或中枢神经系统敏感时，可能发生神经性疼痛。与组织伤害引起的即发性疼痛(伤害性疼痛)相反，神经性疼痛可能在外伤发生数天或数月后发生，常常为长期或慢性疼痛。而且，神经性疼痛可能自发发生或由通常不疼痛的刺激引起。神经性疼痛的特征是感官过敏(对天然刺激的敏感性提高)、痛觉过敏(对疼痛异常敏感)、异常性疼痛(分布广泛的压痛，特征是对触觉刺激过度敏感)和/ 或自发性灼痛。神经性疼痛的病因各种各样，包括外伤和疾病。例如，脑或脊髓的外伤性神经压迫或压伤和外伤性损伤是神经性疼痛的常见原因。而且，外伤性神经损伤也可引起神经瘤形成，其中疼痛是由异常的神经再生引起的。此外，当肿瘤生长压迫相邻神经、脑或脊髓疼痛时引起癌症相关性神经性疼痛。神经性疼痛也与全身性疾病如糖尿病、酒精中毒、带状疱疹、AIDS/HIV、梅毒和各种其它自身免疫病相关。虽然有有效治疗方案来治疗伤害感受性疼痛，但神经性疼痛常常对可用的药物治疗有抗性。此外，现有治疗有严重的副作用，包括例如，认知改变、镇静作用、恶心以及在麻醉药的情况下产生耐受和依赖性。患有神经性疼痛的许多患者是老年人，或者具有其它医学病症，这尤其限制了他们对与可用的药物治疗相关的副作用的耐受能力。因此，需要提供一种能有效治疗和/或预防与神经性疼痛相关的疼痛症状并且不良副作用较少的药物。发明概述尽管在过去的15年中对血管紧张素II 2型受体(AT2受体)的生物学作用进行了深入研究，发表了 2000篇以上论文，但仍然没有明确证据证明该受体的治疗应用(参见例如，最近一篇综述，Steckelings等，2005，Peptides 26 :1401-1409)。然而令人惊讶的是，本发明人发现，AT2受体拮抗剂能有效预防或减轻神经病，包括原发性和继发性神经病的疼痛症状。因此，在一个方面，本发明提供了治疗或预防对象的神经病的方法。在一些实施方式中，通过给予对象有效量的AT2受体拮抗剂治疗或预防神经病。合适的AT2受体拮抗剂的非限制性例子包括小分子、核酸、肽、多肽、肽模拟物、糖、脂质或其它有机(含碳)或无机分子，如本文进一步所述。以包含药学上可接受的运载体或稀释剂的组合物形式适当地给予AT2受体拮抗剂。可通过注射、局部施用或口服途径(包括持续释放给药模式)在一定时间内给予一定量的所述组合物，给药时间和给药量应能有效治疗或预防神经病。在一些实施方式中，由神经的疾病产生神经病(即原发性神经病)。在其它实施方式中，由全身性疾病产生神经病 (即继发性神经病)。在特定实施方式中，神经病是周围神经病，尤其在机械性神经损伤或生化神经损伤后，例如疼痛性糖尿病神经病(PDN)或相关病症。按照本发明，AT2受体拮抗剂能预防或减轻神经病相关性疼痛症状。因此，在另一方面，本发明提供了预防或减轻对象的神经性疼痛，尤其是周围神经痛的方法。在一些实施方式中，通过给予对象有效量的AT2受体拮抗剂预防或减轻神经性疼痛，所述AT2受体拮抗剂适合是包含药学上可接受的运载体或稀释剂的组合物形式。在一个相关方面，本发明提供了在对象，尤其是患有神经病或处于发生神经病风险中的对象中产生镇痛作用的方法。这些方法通常包括给予对象有效量的AT2受体拮抗剂，所述拮抗剂适合是包含药学上可接受的运载体或稀释剂的组合物形式。在另一方面，本发明考虑了 AT2受体拮抗剂用于制造在对象，尤其是患有神经病或处于发生神经病的风险中的对象中产生镇痛作用的药物的应用。任何AT2受体拮抗剂均可用于本发明组合物和方法。在一些实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(I)代表的化合物或其药学相容性盐本发明涉及用于预防和改善与神经病相关的体征和症状的方法和药物。更具体说，本发明公开了使用血管紧张素II受体2(AT2受体)拮抗剂治疗、预防、逆转神经性疼痛和/或缓解其症状的用途，所述神经性疼痛包括脊椎动物，尤其是人类对象的机械性痛觉过敏、热或机械性异常性疼痛、糖尿病疼痛和牵扯痛。AT2受体拮抗剂可单独或与其它化合物，如用于控制神经病的化合物联合提供。

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